細(xì)胞免疫應(yīng)答課件

第十二章T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

董海艷溫州醫(yī)科大學(xué)微免教研室7A213,86689910主要內(nèi)容

適應(yīng)性免疫應(yīng)答概述T細(xì)胞的識(shí)別、活化增殖分化與功能。適應(yīng)性免疫應(yīng)答（免疫應(yīng)答)

指抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞活化、增殖、分化和發(fā)揮效應(yīng)的全過(guò)程。類型根據(jù)其效應(yīng)機(jī)制可分為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

基本過(guò)程識(shí)別階段活化、增殖、分化階段效應(yīng)階段細(xì)胞免疫應(yīng)答(Cell-mediated

Immune

Response)

T細(xì)胞接受抗原刺激后，活化、增殖、分化為效應(yīng)性T細(xì)胞，發(fā)揮清除抗原效應(yīng)的全過(guò)程。第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別APC向T細(xì)胞提呈抗原外源性Ag→APC

→Ag肽-MHCⅡ復(fù)合物→CD4+T內(nèi)源性Ag→APC(靶C)→

Ag肽-MHCI復(fù)合物→CD8+T2.APC與T細(xì)胞的相互作用

T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合（黏附)T細(xì)胞APCLFA-1------ICAM-1CD2---------LFA-3(LFA-2、SRBC-R)

TCR尋找合適的抗原肽

T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合：

TCR-CD3雙識(shí)別Ag肽-MHC分子復(fù)合物

CD4分子識(shí)別----MHCⅡ類；

CD8分子識(shí)別----MHCⅠ類

CD8MHCClassIMHCClassII

3

2TcRTcRCD4自身MHC限制性：

T細(xì)胞的TCR特異性識(shí)別APC提呈的Ag肽時(shí)，同時(shí)識(shí)別與Ag肽結(jié)合的自身MHC分子。T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合

APC與T細(xì)胞特異性結(jié)合

LFA-1分子構(gòu)像改變，增強(qiáng)與ICAM-1的親和力

TCR與Ag肽-MHC分子結(jié)合的親和力增強(qiáng)APC與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子相互結(jié)合

形成免疫突觸T、B細(xì)胞相互作用電鏡照片

免疫突觸(immunologicalsynapse)

T細(xì)胞與APC（DC）相互作用后，均勻分布的TCR-pMHCII向T細(xì)胞和DC細(xì)胞的接觸面中央移動(dòng)，形成以多個(gè)TCR-pMHC為中心，周圍是共刺激分子的相對(duì)密閉的結(jié)構(gòu)。功能：增強(qiáng)T細(xì)胞與APC細(xì)胞的結(jié)合，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

免疫突觸的平面模式圖第二節(jié)T細(xì)胞活化、增殖、分化活化CD4+T細(xì)胞：雙信號(hào)CD8+T細(xì)胞：雙信號(hào)+CD4+T輔助增殖IL-2/IL-2R----克隆性增殖分化CD4+T細(xì)胞-----Th1和Th2CD8+T細(xì)胞------Tc分化成分化成1.T細(xì)胞的活化：雙信號(hào)TCR-------------抗原肽-MHC

CD4/CD8------MHCII/ICD28------B7

（最重要）LFA1---------ICAM1

CD2-------LFA3IL-2（活化T）、

IL-1（APC）等

第一信號(hào)

第二信號(hào)

(協(xié)同刺激信號(hào))

細(xì)胞因子（雙識(shí)別）T細(xì)胞APCMHC限制性MHCI類限制性二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1、TCR-Ag-MHC→→→CD3、CD4/CD8胞質(zhì)段相互作用

2、ITAM酪氨酸激酶（PTK）活化活化ZAP-70（1）PLC-γ

(磷脂酶Cγ)活化途徑

（2）RAS-MAP激酶活化途徑

3、經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使最終轉(zhuǎn)錄因子（NFAT、NFkB

、AP-1等）活化，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)至細(xì)胞核調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。

pathwayApathwayB

pathway

CPKCcalcineurinMAPkinase

PIP2IP3

Ras-GDPRas-GTPP13-p

DAGCa2+

Raf

PLC-

SosPINF-ATOCTNF-

BAP-1CD28reNF-ATOCTPKC

Grb-2I-

BNF-

BNF-

BNF-AT

NF-AT-p

c-Junc-FosCD28rcB7CD28

PI3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR

LckFynCD45CD4PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2genepYpYpYpY信號(hào)的跨膜傳遞和轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的啟動(dòng)T細(xì)胞活化信號(hào)啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的靶基因第一信號(hào)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，表達(dá)CK基因、CKR基因、黏附分子基因、MHC基因第二信號(hào)分泌CK(IL-2等）IL-2最重要的促增殖因子靜止T細(xì)胞活化T細(xì)胞T細(xì)胞增殖、分化表達(dá)膜分子：如IL-2R，IL-1R,MHC-II分子、

CD40L、CTLA-4

分泌細(xì)胞因子：IL-2

有絲分裂，克隆增殖：在CK作用下迅速克隆化

分化：效應(yīng)T細(xì)胞---CTL、Th、Tr

記憶細(xì)胞----Tm三、Ag特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化

初始CD4+T初始CD8+TTh0

Th1輔助效應(yīng)Tc（CTL）1.T細(xì)胞分化：Th1IL-12、IFN-γTh2IL-4細(xì)胞免疫體液免疫TfhTGF-

、IL-2TregIL-1、IL-6Th17IL-21、IL-6

Tm或IL-2IFN-rCD8+T細(xì)胞的激活、分化方式一--------Th非依賴性第2信號(hào)：病毒感染的靶C高表達(dá)協(xié)同刺激分子（B7）第1信號(hào)：TCR-pMHCICD8-MHCI自分泌IL-2Tc活化、增殖CTL無(wú)需Th輔助CTL活化病毒感染DCIL-2RIL-2CD8+T細(xì)胞的激活、分化方式二---------Th依賴性第2信號(hào)：活化Th分泌IL-2等CTL活化、增殖脫落的Ag經(jīng)APC提呈CD4+T激活Th第1信號(hào)：TCR-pMHCICD8-MHCI靶C低/不表達(dá)協(xié)同刺激分子CD4+T細(xì)胞的輔助活化CD4+T細(xì)胞分泌IL-2作用于CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)APC表達(dá)或上調(diào)協(xié)同刺激分子靶細(xì)胞由于低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子，不能有效激活初始CTL。需APC、Th輔助。(V感染c/腫瘤c)凋亡，Ag脫落APC攝取、處理MHCII類途徑MHCI類途徑ThCTLIL-2

活化，擴(kuò)增ThTcAPCCD8+T細(xì)胞的活化靶CThAPCCTL靶CTh活化Th1Th2Th3TrTh0CTL活化IL-2等CTL無(wú)需Th輔助CTL活化V感染DC需Th

輔助第三節(jié)T細(xì)胞的效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸

CD4+Th1效應(yīng)性T細(xì)胞

CD8+CTL(Tc)1.激活MΦ：

①

分泌IFN-γ

CD40L結(jié)合(MΦ)CD40

②活化MΦ表達(dá)B7/MHCII、CK上調(diào)→

Ag提呈能力

③活化MΦ分泌IL-12

→促使Th0分化為Th1

2.誘生并募集(趨化)MΦ：

①分泌IL-3、GM-CSF

→促進(jìn)骨髓產(chǎn)生MO；

②分泌TNF-α、LTα、MCP-1

→誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)AM，促進(jìn)MΦ趨化，穿越血管到組織

一、Th1細(xì)胞的作用活化M

，分泌CK，清除胞內(nèi)菌激活活MΦ→殺傷靶細(xì)胞(胞內(nèi)菌感染）2.對(duì)淋巴細(xì)胞作用：

①分泌IL-2，促進(jìn)Th1、Th2、CTL、NK細(xì)胞的活化增殖

②

分泌IFN-γ促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理作用的Ab3.活化中性粒細(xì)胞：

淋巴毒素、TNF-

一、Th1細(xì)胞的作用2、Th2的效應(yīng)：分泌CK輔助體液免疫(IL-4，5，10，13)------促B活化、增殖、分化參與I型超敏反應(yīng)、抗寄生蟲(IL-4)激活肥大C、嗜堿粒、嗜酸粒細(xì)胞3、Th17的效應(yīng)：刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生CK，

------------------------參與固有免疫4、Tfh的效應(yīng)：輔助B細(xì)胞產(chǎn)生Ab----參與體液免疫二、CTL(Tc)細(xì)胞的效應(yīng)功能

非特異性結(jié)合（LFA-1/ICAM-1,CD2/LFA3）

特異性結(jié)合（TCR識(shí)別pMHCI，形成免疫突觸）

細(xì)胞器和胞漿顆粒向效-靶細(xì)胞結(jié)合面聚集

分泌穿孔素/顆粒酶

Fas/FasL途徑誘導(dǎo)凋亡效－靶細(xì)胞的結(jié)合

CTL極化致死性攻擊

殺傷機(jī)制：1.穿孔素/顆粒酶途徑

穿孔素（perforin）顆粒酶（granzyme）

2.死亡受體途徑

FasL-FasTNFα-TNFαR靶C凋亡靶C裂解殺傷特點(diǎn)：直接、特異性殺傷MHC限制性（不依賴第二信號(hào)）連續(xù)性殺傷CTL殺傷靶細(xì)胞的電鏡結(jié)果三、特異性細(xì)胞免疫的生物學(xué)效應(yīng)

抗胞內(nèi)感染作用：胞內(nèi)細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲

抗腫瘤：Tc、CK----激活MΦ、NK免疫病理作用：移植排斥反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)細(xì)胞免疫應(yīng)答的過(guò)程四、活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸（一）效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除（二）記憶T細(xì)胞的形成和作用

a.膜型FasL殺傷活化的T細(xì)胞及自殺b.可溶性FasL殺傷活化的T細(xì)胞及自殺sFasLTaTa,BaFasFasL（一）效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除

1.Treg的免疫抑制作用：IR晚期產(chǎn)生p1412.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡------Fas途徑

（activation-inducedcelldeath,AIC