醫(yī)學(xué)課件抗腫瘤藥物

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《藥品購銷技術(shù)》第3章常用藥品介紹第11節(jié)抗腫瘤藥物（一）抗腫瘤藥物的分類及作用機制抗腫瘤藥分為以下六類：烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素激素類藥物植物藥其他抗腫瘤藥（包括鉑類、門冬酰胺酶、靶向治療等）（一）抗腫瘤藥物的分類及作用機制1.烷化劑

本類藥物通過影響核酸、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，使細胞的分裂增殖受到抑制或致細胞死亡，屬于細胞周期非特異性藥?？煞譃椋海?）氮芥類如氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺等。（2）亞硝基脲類如卡莫司汀、司莫司汀等。（3）乙撐亞胺類如塞替派。（4）甲烷磺酸類如白消安等。（一）抗腫瘤藥物的分類及作用機制2.抗代謝藥

通過干擾核酸蛋白質(zhì)的生物合成和利用，使腫瘤細胞死亡，屬于細胞周期特異性藥?？煞譃椋海?）胸腺核苷合成酶抑制劑

如氟尿嘧啶、替加氟等。（2）嘌呤核苷合成酶抑制劑

如6-巰基嘌呤等。（3）二氫葉酸還原酶抑制劑

如甲氨蝶呤等。（4）DNA多聚酶抑制劑

如阿糖胞苷。（5）核苷酸還原酶抑制劑

如羥基脲等。（一）抗腫瘤藥物的分類及作用機制3.抗腫瘤抗生素

是由微生物代謝產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。（1）蒽醌類如柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、米托蒽醌等。（2）多肽類和蛋白質(zhì)類如博來霉素、放線菌素D等。（3）其他類如力達霉素、西羅莫司等。第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識一、有機反應(yīng)中的電子效應(yīng)與空間效應(yīng)

1.電子效應(yīng)電子效應(yīng)可用來討論分子中原子間的相互影響以及原子間電子云分布的變化。電子效應(yīng)又可分為誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)。（1）誘導(dǎo)效應(yīng)

在有機分子中相互連接的不同原子間，由于原子各自的電負(fù)性不同而引起的連接鍵內(nèi)電子云偏移的現(xiàn)象，以及原子或分子受外電場作用而引起的電子云轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象稱作誘導(dǎo)效應(yīng)，用I表示。根據(jù)作用特點，誘導(dǎo)效應(yīng)可分為靜態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)和動態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)。

第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識①靜態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)Is。由于分子內(nèi)成鍵原子的電負(fù)性不同所引起的，電子云沿鍵鏈（包括σ鍵和π鍵）按一定方向移動的效應(yīng)，或者說鍵的極性通過鍵鏈依次誘導(dǎo)傳遞的效應(yīng)。這是化合物分子內(nèi)固有的性質(zhì)，被稱為靜態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)，用Is表示。誘導(dǎo)效應(yīng)的方向是通常以C—H鍵作為基準(zhǔn)的，比氫電負(fù)性大的原子或原子團具有較大的吸電性，稱吸電子基，由此引起的靜態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)稱為吸電靜態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)，通常以－Is表示；比氫電負(fù)性小的原子或原子團具有較大的供電性，稱給電子基，由此引起的靜態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)稱為供電靜態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)，通常以+Is表示。其一般的表示方法如下（鍵內(nèi)的箭頭表示電子云的偏移方向）：第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識誘導(dǎo)效應(yīng)沿鍵鏈的傳遞是以靜電誘導(dǎo)的方式進行的，只涉及電子云分布狀況的改變和鍵的極性的改變，一般不引起整個電荷的轉(zhuǎn)移、價態(tài)的變化。如：由于氯原子吸電誘導(dǎo)效應(yīng)的依次傳遞，促進了質(zhì)子的離解，加強了酸性，而甲基則由于供電誘導(dǎo)效應(yīng)的依次誘導(dǎo)傳遞影響，阻礙了質(zhì)子的離解，減弱了酸性。

第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識

在鍵鏈中通過靜電誘導(dǎo)傳遞的誘導(dǎo)效應(yīng)受屏蔽效應(yīng)的影響是明顯的，誘導(dǎo)效應(yīng)的強弱是與距離有關(guān)的，隨著距離的增加，由近而遠依次減弱，愈遠效應(yīng)愈弱，而且變化非常迅速，一般經(jīng)過三個原子以后誘導(dǎo)效應(yīng)已經(jīng)很弱，相隔五個原子以上則基本觀察不到誘導(dǎo)效應(yīng)的影響。誘導(dǎo)效應(yīng)不僅可以沿σ鍵鏈傳遞，同樣也可以通過π鍵傳遞，而且由于π鍵電子云流動性較大，因此不飽和鍵能更有效地傳遞這種原子之間的相互影響。第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識②動態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)。在化學(xué)反應(yīng)中，當(dāng)進攻試劑接近底物時，因外界電場的影響，也會使共價鍵上電子云分布發(fā)生改變，鍵的極性發(fā)生變化，這被稱為動態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)，也稱可極化性，用Id表示。發(fā)生動態(tài)導(dǎo)效應(yīng)時，外電場的方向?qū)Q定鍵內(nèi)電子云偏離方向。如果Id和Is的作用方向一致時，將有助于化學(xué)反應(yīng)的進行。在兩者的作用方向不一致時，Id往往起主導(dǎo)作用。③誘導(dǎo)效應(yīng)的相對強度。對于靜態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)，其強度取決于原子或基團的電負(fù)性。

第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識（a）同周期的元素中，其電負(fù)性和－Is隨族數(shù)的增大而遞增，但+Is則相反。如：－Is：—F＞—OH＞—NH2＞—CH3（b）同族元素中，其電負(fù)性和－Is隨周期數(shù)增大而遞減，但+Is則相反。如：－Is：—F＞—Cl＞—Br＞—I（c）同種中心原子上，帶有正電荷的比不帶正電荷的-Is要強；帶有負(fù)電荷的比同類不帶負(fù)電荷的+Is要強。例如：－Is：—+NR3＞—NR2+Is：—O－＞—OR（d）中心原子相同而不飽和程度不同時，則隨著不飽和程度的增大，－Is增強。－Is：=O＞—OR；≡N＞=NR＞—NR2當(dāng)然這些誘導(dǎo)效應(yīng)強弱次序的比較是以官能團與相同原子相連接為基礎(chǔ)的，否則無比較意義。第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識一些常見取代基的吸電子能力、供電子能力強弱的次序如下：

－Is：—+NR3＞—+NH3＞—NO2＞—SO2R＞—CN＞—COOH＞—F＞—Cl＞—Br＞—I＞—OAr＞—COOR＞—OR＞—COR＞—OH＞—C≡CR＞—C6H5＞—CH＝CH2＞—H+Is：—O－＞—CO2－＞—C(CH3)3＞—CH(CH3)2＞—CH2CH3＞—CH3＞—H對于動態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)，其強度與施加影響的原子或基團的性質(zhì)有關(guān)，也與受影響的鍵內(nèi)電子云可極化性有關(guān)。第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識（a）在同族或同周期元素中，元素的電負(fù)性越小，其電子云受核的約束也相應(yīng)減弱，可極化性就越強，即Id增大，反應(yīng)活性增大。如：Id：—I＞—Br＞—Cl＞—F—CR3＞—NR2＞—OR＞—F（b）原子的富電荷性將增加基可極化的傾向。Id：—O－＞—OR＞—O+R2（c）電子云的流動性越強，其可極化傾向也大。一般來說，不飽和化合物的不飽和程度大，其Id也大。Id：—C6H5＞—CH＝CH2＞—CH2CH3第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識（2）共軛效應(yīng)①共軛效應(yīng)。在單雙鍵交替排列的體系中，或具有未共用電子對的原子與雙鍵直接相連的體系中，p軌道與π軌道或π軌道與π軌道之間存在著相互的作用和影響。電子云不再定域在成鍵原子之間，而是圍繞整個分子形成了整體的分子軌道。每個成鍵電子不僅受到成鍵原子的原子核的作用，而且也受分子中其他原子核的作用，因而分子能量降低，體系趨于穩(wěn)定。這種現(xiàn)象被稱為電子的離域，這種鍵稱為離域鍵，由此而產(chǎn)生的額外的穩(wěn)定能被稱為離域能（或叫共軛能）。含有這樣一些離域鍵的體系通稱為共軛體系，共軛體系中原子之間的相互影響的電子效應(yīng)就叫共軛效應(yīng)。第一節(jié)精細有機合成基礎(chǔ)知識1,3-丁二烯在靜態(tài)時的共軛效應(yīng)，由于電子離域的結(jié)果，單鍵不再是一般的C—C單鍵，而表現(xiàn)為鍵長的平均化趨勢，即在C2和C3間也有一定程度的p軌道交蓋。如果共軛鍵原子的電負(fù)性不同時，則共軛效應(yīng)也表現(xiàn)為極性效應(yīng)，如在丙烯腈中，電子云定向移動呈現(xiàn)正負(fù)偶極交替的現(xiàn)象。（一）抗腫瘤藥物的分類及作用機制4.植物來源的抗腫瘤藥及其衍生物

作用于有絲分裂M期干擾蛋白質(zhì)合成的藥物，通過影響微管蛋白質(zhì)裝配、干擾有絲分裂中紡錘體的形成，使細胞生長停滯于分裂中期。常用藥物：長春堿類、紫杉烷類和高三尖杉酯堿。（一）抗腫瘤藥物的分類及作用機制5.抗腫瘤激素類（1）類固醇類激素

包括雌激素、雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素等，如己烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、丙酸睪酮、氟他胺等。（2）非類固醇激素

包括左甲狀腺素等。（一）抗腫瘤藥物的分類及作用機制6.抗腫瘤靶向藥（1）酪氨酸激酶抑制劑

如吉非替尼、伊馬替尼、達沙替尼、索拉菲尼、維莫非尼等。（2）抗體靶向藥物

主要為單克隆抗體靶向藥物，如曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗等。（二）常用抗腫瘤藥物介紹氮芥【適應(yīng)癥】用于治療惡性淋巴瘤及癌性胸腔、心包及腹腔積液?！居梅ㄓ昧俊快o脈注射：每次4～6mg/m2，每周1次，連用2次，休息1～2周重復(fù)。【用藥注意】常見消化道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、注射于血管外時可引起潰瘍。肝、腎功能不全者慎用，妊娠期、哺乳期婦女和骨髓嚴(yán)重抑制者禁用。（二）常用抗腫瘤藥物介紹司莫司汀【適應(yīng)癥】用于腦原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤，與其它藥物合用可治療惡性淋巴瘤，胃癌，大腸癌，黑色素瘤?！居梅ㄓ昧俊砍扇?00～200mg/m2，兒童一次80～100mg/m2，頓服，睡前與止吐劑、安眠藥同服，每6～8周一次。【用藥注意】預(yù)防感染，注意口腔衛(wèi)生；肝、腎功能不全者慎用，妊娠期、哺乳期婦女和骨髓嚴(yán)重抑制者禁用。（二）常用抗腫瘤藥物介紹利替加氟【適應(yīng)癥】治療消化系腫瘤，對乳腺癌和肝癌也有效。【用法用量】口服，