醫(yī)學課件抗心律失常藥5

楊芝春中南大學藥理學系抗心律失常藥(AntiarrhythmicDrugs)"怦然心動"心律失常（cardiacarrhythmia）定義：

心動頻率與節(jié)律的異常。分類病因偶發(fā)性：病理性：心臟檢查正常，因勞累、情緒波動、抽煙、過量飲酒、喝濃茶等出現(xiàn)偶發(fā)性早搏、心動過速

———藥物、手術(shù)等進行干預(yù)。心臟本身因素：

冠心病，風心病，心肌梗塞非心臟因素：

電解質(zhì)紊亂，手術(shù)，麻醉藥物

基因突變：

Q-T間期延長綜合癥：SCN5A基因、HERG基因、KVLQT1基因突變導致鈉、鉀通道功能異常，使心肌復(fù)極減慢，引起Q-T延長?！コT因，必要時少量服用鎮(zhèn)靜藥。心律失常的藥物治療心律失常發(fā)生的機制主要授課內(nèi)容傳導束心肌沖動起源幾個基本概念興奮性（excitability）：心肌細胞受刺激后產(chǎn)生動作電位（AP）的能力，取決于靜息電位到閾電位水平及處于鈉離子通道狀態(tài).有效不應(yīng)期（ERP）:

動作電位時程（APD）內(nèi)，從膜接受刺激出現(xiàn)0相除極至復(fù)極至-60～-50mV這段時間,再次刺激不能使膜產(chǎn)生全面除極化.ERP取決于鈉通道的狀態(tài).備用開放失活

傳導性（conductivity）：

膜電位值負得越多,備用狀態(tài)的鈉通道越多0相上升速度快、振幅大，傳導速度就快鈉通道激活后產(chǎn)生的電流越強膜電位從負值向正值反轉(zhuǎn)越快、越強傳導越快興奮的細胞與鄰近細胞間電位差越大“膜反應(yīng)性”（指膜電位水平與0相除極速度和幅度的關(guān)系，反映傳導速度）自律性（automaticity）：主要受靜息膜電位水平、4相自動去極化速率影響4相自發(fā)性除極速率加快最大舒張電位變小閾電位下移

根據(jù)0相除極速度、幅度和傳導速度，分為：快反應(yīng)電活動（起搏電流、Na+電流）

——心臟工作肌、傳導系統(tǒng)細胞

慢反應(yīng)電活動（Ca2+電流）

——竇房結(jié)、房室結(jié)細胞

快反應(yīng)性與慢反應(yīng)性電活動（心臟缺血缺氧、膜電位減小，快反應(yīng)細胞可表現(xiàn)慢反應(yīng)電活動）快反應(yīng)電活動慢反應(yīng)電活動心房肌心室肌快反應(yīng)細胞速度為0.3～1m/s,pf1~4m/s;慢反應(yīng)細胞傳導慢（竇房結(jié)、

房室結(jié)為0.02～0.14m/s），是傳導阻滯好發(fā)部位部位膜電位除極傳導離子變化快反應(yīng)電活動慢反應(yīng)電活動心肌、傳導系統(tǒng)細胞竇房結(jié)、房室結(jié)、心肌病心肌大快快Na+內(nèi)流小Ca2+內(nèi)流慢慢（1）快反應(yīng)細胞電活動：包括心房肌、心室肌、浦氏纖維。非自律細胞——靜息電位自律細胞——4相坡度特點：靜息電位（restingpotential,RP）大（-80～-95mV）去極化由Na+內(nèi)流引起，0相陡（上升速率快），傳導速度快4期僅有離子交換，無電位變化（電位與RP相同）非自律快反應(yīng)細胞（心肌細胞）電活動

靜息電位-90mv(心室肌)

動作電位0相（快速除極）——Na+內(nèi)流

1相（快速復(fù)極期）——K+短暫外流

2相（緩慢復(fù)極）——Ca2+和Na+（少量）內(nèi)流，

K+外流

3相（快速復(fù)極末期）——K+外流

4相（靜息期）自律快反應(yīng)細胞（蒲肯野細胞）APD中的主要電流（2）慢反應(yīng)電活動：包括竇房結(jié)、房室結(jié)和病變后的快反應(yīng)細胞特點：

靜息電位小（-40～-70mV）；0相為慢Ca2+內(nèi)流，上升速率緩慢，傳導速度慢4期不穩(wěn)定呈自發(fā)去極化（Ca2+內(nèi)流引起）竇房結(jié)細胞APD中的參與電流4相：If

激活，膜除極至-50mv,ICa相繼被激活，引起AP。Ik外流

ICa內(nèi)流

沖動傳導異常沖動形成障礙心律失常發(fā)生的機制沖動形成障礙（1）自律性異常（正常自律機制改變、異常自律機制形成）：①竇房結(jié)功能降低或潛在起搏自律性增高

②

非自律細胞（膜電位減小至-60mv以下）出現(xiàn)自律性：

工作肌細胞在缺血、缺氧下出現(xiàn)異常自律性

（2）后除極與觸發(fā)活動

*后除極：動作電位中繼0相除極后發(fā)生的除極

特點：頻率快，振幅較小，膜電位不穩(wěn)定，呈振蕩性波動，引起觸發(fā)活動

*觸發(fā)活動：由后除極所導致的異常沖動的發(fā)放，由前一個沖動所觸發(fā)

早后除極：2、3相，異常動作電位顯著延長所致（Ca2+）

遲后除極：4相中（Na+內(nèi)流、Ca2+超載）

發(fā)生時間機制處理2或3相早后除極晚后除極4相Ca2+內(nèi)流↑抑Ca2+內(nèi)流抑Ca2+、Na+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+↑→Na+短暫內(nèi)流（1）傳導障礙——傳導減慢、傳導阻滯（阿托品治療）（2）折返激動——一次沖動下傳后，又可沿環(huán)行通路返回并再次激動起源部位.單次折返——期前收縮連續(xù)折返——心動過速，撲動或顫動沖動傳導障礙

產(chǎn)生折返條件：

解剖或生理學環(huán)形通路（相鄰細胞ERP不均一）;單向傳導阻滯;回路傳導的時間足夠長，折回的沖動落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外;

心律失常的藥物治療1．降低自律性阻斷β受體促K+外流阻斷Ca++通道阻斷Na+通道2．減少后除極及觸發(fā)活動

早后除極—鈣拮抗劑遲后除極—鈣拮抗劑和鈉通道阻滯劑抗心律失常藥物的作用環(huán)節(jié)3.改變膜反應(yīng)性（傳導）

增加膜反應(yīng)性

加快傳導，取消單向傳導阻滯，終止折返激動

降低膜反應(yīng)性

單向傳導阻滯變?yōu)殡p向傳導阻滯，終止折返激動

（1）ERP絕對延長，即ERP、APD皆延長：抑制3相鉀外流,絕對延長APD及ERP（奎尼丁、胺碘酮等）（2）縮短APD>ERP(ERP相對延長，即ERP/APD增加)：

促3相鉀外流；縮短APD和ERP，但APD縮短的比例大于ERP（利多卡因）（3）鄰近細胞ERP趨向均一4．相對、絕對延長ERP消除折返

1、自律性2、或傳導3、延長ERP或使相鄰細胞ERP均一4、減少后除極和觸發(fā)活動自律性傳導性ERP藥物抗心律失常四種機制（一）Ⅰ類-鈉通道阻滯藥：1、ⅠA類：適度阻滯鈉通道，奎尼丁，普魯卡因胺2、ⅠB類：輕度阻滯鈉通道，利多卡因，苯妥英鈉3、ⅠC類：重度阻滯鈉通道，氟卡尼，普羅帕酮（二）Ⅱ類-β腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾（三）Ⅲ類-選擇性延長復(fù)極過程的藥物：延長APD及ERP，碘胺酮，索他洛爾（四）Ⅳ類-鈣拮抗劑：阻滯Ca2+內(nèi)流，維拉帕米，地爾硫卓（五）其它類：腺苷抗心律失常藥物的分類快反應(yīng)自律細胞（希－蒲氏系統(tǒng)）鈉通道阻斷藥β-受體阻斷藥鈣通道阻斷藥選擇性延長復(fù)極的藥物ＩA類藥

奎尼?。╭uinidine）

1918,

生物堿（金雞納樹皮）,奎寧的右旋體

1、奎尼丁與心肌細胞膜Na+通道蛋白結(jié)合，阻滯Na+內(nèi)流：

①降低蒲肯野纖維自律性

②減慢心肌、蒲肯野纖維的傳導（抑制0相Na+內(nèi)流，降低0相除極上升速度、幅度）

③

延長ERP

2、抑制Ca2+內(nèi)流——降低竇房結(jié)自律性

3、阻滯K+通道，減少3相K+外流——延長APD和ERP

4、阻斷α受體和M受體——（靜注引起低血壓和心動過速；其抗膽堿作用又可增加竇房結(jié)的自律性，加快房室結(jié)的傳導）

【作用原理】

1、降低自律性2、減慢傳導速度3、延長不應(yīng)期4、影響植物神經(jīng)系統(tǒng)

【藥理作用】主要作用于心房、心室和蒲氏纖維

口服吸收：迅速，生物利用度70%～80%

分布：心肌>血漿10～20倍

血漿蛋白結(jié)合率：80%

代謝：肝氧化（代謝產(chǎn)物3-羥基奎尼丁仍有活性）

排泄：腎原型10%～25%

t1/2

：6h、心衰，肝腎疾病延長【體內(nèi)過程】【臨床應(yīng)用】

廣譜抗心律失常藥，可治療各種快速型心律失常（心房撲動，心房纖顫，室性和室上性心律失常等）。

1、預(yù)防和轉(zhuǎn)復(fù)心律

2、治療頻發(fā)性室上性和室性早博【不良反應(yīng)及注意事項】

1.胃腸道反應(yīng)（多見于用藥早期）2.血管神經(jīng)性水腫3.金雞納反應(yīng)(chichonicreaction)：

耳鳴、耳聾、復(fù)視、甚至精神失常、譫妄、昏迷等。4.較為嚴重的心血管毒性:

低血壓:抑制心肌收縮力和α受體阻斷結(jié)果。中毒引起心律失常栓塞：心房纖顫轉(zhuǎn)為正常節(jié)律后，附壁血栓突然脫落所致5.奎尼丁暈厥（syncopy)：

表現(xiàn)：突然出現(xiàn)意識喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性室性心動過速、室顫、心臟停搏。原因：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsadesdepointes,Tdp)搶救：靜滴異丙腎上腺素或注射阿托品；靜脈補鉀、補鎂；電復(fù)率治療。用于室性心律失常（窄譜）藥物：利多卡因，苯妥英鈉，美西律，妥卡尼作用特點：1、輕度阻Na+,促K+外流

2、縮短APD，相對延長ERP

3、選擇性作用于希-蒲纖維和心室肌

IB類藥1、降低自律性：

2、傳導速度：治療濃度——無影響；細胞外高鉀——減慢傳導；細胞外低鉀——加速傳導

3、縮短不應(yīng)期（相對延長ERP）：

【藥理作用】苯妥英鈉（phenytoinsodium）

【作用原理】1、與利多卡因相似，也僅作用于希-浦系統(tǒng)2、阻斷Na+內(nèi)流、促進K+外流3、與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強心苷中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動，消除傳導阻滯

【藥理作用】

1、相對延長ERP（使ERP/APD比增加）：2、降低自律性：抑制浦氏纖維自律性；抑制強心甙中毒的觸發(fā)活動；大劑量抑制竇房結(jié)自律性。3、傳導性：低血K+、強心甙中毒、機械損傷時，小劑量苯妥英鈉明顯加快傳導?！九R床應(yīng)用】

1、主要用于心肌梗死、心臟手術(shù)、心導管術(shù)等室性心律失常；強心苷中毒所致的快速型心律失常首選藥；

心肌梗死急性期防室顫。

2、對房性早搏和室上性心動過速也有效。3、其它：抗癲癇、治療外周神經(jīng)痛?！倔w內(nèi)過程】

1、不口服：

①首關(guān)消除（1/3入循環(huán)）

②胃刺激（惡心、嘔吐）

2、靜注：T1/2約2h，作用時間短（20min）

3、肝代謝（全部）——嚴重肝功能不良慎用

4、急性心肌梗死產(chǎn)生耐受（與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，游離藥物濃度下降）

美西律（Mexiletine）1．化學結(jié)構(gòu)、作用與利多卡因相似。2．特點：

口服有效，常用于維持利多卡因的療效，對室性心動過速有效率約50~60%，較持久（6~8h），對

利多卡因治療無效者可能有效。3．注意：

對重度心衰、心源性休克、緩慢型心律失常及心內(nèi)傳導阻滯者忌用。

普羅帕酮(propafenone,心律平)【作用原理】1、阻斷Na+內(nèi)流；2、阻斷β受體；抑制Ca++內(nèi)流【藥理作用】1.自律性2.傳導3.APD與ERP4.?受體、鈣通道阻斷作用ＩC類藥－明顯阻滯鈉通道（廣譜）【臨床應(yīng)用】

1.室上性及室性早搏2.室上性及室性心動過速3.預(yù)激綜合癥伴心動過速或房顫【不良反應(yīng)】

傳導阻滯，竇房結(jié)功能不全，誘發(fā)心衰。普萘洛爾（propranolol,心得安）【作用原理】1、β受體阻斷；2、膜穩(wěn)定作用；3、抑制Na+內(nèi)流。

【藥理作用】1、自律性：竇房結(jié)、心房傳導纖維、蒲氏纖維2、傳導速度：高濃度膜穩(wěn)定作用；房室結(jié)、蒲氏纖維3、不應(yīng)期：房室結(jié)ERP

Ⅱ類-β受體阻斷藥

【臨床應(yīng)用】1.運動、麻醉、交感興奮、甲亢、嗜鉻細胞瘤引起的代謝過高所致室性心律失常2.房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速，與強心苷、鈣拮抗劑合用3.預(yù)激綜合癥、Q-T延長綜合癥4.心肌梗死、梗阻性肥厚型心肌病；長期服用可減少再梗塞發(fā)病率和猝死率應(yīng)用竇性心動過速(運動、交感興奮、甲亢、嗜鉻細胞瘤)——首選；陣發(fā)性室上性心動過速——部份有效房顫、房撲——可降低心室率，加強強心甙作用室性心動過速型心律失?！行Ъ毙孕募」Ｈ玛嚢l(fā)性室性心動過速與室顫——預(yù)防，使死亡率下降25%（用于該病但又無禁忌癥者）III類延長動作電位時程藥胺碘酮（amiodarone,安律酮）【藥理作用】

顯著地抑制復(fù)極過程，即延長APD和ERP。1、自律性2、傳導速度浦氏纖維和房室結(jié)的傳導速度3、APD、ERP【作用原理】1、阻斷K+、Na+通道。2、抑制Ca++內(nèi)流。3、阻斷腎上腺素受體（α、β）；直接擴張血管

【臨床應(yīng)用】

廣譜抗心律失常藥1、對心房纖顫、心房撲動和室上性心動過速效果最佳。2、對室性早搏和心動過速也有效?！静涣挤磻?yīng)】

1.心血管反應(yīng)：心動過緩、房室傳導阻滯、室顫、低血壓、心功能不全；2.角膜微粒沉積、皮膚對光敏感、肺纖維化；3.肝臟損害、甲狀腺功能變化【體內(nèi)過程】

1、口服吸收慢：6～8h達峰，生物利用度

30%～40%

2、與血漿蛋白結(jié)合率95%

3、代謝排泄慢：t?數(shù)周，停藥可維持4～6周Iv類鈣通道阻滯藥維拉帕米（verapamil）【作用原理】阻滯鈣通道,抑制Ca++內(nèi)流【藥理作用】1、自律性：慢反應(yīng)細胞（竇房結(jié)、房室結(jié)）4相自動除極2、傳導：慢反應(yīng)細胞3、有效不應(yīng)期：慢反應(yīng)細胞（延長鈣通道恢復(fù)開放所需時間）4、其他：阻斷α受體、擴張冠狀動脈及外周血管。

【臨床應(yīng)用】1.陣發(fā)性室上性心動過速首選藥；2.對心房纖顫僅能減慢心室率，不能恢復(fù)竇性心律。

【慎用或禁用】

病竇綜合征，Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯，心衰，心源性休克

——禁用

老年人、腎功能不良——慎用一、用藥原則

1.去除心律失常的觸發(fā)因素(低氧、缺血、電解質(zhì)紊亂等）

2．明確治療目的（恢復(fù)并維持竇性心律；減少或取消異位節(jié)律；控制心室頻率，維持一定循環(huán)功能），合理用藥：①心律失常有明顯癥狀時用藥（避免不良反應(yīng)）②先單用，后聯(lián)合用藥③以最小劑量取得滿意療效④先降低危險性，后緩解癥狀

３．注意藥物的不良反應(yīng)及致心律失常作用快速型心律失常的用藥原則及藥物選擇

1、竇性心動過速：β受體阻斷藥或維拉帕米

2、房性早搏：

β受