【靶點Talk】免疫檢查點爭奪戰(zhàn)：TIGIT能否超越PD-1

【靶點Talk】免疫檢查點爭奪戰(zhàn)：TIGIT能否超越PD-1？曾經(jīng)的TIGIT靶點頂著“下一個PD-1”的名號橫空出世，三年的“征程”中TIGIT走過一次又一次的失敗，然而面對質疑和壓力仍有一批公司選擇前行。今天給大家分享TIGIT靶點的相關內容，更多靶點科普視頻請關注義翹神州B站和知乎官方賬號。TIGIT的“簡歷”TIGIT（免疫球蛋白和ITIM結構域的T細胞免疫受體）是脊髓灰質炎病毒受體（PVR）/粘連蛋白（Nectin）家族的成員之一，在活化的T細胞和NK細胞上表達，與抗原呈遞細胞（APC）、實體瘤及血液腫瘤中的CD155結合。TIGIT及其配體CD155有望成為腫瘤免疫治療的新靶點或預測預后的生物標志物。TIGIT配體包括CD155（PVR）、CD112和CD113，這些配體也為其他受體CD226、CD112R和CD96共有。TIGIT在腫瘤微環(huán)境中具有多種抑制機制，發(fā)揮抑制固有免疫和適應性免疫的功能。第一種，TIGIT與CD155結合，直接抑制T細胞和NK細胞的功能。第二種，TIGIT與樹突狀細胞（DC）上的CD155結合，增加免疫抑制細胞分子IL-10的分泌，減少促炎細胞因子IL-12的分泌，抑制T細胞功能。第三種，TIGIT以比CD226更高的親和力結合CD155或破壞CD226的同源二聚體，阻礙CD226介導的T細胞激活。第四種，TIGIT作用于調節(jié)性T細胞（Tregs），增強免疫抑制功能。第五種，來自腸道的一種細菌分泌Fap2蛋白，與TIGIT結合后會引發(fā)抑制性信號。靶向TIGIT變得越來越重要，國內外已有多家生物制藥公司致力于開發(fā)抗TIGIT的單抗或雙抗。研究進展根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有160個TIGIT相關項目正在推進中，大部分處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，有100個，臨床前27個，臨床研究階段30個。圖片來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫多種用于癌癥治療的抗TIGIT藥物正處于臨床開發(fā)階段。進展較快的是替瑞利尤單抗（Tiragolumab）、歐司珀利單抗（Ociperlimab）和多伐那利單抗（Domvanalimab），已進入臨床III期階段。替瑞利尤單抗（Tiragolumab）是一種全人源化IgG1單克隆抗體，結合TIGIT，阻斷其與CD155的相互作用，增強T細胞識別殺傷腫瘤細胞的能力。在PD-1高表達的非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的II期研究中，與PD-L1單抗阿替利珠單藥治療相比，替瑞利尤單抗和阿替利珠單抗聯(lián)合治療的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）具有顯著的臨床獲益。吉利德正在一系列III期研究中評估TIGIT單抗多伐那利單抗（Domvanalimab）在非小細胞肺癌中的療效。國產(chǎn)項目中，進展最快的是百濟神州的歐司珀利單抗（Ociperlimab），目前正處于轉移性非小細胞肺癌的III期臨床試驗中。藥品名稱研發(fā)公司最高研發(fā)階段適應癥替瑞利尤單抗羅氏臨床III期腺癌晚期實體瘤等多伐那利單抗吉利德臨床III期晚期實體瘤膀胱癌等歐司珀利單抗百濟神州臨床III期非小細胞肺癌國內恒瑞醫(yī)藥、君實生物、華博生物等在內的11家企業(yè)參與TIGIT靶點的研發(fā)，涉及在研項目35個。國內TIGIT靶點研發(fā)企業(yè)圖片來源：藥融云全球藥物