p-gp (P-糖蛋白藥物相互作用)

p-gp(P-糖蛋白藥物相互作用)內(nèi)容P-gp的概念、分布、作用P-gp的底物藥物與抑制藥物

地高辛及胺碘酮DDI總結(jié)4123不同藥物通過p-gp對地高辛的影響5小結(jié)P-糖蛋白的概念PolymorphismsinHumanMDR1(P-glycoprotein):RecentAdvancesandClinicalRelevance

ClinicalPharmacology&Therapeutics75,13-33(January2004)P-糖蛋白是最先在腫瘤細胞發(fā)現(xiàn)的,由多藥抗藥基因(MDR)表達的一種ATP依賴性載體蛋白。是以140Kda的前體蛋白經(jīng)糖基化后形成的分子量為170Kda的糖蛋白以表達在細胞的漿膜上。

P-糖蛋白的分布

P-蛋白在正常人體組織廣泛分布。在腸粘膜、腎小管近曲小管上皮細胞、泌膽汁肝細胞、腎上腺皮質(zhì)和胰腺細胞上均有表達。另外,在血液-組織屏障的毛細血管內(nèi)皮細胞、懷孕子宮內(nèi)膜和胎盤、血腦屏障的毛細血管內(nèi)皮細胞也有P-糖蛋白的表達。PolymorphismsinHumanMDR1(P-glycoprotein):RecentAdvancesandClinicalRelevance

ClinicalPharmacology&Therapeutics75,13-33(January2004)P-gptissuedistribution.EffluxactivityassociatedwithP-gpwouldreduceintestinaldrugabsorptionwhileenhancingdrugeliminationthroughtheliverandkidney.Atbarriersitessuchastheblood-brainbarrier,testes,orplacenta,P-gpwouldlimittissueexposuretopotentiallytoxicP-gpsubstratecompounds.人體各部位P-糖蛋白的作用

胃腸道、肝臟

胃腸道P-gp降低底物吸收、降低生物利用度

腸道、肝臟P-gp增加藥物的非腎清除、增加隨糞排泄量腎臟、腎上腺各屏障

腎小管上皮細胞的p-gp增加腎清除腎上腺的p-gp對一些激素有促進作用、且受一些外源性物質(zhì)影響

各屏障上的P-gp可使藥物的Vd減少YuDk.ThecontributionofP-glycoproteintopharmacokineticdrug-druginteractions.JClinPharmacol.1999:39;203-1211P-gp轉(zhuǎn)運特性P-gp轉(zhuǎn)運藥物是高耗能過程且呈現(xiàn)飽和性。隨著底物藥物血藥濃度的增大,P-gp對藥物轉(zhuǎn)運的耗能也增加,有些P-gp底物超過一定劑量后,生物利用度突然增大,清除率降低。P-gp介導(dǎo)相互作用某些底物聯(lián)用會對P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運作用產(chǎn)生競爭性抑制底物與P-糖蛋白抑制劑聯(lián)用時前者AUC值增大,清除率下降，而與其增強劑聯(lián)用時情況則相反。P-糖蛋白相關(guān)的腫瘤多耐藥機制8劉治軍等。藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（1）：33-3810

利福平對地高辛的影響

JClinInvest.1999,104(2)147-153口服和靜脈應(yīng)用地高辛及聯(lián)合利福平時地高辛的藥時曲線Afteradministrationofrifin,AUCoforaldigoxinwassignificantlydecreased(P<0.05).Maximalplasmalevelswerereducedby58%(P<0.01),andTmaxincreasedfrom42to52minutes(P<0.05).Oralbioavailability(F)ofdigoxindecreasedby30.1%duringrifintherapy(P<0.05).Asmaller,althoughstillsignificant,change(P<0.05)wasnotedforthedecreaseofplasmaAUCafterintravenousadministration,withdigoxin’ssystemicclearanceincreasingby21%(P<0.05).Renalclearanceofdigoxinandcreatinineclearancewerenotalteredbyrifin.Cumulativeurinaryexcretionoforallyandintravenouslyadministereddigoxinwasloweredby31%and17%,respectively,duringrifincoadministration.Nosignificantdifferencewasdetectedintheterminalhalf-life.11口服和靜脈應(yīng)用地高辛及聯(lián)合利福平時地高辛的藥動學(xué)參數(shù)12JClinInvest.1999,104(2)147-153

利福平對地高辛的影響

奎尼丁在腸道中對地高辛的影響奎尼丁環(huán)孢素A維拉帕米P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛經(jīng)腎分泌抑制P-糖蛋白在小腸中的表達與腎小管十分相似小腸上P-蛋白同樣被抑制？奎尼丁的腸道試驗當(dāng)用奎尼丁對進行P-糖蛋白表達的腸道進行灌注時,地高辛靜脈給藥后的血漿濃度提高到原來的2倍,而腸腔中藥物量降低了40%,在奎尼丁作用下總清除率由318.0±19.3ml/h降低到167.1±11.0ml/h,而腸中的清除率由28.8±1.7ml/h降低到11.1±1.6ml/h這表明奎尼丁不僅影響地高辛的腎排泄,也影響地高辛在腸中的吸收與分泌。克拉霉素對地高辛腎清除的影響地高辛片0.125mg/d血藥濃度0.36μg/L地高辛片加至0.25mg/d克拉霉素膠囊200mgbid血藥濃度0.36μg/L5天后血藥濃度1.53μg/L血藥濃度2.39μg/L9天后患者出現(xiàn)心律失?；颊吆粑щy且發(fā)熱

另一位患者除有前述的癥狀外還伴有心力衰竭。地高辛與克拉霉素(每次200mg,bid)聯(lián)用8d,地高辛腎清除率為20~30ml/min而停用克拉霉素8d后地高辛腎清除率升至65ml/min。在地高辛的腎分泌過程中,P-糖蛋白起了重要作用,克拉霉素是P-糖蛋白的抑制劑,推測克拉霉素抑制地高辛腎排泄,提高血藥濃度。體外研究已證實這了一點,在轉(zhuǎn)染了MDRI基因且有P-gp過度表達的腎上皮細胞中,P-gp將地高辛從細胞基底層膜向表面膜方向的轉(zhuǎn)運。該轉(zhuǎn)運被克拉霉素明顯抑制,且呈劑量依賴性。此外,伊曲康唑在體內(nèi)對地高辛也有相似的作用?？死顾貙Φ馗咝聊I清除的影響阿托伐他汀對地高辛藥代動力學(xué)的影響24個健康志愿者連服地高辛20d,每天0.25mg,前10d僅用地高辛,后10d分二組,分別與每天10mg和每天80mg的阿托伐他汀合用。結(jié)果阿托伐他汀10mg未提高地高辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度,但80mg劑量組,地高辛Cmax提高20%,AUC0-24提高了15%,此結(jié)果與以前發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能提高地高辛的吸收率相符,地高辛能被腸中P-糖蛋白轉(zhuǎn)運而分泌,阿托伐他汀抑制了P-糖蛋白的作用。雖然阿托伐他汀也是CYP3A4的底物,但體外證明在人類P-糖蛋白表達的Caco-2腸細胞中,阿托伐他汀100μmol/L使地高辛由基底膜向頂膜側(cè)的轉(zhuǎn)運降低58%,其抑制能力與維拉帕米相當(dāng),所以地高辛血藥濃度的提高可能是阿托伐他汀80mg抑制腸道P-糖蛋白的功能。地高辛的相互作用1．與兩性霉素B、皮質(zhì)激素或排鉀利尿劑等同用時，可引起低血鉀而致洋地黃中毒。2．與制酸藥或止瀉吸附藥和其他陰離子交換樹脂、柳氮磺吡啶可抑制洋地黃強心甙吸收而導(dǎo)致強心甙作用減弱。3．與抗心律失常藥、鈣鹽注射劑、可卡因或擬腎上腺素類藥同用時，可因作用相加而導(dǎo)致心律失常。4．β受體阻滯劑與地高辛同用，有導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生嚴(yán)重心動過緩的可能，應(yīng)重視。但并不排除β阻滯劑用于洋地黃不能控制心室率的室上性快速心律失常。5.與奎尼丁同用，可使本品血藥濃度提高約一倍，提高程度與奎尼丁用量相關(guān)，甚至可達到中毒濃度，即使停用地高辛，其血藥濃度仍繼續(xù)上升，這是奎尼丁從組織結(jié)合處置換出地高辛，減少其分布容積之故。兩藥合用時應(yīng)酌減地高辛用量1/2～1/3。

6．與維拉帕米、地爾硫?、胺碘酮合用，由于降低腎及全身對地高辛的清除率而提高其血藥濃度，可引起嚴(yán)重心動過緩。

7．螺內(nèi)酯可延長本品半衰期，需調(diào)整劑量或給藥間期，隨訪監(jiān)測本品的血藥濃度。

8．血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及其受體拮抗劑可使本品血藥濃度增高。地高辛的相互作用9．洋地黃化時靜脈用硫酸鎂應(yīng)極其謹(jǐn)慎，尤其是也靜注鈣鹽時，可發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯。

10．紅霉素由于改變胃腸道菌群，可增加本品在胃腸道的吸收。

11．甲氧氯普胺(Metoclopramide)因促進腸道運動而減少地高辛的生物利用度約25%。普魯本辛因抑制腸道蠕動而提高地高辛生物利用度約25%。地高辛的相互作用胺碘酮的相互作用容易導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的藥物：Ⅰa類抗心律失常藥物（奎尼丁），Ⅲ類抗心律失常藥物（多非利特，伊布利特，索他洛爾），

-其它藥物如西沙必利，靜注紅霉素，咪唑斯汀，莫西沙星，靜注螺旋霉素。-舒托必利：有增加室性心律失常的危險，特別是尖端扭轉(zhuǎn)性室速。-某些吩噻嗪類神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥（氯丙嗪，氰美馬嗪，左美丙嗪，硫利達嗪），苯酰胺類（胺磺必利，舒必利，泰必利，維拉必利），丁酰苯類（氟哌利多，氟哌啶醇），和其它神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥（哌迷清）。有增加室性心律失常的危險，特別是尖端扭轉(zhuǎn)性室速。

不推薦聯(lián)用藥物環(huán)孢素：由于肝臟內(nèi)代謝的降低，循環(huán)中環(huán)孢素的水平會升高，有增加腎毒性作用的危險。注射用地爾硫卓：有心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯的危險。密切的臨床監(jiān)測和持續(xù)心電圖監(jiān)測。需加注意的聯(lián)合用藥：華法林：濃度升高引起抗凝作用和出血危險的增加。除索他洛爾（禁止聯(lián)用藥物）和艾司洛爾（需加注意的聯(lián)合用藥）外的β受體阻滯劑傳導(dǎo)性，自律性和收縮性紊亂（抑制交感神經(jīng)代償機制）。進行心電圖和臨床監(jiān)測。洋地黃類藥物：抑制自律性（心動過緩）和房室傳導(dǎo)阻滯。進行臨床和心電圖監(jiān)測，并且控制地高辛的血藥濃度和調(diào)整地高辛的使用劑量。胺碘酮的相互作用抑制2C9胺碘酮的相互作用需加注意的聯(lián)合用藥：苯妥英：用藥過量會引起血漿苯妥英濃度增高辛伐他?。涸黾硬涣挤磻?yīng)的危險（劑量依賴型），例如橫紋肌溶解（降低肝臟對降膽固醇藥物的代謝）。辛伐他汀的劑量不要超過20mg/天。阿伐他汀和洛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合用藥時肌肉毒性風(fēng)險增加。當(dāng)使用胺碘酮治療時，推薦聯(lián)合使用不通過CYP3A4代謝的他汀類藥物。通過CYP3A4代謝的其他藥物：利多卡因，他克莫司，西地那非，咪達唑侖，三唑侖，二氫麥角胺，麥角胺抑制3A4抑制2C9小結(jié)體內(nèi)藥物相互作用以藥物在代謝酶特別是P450酶上的相互作用研究為最為深入。近來發(fā)現(xiàn)一些吸收差、個體差異顯著的藥物如地高辛、環(huán)飽素等,其吸收差的原因之一為腸道中P-糖蛋白把藥物從腸上皮細胞主動轉(zhuǎn)運至腸腔,使其吸收減少。進而人們發(fā)現(xiàn)p-糖蛋白抑制劑可抑制藥物經(jīng)肝腎的清除。P-糖蛋白為正常人體組織表達的糖蛋白,是一種保護性蛋白,能主動排泌細胞內(nèi)異物,以免對機體造成損害。P-糖蛋白在小腸上皮細胞、肝膽管、腎小管及血腦屏障均有表達,它對經(jīng)P-糖蛋白轉(zhuǎn)運的藥物的吸收、分布、排泄及藥物相互作用均有明顯影響。大量心血管藥物與P-糖蛋白代謝相關(guān)。隨著實驗研究的不斷深入，醫(yī)生、藥師應(yīng)當(dāng)掌握該代謝機理并積極運用在臨床工作中，同時還可以根據(jù)臨床經(jīng)驗開展相關(guān)的科學(xué)研究。文獻出處[1]CatiaMarzolinietc