超抗原的作用機(jī)制及其應(yīng)用

超抗原的作用機(jī)制及其應(yīng)用小組成員：吳倩艷，宋琴琴，劉夢(mèng)婷莊思靜，狄洪震超抗原是指一類只需極低濃度（1-10ng/ml）即可激活大量的T細(xì)胞（2%～20%某些亞型T細(xì)胞克隆）活化，產(chǎn)生極強(qiáng)的免疫應(yīng)答的抗原因子，但其激活不需要提呈細(xì)胞的加工處理，而是以完整的蛋白質(zhì)形式提呈給T細(xì)胞，其一端不是與抗原肽結(jié)合槽結(jié)合而是直接與APC膜上的MHCⅡ類分子的非多態(tài)區(qū)外側(cè)結(jié)合，形成超抗原MHC復(fù)合物；另一端直接與TCR的vβ片段外側(cè)結(jié)合，以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)。因此T細(xì)胞對(duì)超抗原的識(shí)別不受MHC限制可選擇性結(jié)合、活化具有同一vβ簇的多克隆T細(xì)胞，故其作用亦無(wú)嚴(yán)格的抗原特異性。這些都是有超抗原引起的。超抗原的分類及特點(diǎn)

根據(jù)超抗原與宿主的關(guān)系可將其劃分為兩大類。一類為外源性超抗原：主要為一些細(xì)菌毒素,屬小分子蛋白質(zhì),如金黃色葡萄球菌腸毒素（staphylococcalenterotoxin，SE），包括SEA、SEB、SEC、SED、SEE，毒性休克綜合征毒素1(toxicshocksyndrometoxin1,TSST1),表皮剝脫毒素(EXT),A族鏈球菌M蛋白和致熱外毒素(SPE)A、B、C等。外源性超抗原中研究最多的是SEA和SEB。另一類為內(nèi)源性超抗原：目前發(fā)現(xiàn)小鼠中有一類抗原能刺激相同MHC單倍型小鼠間發(fā)生強(qiáng)烈的混合淋巴細(xì)胞反應(yīng),并把它們命名為次要淋巴細(xì)胞刺激決定簇,實(shí)際上為整合于某些小鼠基因組中的逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)物,成為自身內(nèi)源性超抗原。與普通抗原相比,超抗原具有如下獨(dú)特的特點(diǎn)［3］：①?gòu)?qiáng)大的刺激能力；②無(wú)須抗原呈遞細(xì)胞的處理；③無(wú)MHC的限制；④廣泛的T細(xì)胞識(shí)別特性；⑤選擇性結(jié)合T細(xì)胞受體(Tcellrecepter,TCR)β鏈V區(qū)。超抗原作用機(jī)制

超抗原不需經(jīng)過(guò)抗原提呈細(xì)胞處理，可以直接結(jié)合到有MHC-II表達(dá)的腫瘤細(xì)胞（或靶細(xì)胞）上，使腫瘤細(xì)胞fas抗原表達(dá)量增加，進(jìn)而激活T細(xì)胞，T細(xì)胞被激活后一方面CD4+CD8+T細(xì)胞被誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；另一方面T細(xì)胞被激活后產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，如白介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）等，直接或間接地殺傷腫瘤細(xì)胞。超抗原被應(yīng)用于癌癥治療。國(guó)際上公認(rèn)的超級(jí)抗原物質(zhì)來(lái)源于金黃色葡萄球菌腸毒素，這種具有強(qiáng)烈毒性的物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)具有超級(jí)抗原的特性后，成為治療人類疾病的福音。目前國(guó)外對(duì)超級(jí)抗原的研究最快的達(dá)到二期臨床試驗(yàn)階段。超抗原的主要作用

1．刺激T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)免疫功能，是它具有一切臨床效果的依據(jù)；

2．抗癌，是它的重要臨床應(yīng)用，并且效果顯著；

3．消除惡性腹水；

4．升高白血球；

5．提高放化療效果；

6．減輕放化療反應(yīng)?？拱C(jī)理

一般抗原需經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞的胞內(nèi)處理,再在APC表面的MHCⅡ類分子槽內(nèi)暴露出來(lái)，與T細(xì)胞受體的α和β鏈連接,才能產(chǎn)生激活T細(xì)胞的作用。而超抗原能夠以高親和力一端在抗原結(jié)合溝外與APC上的MHCⅡ類分子連接,另一端僅與TCR的Vβ片段連接,不需經(jīng)APC胞內(nèi)抗原處理,也不受MHC的限制,可在APC外形成MHCⅡ類分子-SAg-TCRVβ復(fù)合物。只要有10～12nmol/L的超抗原就可激活大部分含有TCRVβ序列的T細(xì)胞〔主要包括CD4（+）、CD8（+）的T細(xì)胞〕增殖,并使之釋放多種細(xì)胞因子或產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。

超抗原主要是通過(guò)以下２種途徑發(fā)揮其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。①SAg依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(superantigendependentcellmediatedcyto-toxicity,SDCC):SAg激活的CD8（+）的殺傷力很強(qiáng)的抑制T細(xì)胞或CTL和CD4（+）的輔助性(helper)T細(xì)胞,直接或間接地殺傷表達(dá)有MHCⅡ類分子的腫瘤細(xì)胞。②細(xì)胞因子參與的抑瘤作用:被激活的T細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子，非特異性地直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞,和SDCC共同發(fā)揮殺瘤作用,這些細(xì)胞因子主要包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素-γ(IFN-γ)等［4-5］。超抗原藥物超抗原治療腫瘤的前景

目前對(duì)超抗原已進(jìn)行了廣泛的基礎(chǔ)研究，并已開始進(jìn)入到臨床應(yīng)用。超抗原本身以及抗體靶向介導(dǎo)的超抗原、結(jié)合在細(xì)胞表面的超抗原、腫瘤靶向性超抗原基因腫瘤疫苗及超抗原的病毒基因治療等在抗腫瘤領(lǐng)域中取得了一定進(jìn)展,為腫瘤免疫治療提供