2024硫唑嘌呤在自身免疫性肝病中的應(yīng)用研究進(jìn)展要點(diǎn)（全文）

2024硫唑嘌呤在自身免疫性肝病中的應(yīng)用研究進(jìn)展要點(diǎn)(全文)G4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-relatedsclerosingcholangitis,通過(guò)嘌呤補(bǔ)救途徑轉(zhuǎn)化為鳥(niǎo)嘌呤核苷酸，次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶在相關(guān)酶作用下轉(zhuǎn)化為硫代鳥(niǎo)苷一磷酸國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AmericanAssociationfortheStudyofLiverStudyoftheLiver,EASL)臨床實(shí)踐指南都推薦AZA作為AIH標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。2015年EASL指南和2019年AASLD指南都推薦PBC-AIH(primarysclerosingchol2.1在AIH的應(yīng)用治療，2015年EASL指南建議將0.5~1mg·kg-1·d-1潑尼松作為初始治療，病程中聯(lián)合50mg/dAZA[2,3],在日本，2018年AZA獲準(zhǔn)建議別嘌呤醇(25~100mg/d)與較低劑量的硫嘌呤(基線劑量的25%~40%)聯(lián)合治療，這是一種安全有效的優(yōu)化硫嘌呤治療的方法[7]。進(jìn)行UDCA三聯(lián)療法(13~15mg·kg-1·d-1)。三聯(lián)療法可顯著降低及膽管纖維化改變導(dǎo)致多灶性膽管狹窄。其自然病程的特點(diǎn)是肝內(nèi)和/或過(guò)程。熊脫氧膽酸(UDCA)盡管改善生化指標(biāo)，但對(duì)患者預(yù)后并沒(méi)有顯著積極的影響，同時(shí)目前尚無(wú)明確證據(jù)表明免疫抑制劑可以改善典型PSC2.4在IgG4-SC的應(yīng)用免疫球蛋白G4相關(guān)疾病(IgG4-RD)是一種病因不明的全身免疫介導(dǎo)性濃度升高和大量的漿細(xì)胞，可累及多個(gè)臟器。其中IgG4-SC主要病理特然可以使生物化學(xué)指標(biāo)緩解，但特點(diǎn)是易復(fù)素和AZA等免疫抑制劑聯(lián)合治療可以提高療效，有助于改善預(yù)后，減少Park等的一項(xiàng)研究顯示，與接受糖皮質(zhì)激素單藥治療的患者相比，在診止復(fù)發(fā)[12],推薦激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用于當(dāng)患者存在單用激素治療重并發(fā)癥的IgG4-RD患者。研究還考慮對(duì)單獨(dú)累及膽管、腦膜、腎臟和造成不良預(yù)后，并逐漸導(dǎo)致終末期器官損傷[13]醫(yī)學(xué)的證據(jù)缺乏，并且誘導(dǎo)或維持IgG4-SC緩解的證據(jù)僅限于回顧性研究、病例系列或小型臨床試驗(yàn)[14],未來(lái)還需要更多證據(jù)來(lái)證明其療效。2.5在重疊綜合征中的應(yīng)用對(duì)于PBC-AIH重疊綜合征，國(guó)際指南稱之為具有AIH特征的PBC。該病患者的預(yù)后要比單一的PBC或者AIH患預(yù)治療，顯得尤為重要。2015年EASL指南和2019年AASLD指南都推薦UDCA聯(lián)合免疫抑制劑作為PBC-AIH的一線治療方案[3,15]。研究表明，糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合AZA或二線免疫抑制藥物治療可改善PBC-AIH患者的生化應(yīng)答及預(yù)后[6,16]。同時(shí)對(duì)于有重度界面炎表現(xiàn)的PBC-AIH重疊綜合征患者，應(yīng)使用免疫抑制劑治療，包括糖皮質(zhì)激素單藥治療或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合AZA治療，對(duì)于UDCA單獨(dú)治療組和聯(lián)合治療組發(fā)生肝臟相關(guān)不良事件率分別為64.3%和14.3%(P=0.018)[17],說(shuō)明UDCA和免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用比單用UDCA治療PBC-AIH經(jīng)歷償性PBC-AIH的自然病程和進(jìn)展也可以被阻止和避免，因此獲得更好的預(yù)后，60.0%接受UDCA和免疫抑制聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)了生化緩解。AIH-PSC重疊綜合征較AIH-PSC重疊綜合征罕見(jiàn)。AIH-PSC重疊綜合征(又稱兒童自身免疫性硬化性膽管炎),主要發(fā)病于兒童、青少年和青壯年，使用AZA可以改善自身免疫性肝炎AIH-PSC重疊綜合征患者的預(yù)后。2018年有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PSC的兒童使用咪唑立賓和AZA聯(lián)合治療，可以改善實(shí)質(zhì)炎癥和膽管病變，潛在地改善兒童PSC的預(yù)后，改典的一項(xiàng)納入26例AIH-PSC重疊綜合征患者的研究顯示免疫抑制治療意大利的一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)41例PSC患者進(jìn)行研究，7例AIH-PSC重疊綜合征患者采取免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療，34例單純PSC患者采用UDCA單藥治療，治療5年時(shí)單純PSC患者中有9例死亡、8例發(fā)生惡性腫瘤、6例接受了肝移植；而免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療的AIH-PSC重疊綜合征患者全部存活，僅1例接受了肝移植[20],使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑的AIH-PSC組患者肝移植率低于單用UDCA的PSC組。在隨訪過(guò)程中AIH-PSC組患者的Mayo預(yù)后評(píng)分無(wú)明顯變化，而PSC組卻明顯惡化。綜上可知，單純的免疫抑制治療或免疫抑制劑聯(lián)長(zhǎng)期大劑量使用會(huì)增加不良事件發(fā)生率，因此UDCA單藥不再是AIH-PSC重疊綜合征患者治療的主要方法。2015年EASL和2019年在妊娠期間的AIH產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生率為38%,其中早產(chǎn)主要是由于未得另一組12例患者未使用任何免疫抑制治療，兩組均喂養(yǎng)15例嬰兒，隨訪中位數(shù)時(shí)間兩組分別為6個(gè)月和8個(gè)月。受訪兒童的中位年齡分別為大多數(shù)兒童AIH使用免疫抑制劑有滿意的療效。據(jù)報(bào)道[22],兒童AIH患者無(wú)論肝損傷程度如何，使用AZA等免疫抑制劑緩解率高達(dá)90%。A老年AIH患者可能由于年齡的衰老，具有一些獨(dú)特的臨床特征，若得到積極的治療，可以到達(dá)正常的預(yù)期壽命。對(duì)于免相關(guān)不良反應(yīng)。2015年EASL指出，對(duì)于沒(méi)有肝硬化的AIH患者，當(dāng)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者開(kāi)始每天口服40mg潑尼松龍治療，兩周后加入AZA作[24],說(shuō)明其一定的有效