β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制：作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），最重要的PBP是轉(zhuǎn)肽酶，抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡。

從β-內(nèi)酰胺類的作用機(jī)制可理解β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用特點(diǎn)：

對G+菌的作用強(qiáng)；為繁殖期殺菌劑；對真菌無效；對人體毒性小。β-內(nèi)酰胺類耐藥機(jī)制最常見的耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶第一節(jié)

青霉素類抗生素

（Penicillinantibiotics）

一、天然青霉素

青霉素

PenicillinG

體內(nèi)過程

1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；

2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，能廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃度；

3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌。

合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除，延長作用時(shí)間?？咕饔们嗝顾貙Ψ敝称诿舾芯袕?qiáng)大的殺菌作用。窄譜抗生素：敏感菌株包括革蘭陽性菌（G+菌）、革蘭陰性球菌（G-球菌）及螺旋體。但對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌與百日咳桿菌等4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等5、放線菌臨床應(yīng)用

首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。

1、

血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；

2、

肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；

3、

G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；

4、

腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋??；

5、

鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；

6、

放線菌病不良反應(yīng)青霉素的毒性很低，但應(yīng)特別警惕其過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)：用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問病史、用藥過敏史及家族過敏史；必須進(jìn)行青霉素皮膚過敏試驗(yàn)，更換批號時(shí)應(yīng)重作皮試；做好急救準(zhǔn)備，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物等。（1）天然青霉素與半合成青霉素類之間有完全交叉過敏；（2）頭孢菌素類與青霉素類之間有部分交叉過敏二、半合成青霉素天然青霉素：抗菌譜窄，不耐酸、不耐酶，過敏反應(yīng)。半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。1、耐酸青霉素：苯氧青霉素類，包括青霉素V（penicillinV）和非奈西林（phenethicillin）耐酸，可口服；不耐酶，對耐藥金葡菌無效；抗菌譜與青霉素同，主要用于輕癥感染。2、耐酶青霉素：為異噁唑類青霉素，包括苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）、雙氯西林（dicloxacillin）與氟氯西林（flucloxacillin）等。抗菌作用以雙氯西林最強(qiáng)。耐酸：可口服，嚴(yán)重感染時(shí)采用肌肉或靜脈給藥。耐酶：主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；3、廣譜青霉素：氨芐西林（ampicillin）、匹氨西林（pivampicillin）、阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐西林）廣譜：易于通過G-菌的外膜，對G+和G-菌均有殺菌作用。耐酸：可口服，不耐酶：對耐藥金葡菌感染無效；對G-桿菌有效，可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：羧芐西林（carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）、呋芐西林（furbenicillin）以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）該類藥物皆為廣譜青霉素，對G+菌和大多數(shù)G-桿菌特別是對銅綠假單胞菌具有顯著的抗菌活性；但均不耐酸，不耐酶，不能口服，對產(chǎn)酶菌（耐藥金葡菌）無效。5、主要作用于G-菌的青霉素：美西林（mecillinam）、匹美西林（pivmecillinam）和替莫西林（temocillin）特點(diǎn)：對G+菌的作用差；對G-菌的作用強(qiáng)，對G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；主要用于G-桿菌所致的泌尿生殖系感染、傷寒及膽道感染。第二節(jié)

頭孢菌素類

第一代頭孢菌素：頭孢噻吩（cefalothin）、頭孢唑啉（cefazolin）、頭孢氨芐（cefalexin）；對G+菌包括耐藥金葡菌的抗菌作用強(qiáng)于第二至第四代；對G-菌作用弱，對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效；對青霉素酶較穩(wěn)定，但對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性遠(yuǎn)比二至四代差；組織穿透力差，腦脊液濃度低；對腎臟有一定的毒性。主要用于耐藥金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮膚、軟組織感染等。第二代頭孢菌素：頭孢呋辛（cefuroxime）、頭孢孟多（cefamandole）、頭孢克洛（cefaclor）、頭孢丙烯（cefprozil）等；前二者為注射制劑，后兩者為口服制劑。對G+菌作用比第一代稍遜；對G-菌作用比第一代強(qiáng)；對銅綠假單胞菌無效，但頭孢孟多對厭氧菌有效；對多種β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；腎臟毒性降低。主要用于敏感陽性和陰性菌，尤其是產(chǎn)酶耐藥的陰性菌所致的呼吸道感染、膽道感染、骨關(guān)節(jié)感染及皮膚軟組織感染、泌尿道感染、婦產(chǎn)科感染及耐青霉素淋球菌感染等。第三代頭孢菌素：頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢曲松（ceftriaxone）、頭孢他定（ceftazidime）、頭孢哌酮（cefoperazone）對G+菌抗菌作用不及1~2代；對G-菌抗菌作用明顯超過1~2代，包括腸桿菌科、銅綠假單胞菌及厭氧菌均有較強(qiáng)作用；對多種β-內(nèi)酰胺酶特別對G-桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；對腎臟基本無毒性；主要用于重癥耐藥G-桿菌感染。第四代頭孢菌素：頭孢匹羅（cefpirome）、頭孢吡肟（cefepime）、頭孢利定（cefolidin）、頭孢噻利（cefoselis）對G+菌的作用比第三代增強(qiáng)；具有第三代頭孢菌素對革蘭陰性菌較強(qiáng)的抗菌作用；對β-內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)的酶穩(wěn)定；有些藥物如頭孢地嗪還能增強(qiáng)機(jī)體防御功能，刺激吞噬細(xì)胞殺菌作用；無腎臟毒性；主要用于重癥耐藥G-桿菌感染，特別是威脅生命的嚴(yán)重革蘭陰性桿菌感染及免疫功能低下的重癥；為提高療效，銅綠假單胞菌感染可合用抗銅綠假單胞菌的廣譜青霉素或氨基苷類抗生素；厭氧菌混合感染可合用甲硝唑。第三節(jié)

其他β-內(nèi)酰胺類

一、碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem）和美羅培南（Meropenem）1、抗菌譜廣，對多數(shù)G+、G-菌有效，對厭氧菌有強(qiáng)效（亞胺培南作用最強(qiáng)）；2、不僅對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用；但不耐酸不能口服3、亞胺培南易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用；4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染。二、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南（Azthreonam）1、對G-桿菌有效，對G+球菌、厭氧菌無效，為窄譜抗生素；2、對G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，3、主要用于G-需氧菌所致感染，可用于對青霉素類過敏的患者（與青霉素等無交叉過敏性）三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（Clavulanicacid）、舒巴坦（Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）1、本身無或有微弱的抗菌活