2024醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量

2目 次前言 II引言 II范圍 1規(guī)范性引用文件 1術語和定義 錯誤！未定義書簽。劑量設定、劑量證實和滅菌劑量審核中產(chǎn)品族的定義和保持 1建立滅菌劑量中產(chǎn)品的選擇和試驗 6劑量建立的方法 8方法1：利用生物負載信息設定劑量 9方法2：使用從增量劑量實驗中得到的陽性分數(shù)信息確定外推因子的劑量設定方法 19VDx法—定滅劑的實 26滅菌劑量審核 3911實例 45參考文獻 61I第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求；——第2部分：建立滅菌劑量；——第3部分：開發(fā)、確認和常規(guī)控制的劑量測量指南。IIPAGEPAGE11PAGEPAGE10醫(yī)療產(chǎn)品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量范圍本文件規(guī)定了用于滿足特定無菌要求的最小劑量的設定方法和證實15kGy、17.5kGy、20kGy、2.5kG25G27.kG30G32.kG或者35ky10(SL本文件定義了用于滅菌劑量建立和滅菌劑量審核的產(chǎn)品族。本文件適用于醫(yī)療產(chǎn)品輻射滅菌劑量的建立和保持。規(guī)范性引用文件（包括所有的修改單適用于本文件。GB18280.1-××××醫(yī)療產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求（ISO/FDIS11137-1:2023，MOD）GB/T19973.1醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌微生物學方法第1部分：產(chǎn)品上微生物總數(shù)的確定(ISO11737-1，IDT)GB/T19973.2211737-2IDT）GB/T319VDISO1304,IDT）術語和定義GB18280.1界定的以及下列術語和定義適用于本文件。3.1.1批batch在確定制造周期中生產(chǎn)的，預期或假設具有相同特征和質量的一定產(chǎn)品的數(shù)量。[來源：GB/T19971-××××，3.1]3.1.2生物負載bioburden產(chǎn)品和(或)無菌屏障系統(tǒng)表面或內部存活微生物的總數(shù)。[來源：GB/T19971-××××，3.23]3.1.3假陽性falsepositive3.1.4陽性分數(shù)fractionpositive以無菌試驗的陽性數(shù)作分子，以試驗數(shù)作分母的商。[來源：GB/T19971-20**，3.122]3.1.5增量劑量incrementaldose一系列用于輻照數(shù)件產(chǎn)品或其份額的劑量，在劑量設定方法中，用于獲得或證實滅菌劑量。[來源：GB/T19971-20**，3.138]3.1.6無菌陰性試驗negativetestofsterility在無菌試驗中，產(chǎn)品或產(chǎn)品份額的檢測結果為未檢測到微生物的生長。3.1.7包裝系統(tǒng)packagingsystem無菌屏障系統(tǒng)和保護性包裝的組合。[來源：GB/T19971-20**，3.192]3.1.8無菌陽性試驗positivetestofsterility在無菌試驗中，產(chǎn)品或產(chǎn)品份額的檢測結果為檢測到微生物的生長。3.1.9樣品份額sampleitemportion；SIP用于測試醫(yī)療產(chǎn)品的規(guī)定部分。[來源：GB/T19971-20**，3.240]3.1.10抗力標準分布standarddistributionofresistances；SDR微生物抗力和相應發(fā)生概率的參照集。3.1.11無菌屏障系統(tǒng)sterilebarriersystem為了產(chǎn)品在使用時保持無菌，防止微生物進入的最低限度的包裝。[來源：GB/T19971-20**，3.272]3.1.12無菌保證水平sterilityassurancelevel；SAL滅菌后產(chǎn)品上存在單個活微生物的概率。注：術語SAL為一定數(shù)量值，通常為10-6或10-3。當采用這個數(shù)據(jù)來確定無菌時，SAL為10-6時雖然為低數(shù)值，但比SAL為10-3具有更高的無菌保證。[來源：GB/T19971-20**，3.275]3.1.13sterilizationdoseaudit證實已建立的滅菌劑量的適合性的活動。[來源：GB/T19971-20**，3.281]3.1.14無菌試驗testofsterility為確定單元產(chǎn)品或其部分上有或沒有存活微生物而進行的技術操作，是開發(fā)、確認或再鑒定的一部分。[來源：GB/T19971-20**，3.299]3.1.15驗證劑量verificationdose在建立滅菌劑量中，能夠達到預定無菌保證水平（SAL）≥10-2的輻射劑量。[來源：GB/T19971-20**，3.315]3.2.1A調整中值ffp向下到FFP的劑量。3.2.2C*在方法2的驗證劑量實驗中，從100個產(chǎn)品單元的無菌試驗中獲得的陽性數(shù)。3.2.3d*從給定的生產(chǎn)批中抽取產(chǎn)品單元，做增量劑量試驗得到的劑量。3.2.4D*10SA注：一般這個值是給定產(chǎn)品3個d*值的中值。3.2.5D*1SA3.2.6D*方法2的驗證劑量實驗中得到的最大劑量。3.2.7DS經(jīng)過DD03.2.8D值DvalueD10值D10value在規(guī)定的條件下，滅活試驗微生物總數(shù)的90%所需要的時間或劑量。[來源：GB/T19971-20**，3.75]注：在本文件中，D10值僅用于輻射劑量，不用于時間。3.2.9首次陽性分數(shù)劑量firstfractionpositivedoseffp20個產(chǎn)品單元中至少有一個無菌試驗為陰性的最低劑量。3.2.10首次陽性分數(shù)劑量FirstFractionPositivedoseFFP使20個無菌試驗中19個為陽性的劑量，用3個ffp的中值減去A計算得到。3.2.11首次無陽性的劑量FirstNoPositivedoseFNP1SADS。3.2.12VD15VDmax15ky1SA。3.2.13VD25VDmax25ky1SA。劑量設定、劑量證實和滅菌劑量審核中產(chǎn)品族的定義和保持總則（見GB18280.1-xxxx第8章（見GB18280.1-xxxx第12章）活動的一部分。為了這些活動，將產(chǎn)品劃分產(chǎn)品族，劃分產(chǎn)品族主要根據(jù)產(chǎn)（生物負載注：見GB/T42062與風險管理相關的指南。產(chǎn)品族的劃分劃分產(chǎn)品族的標準應文件化。根據(jù)這些標準評估產(chǎn)品并考慮潛在的產(chǎn)品族成員間的相似性。應考慮影響生物負載的所有與產(chǎn)品相關的變化，包括但不限于以下因素：原料的性質和來源，如果原料來源不止一個地方，還包括其造成的影響；產(chǎn)品的構成；產(chǎn)品的設計和尺寸；生產(chǎn)過程；生產(chǎn)設備；生產(chǎn)環(huán)境；生產(chǎn)地址。應記錄評估結果和考慮因素（見GB18280.1-xxxx中4.1）。只有在已證明產(chǎn)品相關的變化（4.2.1）類似并受控時，該產(chǎn)品才能歸于一個產(chǎn)品族中。只有在產(chǎn)品生物負載的微生物數(shù)量和類型相似時，才能歸于一個產(chǎn)品族。產(chǎn)品族中包含在一個地方以上生產(chǎn)的產(chǎn)品時，應證明這種劃分是合理的并記錄（GB18280.1-xxxx，4.1）。應考慮以下因素對生物負載的影響：不同地點之間的地理和（或）氣候的差異；在生產(chǎn)過程或環(huán)境控制中的任何差異；原料和加工助劑的來源（例如：水）。在驗證劑量實驗或滅菌劑量審核中對產(chǎn)品族中代表產(chǎn)品的選定產(chǎn)品族的代表產(chǎn)品產(chǎn)品上或產(chǎn)品內微生物的數(shù)量和類型是選擇產(chǎn)品族代表產(chǎn)品的依據(jù)。a)主產(chǎn)品（4.3.2），或等同產(chǎn)品（4.3.3），或模擬產(chǎn)品（4.3.4）。4.3.1.2構成生物負載的微生物數(shù)量；構成生物負載的微生物類型；微生物存在的環(huán)境；產(chǎn)品的尺寸；產(chǎn)品的組件數(shù)量；產(chǎn)品的復雜程度；生產(chǎn)過程中的自動化程度；生產(chǎn)環(huán)境。主產(chǎn)品如果評估（見4.3.1.3）表明產(chǎn)品族的某種產(chǎn)品的生物挑戰(zhàn)大于產(chǎn)品族的其他產(chǎn)品，該產(chǎn)品可以被ab)等同產(chǎn)品只有評估（見4.3.1.3）表明產(chǎn)品需要同樣的滅菌劑量，這一組產(chǎn)品才可以視為等同產(chǎn)品。代表產(chǎn)模擬產(chǎn)品注：模擬產(chǎn)品并不用于臨床，僅用于建立和保持滅菌劑量。模擬產(chǎn)品可以是： 與實際產(chǎn)品有相似的材料和尺寸，經(jīng)過相似加工過程，例如：經(jīng)過完整生產(chǎn)過程的一件植入物的材料，或 產(chǎn)品族中產(chǎn)品組件的組合，通常不會組合使用，例如：含有復合濾器、夾子、活塞的一套軟管，這些組件也是產(chǎn)品族中其他產(chǎn)品的組件。產(chǎn)品族的保持周期性評審評審應在規(guī)定的頻度內進行，以確保產(chǎn)品族和代表產(chǎn)品族的產(chǎn)品持續(xù)有效。產(chǎn)品和/或過程的評審18280.1-xxxx中4.1進行記錄。產(chǎn)品和/或生產(chǎn)過程的修改對產(chǎn)品的修改，例如：原料（性質和來源）、組件或產(chǎn)品設計（包括尺寸），和/或生產(chǎn)過程的修記錄應保存產(chǎn)品族的記錄（見GB18280.1-xxxx中4.1）。建立滅菌劑量或滅菌劑量審核失敗對產(chǎn)品族的影響建立滅菌劑量中產(chǎn)品的選擇和試驗產(chǎn)品性質用于滅菌的產(chǎn)品可由以下組成：包裝系統(tǒng)中的一個獨立的醫(yī)療產(chǎn)品；包裝系統(tǒng)中的一套組件，使用時組裝成醫(yī)療產(chǎn)品，但需要與必要的附件聯(lián)合使用；包裝系統(tǒng)中的數(shù)個同樣的醫(yī)療產(chǎn)品；由多種相關聯(lián)的醫(yī)療產(chǎn)品構成的成套器械。1表1 建立滅菌劑量所需產(chǎn)品單元的特性產(chǎn)品類型/所需的產(chǎn)品單元原理包裝系統(tǒng)中的一個獨立的醫(yī)療產(chǎn)品單個醫(yī)療產(chǎn)品每一件醫(yī)療產(chǎn)品獨立用于臨床實踐包裝系統(tǒng)中的一套組件所有組件結合在一起的產(chǎn)品所有組件組裝成一件產(chǎn)品用于臨床實踐包裝系統(tǒng)中的數(shù)個同樣的醫(yī)療產(chǎn)品包裝系統(tǒng)中取出的單個醫(yī)療產(chǎn)品每一件醫(yī)療產(chǎn)品都獨立用于臨床實踐；盡管與包裝系統(tǒng)相關的總體SAL可能會更高，但在其包裝系統(tǒng)中的單個醫(yī)療產(chǎn)品的SAL應滿足選定的SAL。由多種相關聯(lián)的醫(yī)療產(chǎn)品構成的成套器械a構成成套器械的每種醫(yī)療產(chǎn)品每一件醫(yī)療產(chǎn)品獨立用于臨床實踐注1：5.1.1b)所述產(chǎn)品的SIP使用指南，可參考5.2。注2：5.1.1d)所述產(chǎn)品的產(chǎn)品族的使用，見第4章。產(chǎn)品類型/所需的產(chǎn)品單元原理a在滅菌劑量建立中，滅菌劑量是根據(jù)需要最大滅菌劑量的醫(yī)療產(chǎn)品來選擇的。如果產(chǎn)品聲明部分無菌，滅菌劑量可以根據(jù)這部分建立。樣品份額(SIP)對于平均生物負載≥1.01，需檢測一件完整的產(chǎn)品(SIP=1.0)，如果使用完整的產(chǎn)品不可行時，可選用部分產(chǎn)品（SIP）作為替代，SIP對于平均生物負載≤0.91，應檢測一件完整的產(chǎn)品(SIP=1.0)。如果生物負載均勻分布在產(chǎn)品上和/aSIP可以根據(jù)長度、質量、體積和表面積計算（見表2中的例子）。2SIP產(chǎn)品SIP計算的基礎產(chǎn)品長度管子（直徑一致的）繃帶卷質量粉末工作服體積液體表面積手術單管子（直徑不一致的）SIPSIP，并且在可能的情況下，包裝材料應與成品中使用的材料相同。SIPSIP20SIP1720SIP851SIP。如果一件完整的產(chǎn)品用于測試(SIP=1.0)，則上述標準不適用。SIPSIP注：如果用于無菌試驗的SIP與測定生物負載的SIP不同，那么在獲得驗證劑量和滅菌劑量時應謹慎。取樣方式用于建立和審核滅菌劑量的產(chǎn)品須代表常規(guī)加工過程和條件。用于生物負載測定或無菌試驗的每一件產(chǎn)品都應有獨立的包裝系統(tǒng)。從生產(chǎn)中取樣到實施驗證劑量實驗之間的時間間隔應反映完成最后一個生產(chǎn)步驟到產(chǎn)品滅菌之微生物學試驗GB/T19973.1GB/T19973.2。302[12][14]。（應對經(jīng)過包裝過程的產(chǎn)品進行生物負載測定。注：一般來說，在產(chǎn)品從包裝系統(tǒng)中取出后，對其進行生物負載測定，并在測定中忽略包裝系統(tǒng)即可。輻照GB18280.1-xxxxGB18280.1-xxxx對于驗證劑量或增量劑量的實驗，應進行充分地劑量分布以確定產(chǎn)品獲得的最大劑量和最小劑量。注：見GB/T18280.3中開發(fā)、確認和常規(guī)控制的劑量測量指南。劑量建立的方法GB18280.1-xxxx8.2.2a)建立滅菌劑量（產(chǎn)品特有的滅菌劑量），使用以下方法中的一種：1（7），2A2B（8），或a）b）具有同等保證的方法，以達到規(guī)定的無菌要求。GB18280.1-xxxx8.2.2b25kGy（劑量證實），應使用以下方法中的一個證實：VD5方法(見9.2或9.3100；見第7）25ky16的SA；見第8）25ky，且達到16的SA；a、b或c106的SA。GB18280.1-xxxx8.2.2b15kGy（劑量證實），應使用以下方法中的一個證實：maxVD15方法（9.49.5），產(chǎn)品的平均生物負載≤1.5；max1見第7）15ky106的SAL；2見第8）15ky106的SAL、b或c16的SA。17.5kGy20kGy22.5kGy27.5kGy30kGy32.5kGy35kGyGB/T3195Vx方法；7章16的SAL；通過方法2（見第8章）106的SA；或、b或c16的SA。1：利用生物負載信息設定劑量原理這種建立滅菌劑量的方法基于通過試驗驗證，即生物負載的輻射抗力小于或等于具有抗力標準分布（SDR）的微生物群體的抗力。SDRSD見表3。SDSAL010101010所需要的劑量。根據(jù)給定的平均生物負載計算出的劑量值見表5和表6。注：GB18280-2000的表B1給出方法1的驗證劑量和滅菌劑量，隨著平均生物負載的增加，劑量有規(guī)律的增加，劑量按照0.1kGy遞增，生物負載值的增加沒有規(guī)律，既有整數(shù)也有小數(shù)（例如：104；112.6；121.9；131.9等）。為了改進這個表，以便更易使用和解釋，本文件的表5中的平均生物負載值表示為有規(guī)律增加的整數(shù)。選擇生物負載值的增量值，使驗證劑量增加約0.1kGy，驗證劑量保留一位小數(shù)。表6中體現(xiàn)了平均生物負載的增加也是有相似規(guī)律的。表31）10(kGy)1.01.52.02.52.83.13.43.74.04.2概率（%）65.48722.4936.3023.1791.2130.7860.3500.1110.0720.007SAL0或表6中讀到。這個劑量被設定為驗證劑量，是能夠將具有SDR的微生物的數(shù)量減少到SAL02的劑量。將100100件產(chǎn)品中的陽性數(shù)不多于兩個，再次使用表5或表6，在此平均生物負載下找到達到所需的無菌保證水平的滅菌劑量。表4根據(jù)泊松分布，平均約1個陽性發(fā)生的概率陽性數(shù)量012345678概率（%）36.637.018.56.11.50.30.050.0060.0007平均生物負載≥1.01總則方法1有以下六個步驟。注：實例見11.1。1SALSAL。5.1、5.25.3310注：當SIP＜1.0時，需要額外的產(chǎn)品驗證SIP的充分性（見5.2.5）。2：測定平均生物負載決定在生物負載測定中是否使用修正系數(shù)。注：根據(jù)GB/T19973.11確定劑量可以測定生物負載而不使用這個修正系數(shù)。不使用修正系數(shù)，生物負載可能被低估。應用修正系數(shù)失敗可能增加驗證劑量實驗失敗的風險。測定所選擇的每一個產(chǎn)品單元的生物負載并計算：三批中的每一批產(chǎn)品的平均生物負載（批平均生物負載）；所有選定的產(chǎn)品單元的平均生物負載（總平均生物負載）。注1：生物負載通常根據(jù)單個產(chǎn)品單元確定，但當生物負載較低（例如＜10)時，這種情況下允許將10件產(chǎn)品單元合并以確定批平均生物負載。這個方法并不適用于SIP，因為SIP不可合并，而應該選擇更大的SIP。注2：當在生物負載測定中未觀察到菌落時，有時表示低于檢測限。在計算平均生物負載時，使用檢測限作為生物負載值可能會導致估值過高。估值過高可能會影響驗證劑量實驗的有效性。比較三個批平均生物負載與總平均生物負載，確定是否有任何一個批平均生物負載是總平均生物負載的兩倍或兩倍以上。3：獲得驗證劑量5SAL0如果一個批平均生物負載是總平均生物負載的兩倍或兩倍以上，則取最高批平均生物負載；如果每一批平均生物負載都小于總平均生物負載的兩倍，則取總平均生物負載。如果表5中沒有要查的平均生物負載，使用表中最接近的且大于平均生物負載的列表值。將該劑量指定為驗證劑量。如果要在無菌測試中使用SIP，使用最高的SIP批平均生物負載或SIP總平均生物負載來獲得驗證劑量。4：實施驗證劑量試驗100410025.3)。按照驗證劑量輻照這些產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過驗證劑量的10%。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于驗證劑量的90%。測定實施的劑量（見5.5）。如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了驗證劑量的10%，重復驗證劑量實驗。90%，可以重復驗證劑量實驗。90%，且無菌試驗的結果是可以接受的（7.2.6.1），則驗證劑量實驗不必重復。分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。5：結果的解釋100236：建立滅菌劑量535SALSIP＜1.0SIPSIPSIP（視情況而定55SAL表5具有抗力標準分布，平均生物負載≥1.0達到給定SAL所需的輻射劑量(kGy)平均生物負載無菌保證水平（SAL）10-210-310-410-510-61.03.05.28.011.014.21.53.35.78.511.514.82.03.66.08.811.915.2平均生物負載無菌保證水平（SAL）2.53.86.39.112.215.63.04.06.59.412.515.83.54.16.79.612.716.14.04.36.89.712.916.24.54.47.09.913.116.45.04.57.110.013.216.65.54.67.210.213.416.76.04.77.310.313.516.96.54.87.410.413.617.07.04.87.510.513.717.17.54.97.610.613.817.28.05.07.710.713.917.38.55.17.810.814.017.49.05.17.810.814.117.59.55.27.910.914.117.6105.28.011.014.217.6115.38.111.114.317.8125.48.211.214.517.9135.58.311.314.618.0145.68.411.414.718.1155.78.511.514.818.2165.88.511.614.918.3175.88.611.715.018.4195.98.811.915.118.6206.08.811.915.218.7226.19.012.115.418.8246.29.112.215.519.0266.39.212.315.619.1286.49.312.415.719.2306.59.412.515.819.3326.69.412.615.919.4346.69.512.716.019.5366.79.612.816.119.6386.89.712.816.219.7406.89.712.916.219.8426.99.813.016.319.8446.99.913.016.419.9467.09.913.116.520.0487.010.013.216.520.0507.110.013.216.620.1平均生物負載無菌保證水平（SAL）557.210.213.416.720.3607.310.313.516.920.4657.410.413.617.020.5707.510.513.717.120.6757.610.613.817.220.7807.710.713.917.320.8857.710.814.017.420.9907.810.814.117.521.0957.910.914.117.521.11008.011.014.217.621.21108.111.114.317.821.31208.211.214.517.921.51308.311.314.618.021.61408.411.414.718.121.71508.511.514.818.221.81608.511.614.918.321.91708.611.715.018.422.01808.711.815.118.522.11908.811.915.118.622.22008.811.915.218.722.32209.012.115.418.822.42409.112.215.519.022.62609.212.315.619.122.72809.312.415.719.222.83009.412.515.819.322.93259.512.615.919.423.13509.612.716.019.523.23759.712.816.219.723.34009.712.916.219.823.44259.813.016.319.823.54509.913.116.419.923.647510.013.116.520.023.750010.013.216.620.123.752510.113.316.720.223.855010.213.416.720.323.957510.213.416.820.324.060010.313.516.920.424.065010.413.617.020.524.270010.513.717.120.624.375010.613.817.220.724.4平均生物負載無菌保證水平（SAL）80010.713.917.320.824.585010.814.017.420.924.690010.814.117.521.024.795010.914.117.521.124.8100011.014.217.621.224.9105011.014.317.721.324.9110011.114.417.821.325.0115011.214.417.821.425.1120011.214.517.921.525.2125011.314.518.021.525.2130011.314.618.021.625.3135011.414.618.121.725.3140011.414.718.121.725.4145011.514.818.221.825.5150011.514.818.221.825.5155011.614.918.321.925.6160011.614.918.321.925.6165011.714.918.422.025.7170011.715.018.422.025.7175011.715.018.522.125.8180011.815.118.522.125.8185011.815.118.622.225.9190011.915.118.622.225.9195011.915.218.622.225.9200011.915.218.722.326.0210012.015.318.822.426.1220012.115.418.822.426.1230012.115.418.922.526.2240012.215.519.022.626.3250012.215.619.022.626.4260012.315.619.122.726.4270012.315.719.122.826.5280012.415.719.222.826.5290012.415.819.322.926.6300012.515.819.322.926.6320012.615.919.423.026.8340012.716.019.523.126.9360012.816.119.623.226.9380012.816.219.723.327.0400012.916.319.823.427.1平均生物負載無菌保證水平（SAL）420013.016.319.823.527.2440013.016.419.923.527.3460013.116.520.023.627.3480013.216.520.023.727.4500013.216.620.123.727.5530013.316.720.223.827.6560013.416.820.323.927.7590013.516.820.424.027.8620013.516.920.424.127.8650013.617.020.524.227.9680013.717.020.624.228.0710013.717.120.724.328.1740013.817.220.724.428.1770013.817.220.824.428.2800013.917.320.824.528.3850014.017.420.924.628.4900014.117.521.024.728.5950014.117.621.124.828.51000014.217.621.224.928.61050014.317.721.324.928.71100014.417.821.325.028.81150014.417.821.425.128.91200014.517.921.525.228.91300014.618.021.625.329.11400014.718.121.725.429.21500014.818.221.825.529.31600014.918.321.925.629.41700015.018.422.025.729.51800015.118.522.125.829.61900015.118.622.225.929.72000015.218.722.326.029.82100015.318.822.426.129.92200015.418.822.426.129.92300015.418.922.526.230.02400015.519.022.626.330.12500015.619.022.626.430.12600015.619.122.726.430.22700015.719.122.826.530.32800015.719.222.826.530.32900015.819.322.926.630.4平均生物負載無菌保證水平（SAL）3000015.819.322.926.630.43200015.919.423.026.830.63400016.019.523.126.930.73600016.119.623.226.930.83800016.219.723.327.030.84000016.319.823.427.130.94200016.319.823.527.231.04400016.419.923.527.331.14600016.520.023.627.331.24800016.520.023.727.431.25000016.620.123.727.531.35400016.720.223.927.631.45800016.820.324.027.731.56200016.920.424.127.831.76600017.020.524.227.931.87000017.120.624.328.031.97500017.220.724.428.232.08000017.320.824.528.332.18500017.420.924.628.432.29000017.521.024.728.532.39500017.621.124.828.532.410000017.621.224.928.632.511000017.821.325.028.832.612000017.921.525.228.932.813000018.021.625.329.132.914000018.121.725.429.233.015000018.221825.529.333.116000018.321.925.629.433.317000018.422.025.729.533.418000018.522.125.829.633.419000018.622.225.929.733.520000018.722.326.029.833.622000018.822.426.129.933.824000019.022.626.330.133.926000019.122.726.430.234.128000019.222.826.530.334.230000019.322.926.630.434.332000019.423.026.830.634.434000019.523.126.930.734.538000019.723.327.030.834.7平均生物負載無菌保證水平（SAL）40000019.823.427.130.934.842000019.823.527.231.034.944000019.923.527.331.135.046000020.023.627.331.235.048000020.023.727.431.235.150000020.123.727.531.335.254000020.223.927.631.435.358000020.324.027.731.535.462000020.424.127.831.735.566000020.524.227.931.835.670000020.624.328.031.935.775000020.724.428.232.035.980000020.824.528.332.136.085000020.924.628.432.236.190000021.024.728.532.336.295000021.124.828.532.436.3100000021.224.928.632.536.3注1：在表5中出現(xiàn)的高生物負載水平并不暗示其就是正常。注2：表中的值用在劑量設定方法1的步驟3、4、6中。平均生物負載≥1.01原理本方法是對7.2中給出多生產(chǎn)批產(chǎn)品使用方法1的一種應用。僅用于單一生產(chǎn)批的滅菌劑量的建立。這種方法是基于通過試驗驗證生物負載的輻射抗力小于或等于具有SDR的微生物群體的抗力。總則方法1的這種應用有以下六個步驟。1SALSAL。5.1、5.25.310注：當SIP＜1.0時，需要額外的產(chǎn)品驗證SIP的充分性（見5.2.5）。2：測定平均生物負載決定在生物負載測定中是否使用修正系數(shù)。注：使用方法1建立劑量可以測定生物負載而不使用這個修正系數(shù)。不使用這個修正系數(shù)，生物負載可能被低估。未應用修正系數(shù)可能增加驗證劑量實驗失敗的風險。測定所選擇的每一個產(chǎn)品單元的生物負載，計算平均生物負載。注1：生物負載通常根據(jù)單個產(chǎn)品單元確定，但當生物負載較低（例如＜10)時，這種情況下允許將10件產(chǎn)品單元合并以確定批平均生物負載。這個方法并不適用于SIP，因為SIP不可合并，而應該選擇更大的SIP。注2：當在生物負載測定中未觀察到菌落時，有時表示低于檢測限。在計算平均生物負載時，使用檢測限作為生物負載值可能會導致估值過高。估值過高可能會影響驗證劑量實驗的有效性。3：獲得驗證劑量5SAL0如果表5中沒有要查的平均生物負載，使用表中最接近的且大于平均生物負載的列表值。將該劑量指定為驗證劑量。如果要在無菌測試中使用SIP，使用SIP的平均生物負載來獲得驗證劑量。4：實施驗證劑量實驗100按照驗證劑量輻照這些產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過驗證劑量的10%。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于驗證劑量的90%。測定實施的劑量（見5.5）。如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了驗證劑量的10%，重復驗證劑量實驗。如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于驗證劑量的90%，可以重復驗證劑量實驗。如果該平均值小于驗證劑量的（見分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。5：結果的解釋100236：建立滅菌劑量535SALSIP＜1.0SIPSIP55SAL0.1-0.91對于平均生物負載在含0.1和11在測定生物負載中使用修正系數(shù)；6SA12（和所選定SAL注1：表6中的值用在劑量設定方法1中的步驟3、4和6。注2：實例見11.1。表6具有抗力標準分布平均生物負載為0.1-0.9，達到給定SAL所需的輻射劑量（kGy）平均生物負載無菌保證水平（SAL）平均生物負載無菌保證水平（SAL）10-210-310-410-510-610-210-310-410-510-60.101.33.05.28.011.00.452.34.47.09.913.10.151.53.35.78.511.50.502.44.57.110.013.20.201.73.66.08.811.90.602.54.77.310.313.50.251.93.86.39.112.20.702.74.87.510.513.70.302.04.06.59.412.50.802.85.07.710.713.90.352.14.16.79.612.70.902.95.17.810.814.10.402.24.36.89.712.9注：如平均生物負載在0.9-1.0之間，輸入表5中平均生物負載為1.0的數(shù)據(jù)。2：使用從增量劑量實驗中得到的陽性分數(shù)信息確定外推因子的劑量設定方法原理方法2基于存在于產(chǎn)品中的微生物的輻射抗力信息。這個方法是用一系列增量劑量輻照的產(chǎn)品的無1001（1SADD10SA10SA2A和方法2B2A2B用于生物負載一貫很低的產(chǎn)品。使用方法2B的條件規(guī)定在8.3.1.1中。注1：方法2B要求使用完整的產(chǎn)品（SIP=1.0），而對于方法2A，可使用完整的產(chǎn)品或產(chǎn)品的一部分（SIP＜1.0）。在方法2中建立滅菌劑量不依靠生物負載測定結果。然而，生物負載測定作為產(chǎn)品常規(guī)監(jiān)測的一部分(見GB18280.1-2015的7.3和12.1)。對于方法2A和和滅菌劑量的計算是不同的；因此，很有必要確保公式的適用性。劑量計算數(shù)據(jù)應保留到小數(shù)點后一位，滅菌劑量可以修約到小數(shù)點后一位（使用標準修約程序）。注2：在以下程序和舉例中，當表示從單一批產(chǎn)品中獲得的結果時，符號為小寫字母；當表示從所有三批產(chǎn)品中獲得的結果時，符號為大寫字母。2A總則使用方法2A有以下五個步驟。注：實例見11.2.2和11.2.3。1SALSAL。5.1、5.25.33280注：當SIP＜1.0時，需要額外的產(chǎn)品驗證SIP的充分性（見5.2.5）。2:實施增量劑量實驗總則32092kGy2kGy10%或標稱增量劑量減去1.0kGy，以較小者為準。測定每一個增量劑量(見5.5)。101.0kGy（以較大者為準）2090%或標1.0kGy（以較小者為準）20分別對每個輻照后的產(chǎn)品單元進行無菌試驗（5.4.1），并記錄每個增量劑量下發(fā)現(xiàn)的無菌試驗的陽性數(shù)。從該試驗結果中獲得下列數(shù)據(jù)：a)AFFP8.2.3.2)；b)(見8.23.3c)8.2.3.4)。AFFP32013ffp23ffp，ffp。ffp7值。表7在中值ffp時不同無菌試驗陽性數(shù)對應的A值(方法2A)中值ffp的無菌試驗陽性數(shù)A（kGy）中值ffp的無菌試驗陽性數(shù)A（kGy）190.0090.79180.1380.87170.2270.95160.3161.05150.3851.15140.4541.28130.5231.43120.5821.65110.6512.00100.72注：值見公式(1)····································(1)式中的n是無菌試驗陰性數(shù)(見Davisetal.,1981【8】)用公式（2）FFPFFP=中值(1)*3*找出所有無菌試驗均陰性的兩個連續(xù)劑量中較低的劑量，在隨后的增量劑量實驗系列中陽性1，或2018.2.3.3.1*如下：5kG就成為5kG就成為。批*2的步驟3中。從343：實施驗證劑量實驗用100的101.0Gy的901.0Gy見5.。注：的值（見8242）。分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。定義陽性數(shù)為。注*用于確定F（見825）（見82）。=10%或1.0G11510%1.0Gy注：*值，繼而給出較低的F值。注：1～1提供了達到1-2S的1%或10G（以較大者為準），。FP和D值和滅菌劑量。15的90%或小于1.0Gy90%15。4：結果的解釋從本實驗的結果獲得FNP：2,FNP=；2＜10,FNP=*+2.0Gy；9＜16,FNP=*+4.0Gy15,。5：建立滅菌劑量FFPFNP（3）或（4）FFPFNP當(FNP–FFP)＜10kGy

(1)注：在使用公式（3）時，如果(FNP–FFP)＜0，設定(FNP–FFP)=0當(FNP–FFP)≥10kGy，使用(2)（5建立*+[og)]) 1)注：*=設定[o0用公式（6）計算滅菌劑量菌量+[-og(AL)logSIP-2]) ()式中：10SASIP（；S90劑量計算數(shù)據(jù)應保留到小數(shù)點后一位，滅菌劑量可以修約到小數(shù)點后一位（使用標準修約程序）。注：當產(chǎn)品份額用于設定劑量時，公式（6）中的log(SIP)提供了一個合適的修正系數(shù)。2B總則2B3使用完整的產(chǎn)品(SIP=1.0)；14FNP5.5kGy。2B注：實例見11.2.4。1SALSAL。5.15.33260步驟2：實施增量劑量試驗總則32081kGy1kGy對于1kGy1.2kGy1kGy0.8kGy測定每一個增量劑量(見5.5)。1kGy1.2kGy100.5kGy（以較大者為準）201kGy0.8kGy900.5kGy（以較小者為準），則應以特定的增量劑量對另外20個產(chǎn)品單元進行輻照。分別對每個輻照后的產(chǎn)品單元進行無菌試驗（5.4.1），并記錄每個增量劑量下發(fā)現(xiàn)的無菌試驗的陽性數(shù)。從該試驗結果中獲得下列數(shù)據(jù)：a)AFFP8.3.3.2)；b)(見8.33.3c)8.3.3.4)。AFFP32013ffp23ffp，ffp。ffp8值。表8在中值ffp時不同無菌試驗陽性數(shù)對應的A值（方法2B）中值ffp的無菌試驗陽性數(shù)A（kGy）中值ffp的無菌試驗陽性數(shù)A（kGy）140.2270.48130.2660.52120.2950.58110.3240.64100.3630.7290.4020.8280.4411.00注：計算A值見公式(7)·································(1)式中的n是無菌試驗陰性數(shù)(見參考文獻【10】)8.3.3.2.3由公式（2）計算FFP，見8.2.3.2.3。*3：找出所有無菌試驗均陰性的兩個連續(xù)劑量中較低的劑量，在隨后的增量劑量實驗系列中陽性1，或2018.3.3.3.1*如下：5kG,就成為，或5kG就成為。批*2B的步驟中。從343：實施驗證劑量試驗用*100的101.0G的901.0Gy見5.5。注：*的值（見834）。分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。定義陽性數(shù)為*。注1用于確定FP（見83）（見836）。=*10%1.0Gy1～1的101.0Gy注2：值，繼而給出較低的FP值。注3：～1提供了達到1-SL的1或10G（以較大者為準），。F和D值和滅菌劑量。＞15的算術平均值和產(chǎn)品單元的最小劑量小于的90%減去1.0Gy，以較小者90減去1.kG15。步驟4：結果的解釋從本實驗的結果獲得FNP：≤2,FNP=；210,FNP=*+2.0Gy，916,FNP=+4.kGy或15,。步驟5：建立滅菌劑量使用公式（8）FFPFNP(8)注：在使用公式（8）時，如果(FNP–FFP)＜0，設定(FNP–FFP)=0。8.36.2（5建立見8..6.。8.3.6.3用公式（9）計算滅菌劑量菌量+[logSAL-2]) (9)式中：1SA90劑量計算數(shù)據(jù)應保留到小數(shù)點后一位，滅菌劑量可以修約到小數(shù)點后一位（使用標準修約程序）。Vx選定的劑量和原理第9章提供了使用VDmax方法證實15kGy和25kGy滅菌劑量的原理和方法。GB/T31995提供了使用VDmax方法證實17.5kGy、20kGy、22.5kGy、27.5kGy、30kGy、32.5kGy或35kGy滅菌劑量的原理和方法。見第7章在實施證實中，滅菌前存在于產(chǎn)品中的生物負載的抗力低于微生物群體的最大輻射抗力是取得SAL0SA11SAL（VSDR（見表1SA1SDSDR。VD10VDmax max max GB1280V25ky15ky25ky和表1015kyVDVD中添加了上標25或max max max max max max 注：查看表9中各種平均生物負載變化水平的VD25的值，可看到生物負載水平與VD值之間的變化關系，隨著生物負載增加到80，VD80時，VD25應的VDmax下降。VDmax max max maxVD25的程序max總則這個方法僅用于平均生物負載≤1000注：三批的平均生物負載值（見9.2.3.2）均應≤1000。maxVD0.10.9SIP（5.2.5）。maxmaxVD25有以下五個步驟。max注：實例見11.3。1：獲得樣品依據(jù)5.1、5.2和5.3，從3個獨立的產(chǎn)品批中的每一批選擇10個產(chǎn)品單元。注：需要額外的產(chǎn)品來驗證SIP＜1.0的充分性（見5.2.5）。2：測定平均生物負載在測定生物負載中使用修正系數(shù)（GB/T19973.1）。測定所選擇的每一個產(chǎn)品單元中的生物負載并計算：三批中的每一批產(chǎn)品的平均生物負載（批平均生物負載）；所有選定的產(chǎn)品單元的平均生物負載（總平均生物負載）。注1：生物負載通常根據(jù)單個產(chǎn)品單元確定，但當生物負載低（例如：＜10）時，允許將10件產(chǎn)品單元合并以確定批平均生物負載。本指南不適用于不應合并的SIP；相反，應選擇更大的SIP（見5.2.5）。注2：當在生物負載測定中未觀察到菌落時，有時，這表示為低于檢測限。在計算平均生物負載時，使用檢測限作為生物負載值可能會導致過高估計。過高的估計可能會影響驗證劑量實驗的有效性。3max3VD25maxmax使用以下任一項作為平均生物負載，從表9中獲得SIP=1.0的VD25值：max如果一個批平均生物負載是總平均生物負載的兩倍或兩倍以上，則取最高批平均生物負載；如果每一批平均生物負載都小于總平均生物負載的兩倍，則取總平均生物負載。當SIP=1.0，如果表9中沒有要查的平均生物負載，使用表中最接近的且大于平均生物負載的列表值。當SIP＜1.0，用SIP平均生物負載除以SIP得到完整產(chǎn)品(SIP=1.0)的生物負載。如果表9中沒有計max算的平均生物負載，使用表中最接近的且大于平均生物負載的列表值，確定SIP=1.0的VD25值和相應的SIP劑量減少因子。max注：平均生物負載≤0.9（見9.2.1.2）的產(chǎn)品不允許使用SIP＜1.0。max（1計算SIPVD5。maxmax SIPVD=(SP=1.0VD)+(IP量少子logSIP) max 表91000的VD5和SIP平均生物負載SIP=1.025VDmax(kGy)SIP劑量減少因子(kGy)≤0.10.0n/aa平均生物負載SIP=1.025VDmax(kGy)SIP劑量減少因子(kGy)0.150.9n/aa0.201.4n/aa0.251.8n/aa0.302.2n/aa0.352.5n/aa0.402.7n/aa0.452.9n/aa0.503.1n/aa0.603.4n/aa0.703.6n/aa0.803.8n/aa0.904.0n/aa1.04.24.171.54.84.052.05.23.972.55.53.913.05.73.863.55.93.824.06.13.794.56.23.765.06.33.735.56.53.716.06.63.696.56.73.677.06.73.657.56.83.648.06.93.628.57.03.619.07.03.599.57.13.58107.13.57117.23.55127.33.53137.43.51147.53.50157.63.48167.63.47177.73.46平均生物負載SIP=1.025VDmax(kGy)SIP劑量減少因子(kGy)187.83.45197.83.43207.93.42228.03.40248.13.39268.13.37288.23.36308.33.34358.43.31408.63.29458.73.27508.83.25558.93.23608.93.21659.03.20709.13.19759.13.17809.23.15859.13.11909.13.08959.13.051009.03.011109.02.961209.02.911308.92.861408.92.831508.92.791608.82.761708.82.721808.82.691908.72.672008.72.642208.72.602408.62.562608.62.522808.62.493008.62.463258.52.43平均生物負載SIP=1.025VDmax(kGy)SIP劑量減少因子(kGy)3508.52.403758.52.374008.42.344258.42.324508.42.304758.42.285008.42.265258.32.245508.32.225758.32.216008.32.196508.32.167008.22.147508.22.128008.22.098508.22.079008.12.059508.12.0410008.12.0225注：如果SIP=1.0VDmax=0.0kGy,則產(chǎn)品單元不需輻照。a不適用；平均生物負載≤0.9，使用完整的產(chǎn)品(SIP=1.0)，因此SIP劑量減少因子未給出。4：實施驗證劑量試驗1041024（5.3）。max910VD2510maxmax產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過VD25值的10%。maxmax產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于VD25值的90%。測定實施劑量（見5.5）。maxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了VD25值的10%，重復驗證劑量試驗。maxmaxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于VD25值的VD25值的90%，無菌試驗的結果是可以接受的（見9.2.6.1），則驗證劑量試驗不必重復。maxmax分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。5：結果的解釋10125kGy102（9.2.7）。103maxmaxmax2510個產(chǎn)品單元重復25（9.2.4）25值。根據(jù)9.2.6解釋重復驗證劑量實驗的結果。maxmaxmaxmax2525kGymax證實驗證劑量實驗總則實施證實驗證劑量實驗（見9.2.6.2）有以下三個步驟：1：獲得樣品從單一生產(chǎn)批中選擇1010個產(chǎn)品單元可以選自步驟2（見9.2344見9..見5.。2：實施證實驗證劑量實驗maxmax9.2.4VD25值輻照這些產(chǎn)品單元。產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過VD25值的10%。maxmaxmax產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于VD25值的90%。測定實施劑量（見5.5）。maxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了VD25值的10%，重復證實驗證劑量實驗。maxmaxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于VD25值的90%，可以重復證實驗證劑量實驗。如果該平均值小于VD25值的90%，無菌試驗的結果是可以接受的（見9.2.7.4.1），則證實驗證劑量試驗不必重復。maxmax分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。3：結果的解釋10225kGy如果無菌試驗中有任何陽性出現(xiàn)，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受證實驗證。maxmax如果這些無菌試驗的陽性結果是由于實施了不正確的無菌試驗或不正確的VD25驗證劑量傳遞，或特定的與生物負載相關的原因，則需實施糾正措施,使用另外10個產(chǎn)品單元和最初使用的相同的VD25值重復證實驗證劑量試驗。根據(jù)9.2.7.4解釋重復證實驗證劑量試驗的結果。maxmaxmax如果這些無菌試驗的陽性結果不是由于實施了不正確的無菌試驗或不正確的VD25驗證劑量傳遞，25kGy（見第6章）。maxmax9.3單一生產(chǎn)批使用VD25方法的程序max原理max這個方法是VD25方法的一種應用，僅用于預證實25kGy作為單一生產(chǎn)批的滅菌劑量。max總則這個方法僅用于平均生物負載≤1000maxVD0.09SIP（5.2.5）。maxmaxVD25有以下五個步驟。max1：獲得樣品依據(jù)5.1、5.2和5.3，從單一產(chǎn)品批中選擇10個產(chǎn)品單元。注：需要額外的產(chǎn)品來驗證SIP＜1.0的充分性（見5.2.5）。2：測定平均生物負載在測定生物負載中使用修正系數(shù)（GB/T19973.1）。測定所選擇的每一個產(chǎn)品單元中的生物負載并計算平均生物負載。注1：生物負載通常根據(jù)單個產(chǎn)品單元確定，但當生物負載低（例如：＜10）時，允許將10件產(chǎn)品單元合并以確定平均生物負載。本指南不適用于不應合并的SIP；相反，應選擇更大的SIP（見5.2.5）。注2：當在生物負載測定中未觀察到菌落時，有時，這表示為低于檢測限。在計算平均生物負載時，使用檢測限作為生物負載值可能會導致過高估計。過高的估計可能會影響驗證劑量實驗的有效性。max3VD25maxmax使用平均生物負載，從表9中獲得SIP=1.0的VD25值：max當SIP=1.0，如果表9中沒有要查的平均生物負載，使用表中最接近的且大于平均生物負載的列表值。當SIP＜1.0，用SIP平均生物負載除以SIP得到完整產(chǎn)品(SIP=1.0)的生物負載。如果表9中沒有計max算的平均生物負載，使用表中最接近的且大于平均生物負載的列表值，確定SIP=1.0的VD25值和相應的SIP劑量減少因子。max注：平均生物負載≤0.9（見9.3.2.2）的產(chǎn)品不允許使用SIP＜1.0。max使用公式（10）計算SIPVD25（見9.2.4）。max4：實施驗證劑量試驗10max910VD2510maxmax產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過VD25值的10%。maxmax產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于VD25值的90%。測定實施劑量（見5.5）。maxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了VD25值的10%，重復驗證劑量實驗。maxmaxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于VD25值的VD25值的90%，無菌試驗的結果是可以接受的（見9.3.7.1），則驗證劑量實驗不必重復。maxmax分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。5：結果的解釋10125kGy102（9.3.8）。103maxmaxmax25驗證劑量傳遞，或特定的與生物負載相關的原因，則需實施糾正措施，使用另外10個產(chǎn)品單元重25（9.3.5）25值。根據(jù)9.3.7解釋重復驗證劑量實驗的結果。maxmaxmaxmax2525kGymax證實驗證劑量實驗總則實施證實驗證劑量實驗（見9.3.7.2）有以下三個步驟：1：獲得樣品從單一生產(chǎn)批中選擇10個產(chǎn)品單元。對單一批次的儲存，應考慮產(chǎn)品支持微生物生長的能力。2：實施證實驗證劑量實驗以9.35V5VD值的10產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于VDmax25值的90%。測定實施劑量（見5.5）。max如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了VD25值的10%，重復證實驗證劑量實驗。maxmaxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于VD25值的90%，可以重復證實驗證劑量實驗。如果該平均值小于VD25值的90%，無菌試驗的結果是可以接受的（見9.3.8.4.1），則證實驗證劑量實驗不必重復。maxmax分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。3：結果的解釋10225kGy如果無菌試驗中有任何陽性出現(xiàn)，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受證實驗證。maxmax如果這些無菌試驗的陽性結果是由于實施了不正確的無菌試驗或不正確的VD25驗證劑量傳遞，或特定的與生物負載相關的原因，則需實施糾正措施,使用另外10個產(chǎn)品單元和最初使用的相同的VD25值重復證實驗證劑量實驗。根據(jù)9.3.8.4解釋重復證實驗證劑量實驗的結果。maxmaxmax如果這些無菌試驗的陽性結果不是由于實施了不正確的無菌試驗或不正確的VD25驗證劑量傳遞，25kGy（見第6章）。maxmaxVD15方法的程序max總則這種方法僅用于平均生物負載≤1.5注：三批的平均生物負載值（見9.4.3.2）均應≤1.5。max1VD15方法中使用完整的產(chǎn)品（SIP=1.0）。maxmaxVD15有以下五個步驟。max注：實例見11.3。1：獲得樣品依據(jù)5.1和5.3，從3個獨立的產(chǎn)品批中的每一批選擇10個產(chǎn)品單元。2：測定平均生物負載在測定生物負載中使用修正系數(shù)（GB/T19973.1）。測定所選擇的每一個產(chǎn)品單元中的生物負載并計算：三批中的每一批產(chǎn)品的平均生物負載（批平均生物負載）；所有選定的產(chǎn)品單元的平均生物負載（總平均生物負載）。注1：生物負載通常根據(jù)單個產(chǎn)品單元確定，但當生物負載低（例如：＜1.5）時，允許將10個產(chǎn)品單元合并以確定批平均生物負載。注2：當在生物負載測定中未觀察到菌落時，有時，這表示為低于檢測限。在計算平均生物負載時，使用檢測限作為生物負載值可能會導致過高估計。過高的估計可能會影響驗證劑量實驗的有效性。3max3VD15maxmax使用以下任一項作為平均生物負載，從表10中獲得SIP=1.0的VD15值：max如果一個或多個批平均生物負載是總平均生物負載的兩倍或兩倍以上，則取最高批平均生物負載；如果每一批平均生物負載都小于總平均生物負載的兩倍，則取總平均生物負載。如果表10中沒有要查的平均生物負載，使用表中最接近的且大于平均生物負載的列表值。max10平均生物負載≤1.5VD15值maxSIP=1.0SIP=1.0平均生物負載VD15max平均生物負載VD15max(kGy)(kGy)≤0.10.00.501.80.150.50.602.00.200.90.702.20.251.10.802.30.301.30.902.20.351.51.02.10.401.61.51.70.451.7注：如果SIP=1.0VD15=0.0kGy，則產(chǎn)品單元不需輻照。max4：實施驗證劑量試驗1041024（5.3）。max10VD1510maxmaxmax產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過VD15值的10%或0.1kGy，以較大者為準。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于VD15值的90%。maxmax測定實施劑量（見5.5）。maxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了VD15值的10%或0.1kGy，以較大者為準，重復驗證劑量試驗。如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于VD15值的90%，可以重復驗證劑量試驗。如maxmaxmax果該平均值小于VD15值的90%，無菌試驗的結果是可以接受的（見9.4.6.1），則驗證劑量試驗不必重復。max分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。5：結果的解釋10115kGy102（9.4.7）。103maxmaxmax1510個產(chǎn)品單元重復15（9.4.4）15值。根據(jù)9.4.6解釋重復驗證劑量實驗的結果。maxmaxmaxmax1515kGymax證實驗證劑量試驗總則實施證實驗證劑量試驗（見9.4.6.2）有以下三個步驟：1：獲得樣品從單一生產(chǎn)批中選擇1010個產(chǎn)品單元可以選自步驟2（見9.43中的第49.455.。2：實施證實驗證劑量實驗max9.4.4VD15值輻照這些產(chǎn)品單元。maxmaxmax產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過VD15值的10%或0.1kGy，以較大者為準。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于VD15值的90%。maxmax測定實施劑量（見5.5）。max如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了VD15值的10%或0.1kGy，以較大者為準，重復證實驗證劑量實max驗。max如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于VD15值的90%，可以重復證實驗證劑量實maxmax驗。如果該平均值小于VD15值的90%，無菌試驗的結果是可以接受的（見9.4.7.4.1），則證實驗證劑量實驗不必重復。max分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。3：結果的解釋10215kGy如果無菌試驗中有任何陽性出現(xiàn)，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受證實驗證。maxmax如果這些無菌試驗的陽性結果是由于實施了不正確的無菌試驗或不正確的VD15驗證劑量傳遞，或特定的與生物負載相關的原因，則需實施糾正措施,使用另外10個產(chǎn)品單元和最初使用的相同的VD15值重復證實驗證劑量實驗。根據(jù)9.4.7.4解釋重復證實驗證劑量實驗的結果。maxmaxmax如果這些無菌試驗的陽性結果不是由于實施了不正確的無菌試驗或不正確的VD15驗證劑量傳遞，15kGy（見第6章）。maxmaxVD15方法的程序max原理max這個方法是VD15方法的一種應用，僅用于預證實15kGy作為單一生產(chǎn)批的滅菌劑量。max總則這個方法僅用于平均生物負載≤1.5max1VD15方法中使用完整的產(chǎn)品（SIP=1.0）。maxmaxVD15有以下五個步驟。max1：獲得樣品依據(jù)5.1和5.3，從單一產(chǎn)品批中選擇10個產(chǎn)品單元。2：測定平均生物負載在測定生物負載中使用修正系數(shù)（GB/T19973.1）。確定所選擇的每一個產(chǎn)品單元中的生物負載并計算平均生物負載。注1：生物負載通常根據(jù)單個產(chǎn)品單元確定，但當生物負載低（例如：＜1.5）時，允許將10個產(chǎn)品單元合并以確定平均生物負載。注2：當在生物負載測定中未觀察到菌落時，有時，這表示為低于檢測限。在計算平均生物負載時，使用檢測限作為生物負載值可能會導致過高估計。過高的估計可能會影響驗證劑量試驗的有效性。max3VD15maxmax使用平均生物負載，從表10中獲得SIP=1.0的VD15值：max如果表10中沒有要查的平均生物負載，使用表中最接近的且大于平均生物負載的列表值。4：實施驗證劑量試驗10用從表10V510VD值的10%或0.kGV值的90%。測定實施劑量（見5.5）。V值的10%0.1Gymaxmax如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于VD15值的VD15值的90%，無菌試驗的結果是可以接受的（見9.5.7.1），則驗證劑量實驗不必重復。maxmax分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。5：結果的解釋10115kGy102（9.5.8）。103maxmaxmax1510個產(chǎn)品單元重復15（9.5.5）15值。根據(jù)9.5.7解釋重復驗證劑量實驗的結果。maxmaxmaxmax1515kGymax證實驗證劑量實驗總則實施證實驗證劑量實驗（見9.5.7.2）有以下三個步驟：1：獲得樣品從單一生產(chǎn)批中選擇10個產(chǎn)品單元。對單一批次的儲存，應考慮產(chǎn)品支持微生物生長的能力。2：實施證實驗證劑量實驗max9.5.5VD15值輻照這些產(chǎn)品單元。maxmaxmax產(chǎn)品單元獲得的最大劑量不得超過VD15值的10%或0.1kGy，以較大者為準。產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不得小于VD15值的90%。maxmax測定實施劑量（見5.5）。max如果產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過了VD15值的10%或0.1kGy，以較大者為準，重復證實驗證劑量實max驗。max如果產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值小于VD15值的90%，可以重復證實驗證劑量實maxmax驗。如果該平均值小于VD15值的90%，無菌試驗的結果是可以接受的（見9.5.8.4.1），則證實驗證劑量實驗不必重復。max分別對輻照后的每個產(chǎn)品單元實施無菌試驗（5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。3：結果的解釋10215kGy如果無菌試驗中有任何陽性出現(xiàn)，滅菌劑量可能是不充分的，則不接受證實驗證。maxmax如果這些無菌試驗的陽性結果是由于實施了不正確的無菌試驗或不正確的VD15驗證劑量傳遞，或特定的與生物負載相關的原因，則需實施糾正措施,使用另外10個產(chǎn)品單元和最初使用的相同的VD15值重復證實驗證劑量實驗。根據(jù)9.5.8.4解釋重復證實驗證劑量實驗的結果。maxmaxmax如果這些無菌試驗的陽性結果不是由于實施了不正確的無菌試驗或不正確的VD15驗證劑量傳遞，15kGy（見第6章）。max滅菌劑量審核目的和頻度滅菌劑量審核的頻度應符合GB18280.1-xxxx中的12.1的規(guī)定。產(chǎn)品不生產(chǎn)時無需進行滅菌劑量審12A2B總則12ASIPSIP。注：方法2B要求使用完整的產(chǎn)品[見8.3.1.1a)]。實施滅菌劑量審核有以下四個步驟：注：實例，見11.4和11.5。1：獲得樣品根據(jù)5.1,5.2（如果適用）和5.3，從單一生產(chǎn)批中選擇110個產(chǎn)品單元。2：測定平均生物負載測定1019973.1),在滅菌劑量審核中使用最新驗證的修正系數(shù)。注1：生物負載通常根據(jù)單個產(chǎn)品單元確定，但當生物負載低（例如：＜10）時，允許將10個產(chǎn)品單元合并以確定批平均生物負載。本指南不適用于不應合并的SIP；相反，應選擇更大的SIP（見5.2.5）。注2：當在生物負載測定中未觀察到菌落時，有時，這表示為低于檢測限。在計算平均生物負載時，使用檢測限作為生物負載值可能會導致過高估計。過高的估計可能會影響驗證劑量實驗的有效性。注3：生物負載數(shù)據(jù)在滅菌劑量審核時并不用于獲得驗證劑量。這些數(shù)據(jù)用于過程監(jiān)測與控制（例如：趨勢分析，滅菌劑量審核失敗的調查或降低滅菌劑量審核頻度）。3：實施驗證劑量實驗10010.2.6.4100對方法1102A或2B進行劑的10%或1.0kGy，以較大者為準。對方法1進行劑量審核時，產(chǎn)品單元獲得的最大與最小劑量的算術平均值不應小于驗證劑量的90%。對方法2A或2B的90減去測定實施劑量（見5.5）。如果對方法1進行劑量審核時,產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過驗證劑量的10%,或者在對方法2A或2B進行劑量審核時,產(chǎn)品單元獲得的最大劑量超過D**的10%或1.0kGy，以較大者為準，應重復驗證劑量實驗。如果對方法190%,或對方法2A或2B進行劑量審核時,該平均劑量小于的90%或小于減去1.0kGy,以較小的劑量為準,可以重復驗證劑量實驗。如果重復驗證劑量實驗的條件適用，且無菌試驗的結果是可接受的(見10.2.5.1)，則無需重復驗證劑量實驗。5.4.1），并記錄陽性試驗數(shù)。4：結果的解釋10023定的與生物負載相關的原因，則需實施糾正措施，并在可行的情況下，使用另外100個產(chǎn)品單元和未被接受的滅菌劑量審核中相同的驗證劑量或重復驗證劑量實驗。根據(jù)102.5解釋重復驗證劑量實驗的結果。傳遞，或特定的與生物負載相關的原因，則應適用于以下規(guī)定：10034（10.2.6）100個產(chǎn)品單元和未被接受的滅菌劑量審核中相同的驗證劑量或，重復驗證劑量實驗。按照解釋重復驗證劑量實驗的結果。515（并盡快使用原劑量設定方法或其他劑量設定方法重新建立滅菌劑量（10.4）。繼續(xù)使用增加的滅菌劑量，直到滅菌劑量重新建立完成。15（6）。10.2.5.2a)執(zhí)行的重復驗證劑量實驗的結果，解釋如下：1002出既定范圍的值，并且生物負載測定的結果表明沒有超出規(guī)定的生物負載限值，則恢復使用之前建立的滅菌劑量。如果值超出范圍，調查并糾正原因，恢復使用之前建立的滅菌劑量。34（10.4）（6。515（6）重新建立滅菌劑量（見10.4）。使用重復驗證劑量實驗的結果增加滅菌劑量，并繼續(xù)使用增加的滅菌劑量，直到滅菌劑量重新建立完成。15（6）重新建立滅菌劑量（10.4）。在重新建立滅菌劑量完成之前不得恢復滅菌。12A2B總則方法1、方法2A或方法2B中增加滅菌劑量的方法基于Herring，1999[13]的提議，綜合考慮了滅菌劑量審核失敗的信息和方法2的基本原理，以及對產(chǎn)品的微生物群體中輻射抗力最強的微生物的保守估計。1：分析滅菌劑量審核失敗的數(shù)據(jù)確定滅菌劑量審核測量出的最大劑量，把這個值定為“最大審核劑量”。（10.2.5.210.2.5.3）2E根據(jù)審核的陽性數(shù)，使用公式（11）或（12）值，如審核的陽性數(shù)是3到9個，包括9個，使用公式（11）E=“最大審核劑量”+2kGy (11)如審核陽性數(shù)是10到15個，包括15個，使用公式（12）E=“最大審核劑量”+4kGy (12)根據(jù)(E–1)值，用（13）或（14）計