藥物化學(xué)及化學(xué)制藥工藝學(xué)課程設(shè)計(jì)

藥物化學(xué)及化學(xué)制藥工藝學(xué)課程設(shè)計(jì)藥物化學(xué)及化學(xué)制藥工藝學(xué)課程設(shè)計(jì)/藥物化學(xué)及化學(xué)制藥工藝學(xué)課程設(shè)計(jì)藥物化學(xué)與制藥工藝學(xué)課程設(shè)計(jì)學(xué)校： 安徽中醫(yī)學(xué)院班級(jí)： *****************組員： ***************************************************指導(dǎo)老師： **************1目錄一、 制藥工藝學(xué)部分任務(wù)書二、 Dapoxetine簡(jiǎn)介三、 Dapoxetine化學(xué)和藥理學(xué)特征四、 Dapoxetine藥動(dòng)學(xué)特征五、 Dapoxetine的合成路線刷選六、 鹽酸達(dá)泊西汀的合成七、 Dapoxetine的生產(chǎn)工藝流程框圖八、 物料衡算九、 能量衡算十、參照文件十一、結(jié)束語十二、附表2一、制藥工藝學(xué)部分任務(wù)書一、設(shè)計(jì)名稱依據(jù)《藥物化學(xué)》課程設(shè)計(jì)內(nèi)容，制定設(shè)計(jì)題目，如：“年產(chǎn)800kg達(dá)泊西汀 原料藥的工藝流程設(shè)計(jì)”。二、設(shè)計(jì)條件1．操作條件1）反響器加熱采納電加熱，冷卻采納地下水（10℃）；2）設(shè)施操作方式為間歇操作；3）每年按300天計(jì)；每日24h連續(xù)運(yùn)行。2．生產(chǎn)能力依據(jù)市場(chǎng)情況，確立年生產(chǎn)能力，一般為全球年銷售量的 1％－10％；3．設(shè)施型式 常用設(shè)施；三、設(shè)計(jì)任務(wù)1．選擇適合的合成工藝路線，畫出生產(chǎn)工藝流程圖；2．在總物料衡算的基礎(chǔ)上，選擇一個(gè)反響及后辦理工序，進(jìn)行物料衡算，確立反響器的種類和容積；3．對(duì)所選擇的一個(gè)反響工序，進(jìn)行能量衡算，確立加熱電能的耗費(fèi)量或制冷量。四、設(shè)計(jì)說明書的內(nèi)容封面、首頁（任務(wù)書）、目錄及頁碼；序言；簡(jiǎn)述設(shè)計(jì)內(nèi)容，自己選擇的合成工藝路線（含以分子構(gòu)造表示的工藝路線圖），引用的文件等；總物料衡算，確立每批操作所需要的時(shí)間和原料投料量；選擇一個(gè)反響及后辦理工序，進(jìn)行物料衡算，確立原輔資料耗費(fèi)量，產(chǎn)品量，得率，轉(zhuǎn)變率，選擇性，反響器的種類和容積，后辦理工序所用設(shè)施的型號(hào)規(guī)格；對(duì)所選擇的一個(gè)反響工序，計(jì)算反響物和生成物分子的焚燒熱，確立反響的吸/放熱量，再聯(lián)合反響過程的溶解熱，汽化熱，反響溫度保持等，進(jìn)行能量衡算，確立加熱電能的耗費(fèi)量制冷量；主要數(shù)據(jù)一覽表；主要設(shè)施一覽表。五、工藝流程圖畫出生產(chǎn)工藝流程圖，手工、計(jì)算機(jī)畫圖均可。二、Dapoxetine簡(jiǎn)介達(dá)泊西汀 (dapoxetine,LY2210448,1)是一個(gè)選擇性的 5—羥色胺再攝入抑制劑,構(gòu)造上近似于氟西汀并相同擁有抗抑郁作用 ,臨床研究用其鹽酸鹽[1]。達(dá)3泊西汀最先由美國(guó)禮來制藥企業(yè) (EliLilly)研制并作為抗抑郁藥進(jìn)行了 I期臨床試驗(yàn),但其抗抑郁作用并無獲取人們的一致認(rèn)同 ;后該藥歸 PPD制藥企業(yè)全部，并在其子企業(yè) PPDGenuPro指導(dǎo)下作為治療早泄藥進(jìn)行了 II期臨床試驗(yàn);最后該藥完整歸強(qiáng)生企業(yè)(Johnson&Johnson)的子企業(yè)阿爾扎(ALZA)全部,并作為治療早泄藥在美國(guó)60個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[2]。2005年5月,強(qiáng)生企業(yè)在 100屆全美泌尿協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議 (AUA22005)時(shí)期宣告了達(dá)泊西汀有關(guān)治療早泄的 Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) ,同時(shí)也宣告了其藥物相互作用和藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。各項(xiàng)指標(biāo)均顯示作為治療早泄藥物 ,其半衰期短 ,良反響小 ,成效明顯[3]。剖析家預(yù)知達(dá)泊西汀的峰銷售額可達(dá)到 5億美元。固然ALZA企業(yè)曾于 2005年10月27日宣告FDA因?yàn)樯蠄?bào)資料不全及經(jīng)銷商問題拒絕同意其鹽酸達(dá)泊西汀用于治療早泄 ,但現(xiàn)該藥仍在審查之中。達(dá)泊西汀化學(xué)名為(+)–S-(N,N-二甲氨基 )-3（-萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷 ,構(gòu)造式見圖1。H3C CH3NO圖1達(dá)泊西汀的構(gòu)造式三、Dapoxetine化學(xué)和藥理學(xué)特征4鹽酸達(dá)泊西汀為水溶性的白色至灰白色的粉末 ,相對(duì)分子質(zhì)量為 341.88,pKa為8.6,生理?xiàng)l件下呈離子狀態(tài),有益于迅速渾身散布[4]。達(dá)泊西汀的化學(xué)構(gòu)造與氟西汀相像,且與SSRI和氯米帕明有相像的藥理作用,但它是唯一不含有鹵素原子的SSRI,含有萘基,這些構(gòu)造特色可能是達(dá)帕西汀汀藥動(dòng)學(xué)特征所在[4]。射精是CNS與脊神經(jīng)構(gòu)成的高級(jí)互聯(lián)網(wǎng),是由感覺器、運(yùn)動(dòng)中樞神經(jīng)和脊神經(jīng)構(gòu)成的反射活動(dòng)。研究表示,中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和多巴胺以及它們的受體對(duì)射精調(diào)理起到重要的作用[5]。5-HT由腦干中的旁巨細(xì)胞核(nPGi)下行至腰骶運(yùn)動(dòng)查對(duì)射精產(chǎn)生激烈的克制作用,nPGi是中樞射精的重點(diǎn)核[6,7]。5-HT1B受體和5-HT2C受體的愉悅與5-HT1A受體的克制均可產(chǎn)生延緩射精的作用[8]。Waldinger等[9]以為PE是IELT存在生物學(xué)個(gè)體差別的神經(jīng)生物學(xué)現(xiàn)象,與遺傳和5-HT中樞神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)目及特定的5-HT受體雜亂有關(guān),5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的濃度降低和5-HT1A受體愉悅性提高或5-HT2C受體的愉悅性降低均可促進(jìn)射精。SSRIs經(jīng)過克制突觸前膜 5-HT的再攝入部位,增添突觸空隙5-HT的濃度,激活突觸后膜5-HT2C和5-HT1A受體,提高射精閾值,發(fā)揮延緩射精的作用。達(dá)泊西汀經(jīng)過克制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體,能有效地克制5-HT再攝入,提高突觸空隙5-HT的濃度。研究表示,達(dá)泊西汀中樞克制射精反射,巨細(xì)胞外側(cè)核是必要的腦構(gòu)造[10]。達(dá)泊西汀高濃度時(shí),可克制單胺蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) [11],對(duì)多巴胺的再攝入也有克制作用。達(dá)泊西汀可增添陰部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元反射的潛藏時(shí)間 [12]。四、Dapoxetine藥動(dòng)學(xué)達(dá)泊西汀汲取快,能迅速達(dá)有效的血藥濃度,達(dá)峰時(shí)間1.4~2.0h,單劑量達(dá)泊西汀30和60mg的血峰濃度分別為297和498ng·mL-1,呈劑量有關(guān)性[13]。散布容積為2.1L·kg-1,組織散布廣,神經(jīng)組織的藥物濃度與血藥濃度靠近;絕對(duì)生物利用度為42%;蛋白聯(lián)合率為99%[4]。其經(jīng)多種門路(CYP450,FMOI)代謝,代謝產(chǎn)物多達(dá)40種左右,主要代謝產(chǎn)物為去甲基達(dá)泊西汀和達(dá)泊西汀-N氧化物。達(dá)泊西汀排泄快,單劑量的達(dá)泊西汀的血藥濃度24h降至峰濃度的5%左右,其排泄分兩相,初始相t1/2約為1.4h,終末相t1/2約為20h。連續(xù)用藥4d達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,有輕度積蓄(約1.5倍)。達(dá)泊西汀的藥動(dòng)學(xué)特色顯示為劑量有關(guān)性和時(shí)間不變性,同時(shí)不受多劑量的影響,其主要代謝產(chǎn)物也5相同不受多劑量的影響[13]。研究表示,年輕人和老年人的Cmax和AUC相像,食品可降低達(dá)泊西汀的汲取速率,其Cmax減少11%(398對(duì)443ng·mL-),Tmax延伸30min,但AUC不受影響。五、Dapoxetine的合成路線刷選(一)達(dá)泊西汀的合成方法達(dá)泊西汀的合成方法按開端原料的不一樣 ,可分為以下 4種。1，以苯甲醛和丙二酸為原料苯甲醛和丙二酸經(jīng)過克腦溫格爾縮合反響生成β—氨基苯丙酸(2),既而其氨基用甲醛復(fù)原烴化獲取3-(二甲氨基)-3-苯基丙酸(3)后將其制成乙酯4(Scheme1)。4也可直接以肉桂酸乙酯為原料 ,與二甲胺經(jīng)過邁克爾加成獲取。然后,4用二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁或許四氫鋰鋁復(fù)原獲取氨基醇(5),5在氫化鈉作用下與1-氟萘反響生成達(dá)泊西汀消旋體(6),最后用L-(+)-酒石酸拆分便可獲取本品(1)[14,15]合成路線見圖。,2H3CCH3ONH2ONCHOCOOHHCHONH4OAcHO+H2CHOCOOHHCOOH23H3CCH3ONEtOH[Me(CH2)2O]2AlHEtO

H3CCH3NNaHHOHClForLiAlH445H3CCH3H3CCH3NNOOL-(+)-Tartaricacid6 1圖2 方法1的合成路線62，以3-苯基丙醇、1-氟萘為原料3-苯基丙醇、1-氟萘為開端原料,在氫化鈉作用下成醚獲取化合物4,4經(jīng)NBS芐位溴代獲取5,化合物5與二甲胺進(jìn)行親核取代反響獲取化合物6,6經(jīng)L-(+)-酒石酸拆分,成鹽酸鹽得目標(biāo)化合物1[15],合成路線見圖3。FOHNaHONBS,AIBN+DMFcyclohexane234BrNOOHN(CH3)21)L-(+)-tartaricacidCHCN2)NaOH356NN.HClOOHCl(g)diethylether17圖3 方法2的合成路線3，直接以手性化合物 N-Boc-(R)-苯基甘氨酸為原料手性化合物N-Boc-(R)-苯基甘氨酸用硼烷復(fù)原得氨基醇 (9),9和甲磺酰氯反響得甲磺酸酯(10),再與氰化鈉反響得氰基物 (11),11在酸性條件下水解同時(shí)脫去 N上保護(hù)基 Boc得得手性β-氨基酸 (12),12用硼烷復(fù)原得羥基物 (13),713經(jīng)Eschweiler2Clarke甲基化后生成二甲胺物(14),14與1-氟萘縮合即獲取本品[15],合成路線見圖4。OCH3CH3OOCH3CH3CH3CH3NHOCH3OCH3NHNHOCH3HOBH3MsClHOMsOO910OCH3CH3NHOCH3NaCNHClNCH2O

NH2OBH3HO11

12NH2H3CCH3NHOHCHONaH1HOFHCOOH1314圖4 方法3的合成路線4， 以(R)-1-苯基 -1，3-丙二醇為原料用對(duì)甲基苯磺酰氯對(duì)(R)-1-苯基-1，3-丙二醇選擇性磺?；u基得15,15和1-萘酚縮合獲取(R)-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙醇16(Scheme5)?；衔?6也能夠用(R)-3-氯-1-苯基丙醇和1-萘酚縮合反響獲取(Scheme6)。而后16和甲磺酰氯反響生成甲磺?；a(chǎn)物17,17和二甲胺反響獲取目標(biāo)產(chǎn)物[16,17],合成路線見圖5。8OHOHHOp-TsCl,poly-DMAPNaOHTsOTEAOH15OH OHOOMsCl,DMAPMe2NH1TEA1617OHOHClNaH16+orNaOH圖5 方法4的合成路線（二）對(duì)合成方法的評(píng)論方法1的開端原料苯甲醛和丙二酸價(jià)廉易得,但制備化合物2的收率較低,路線較繁瑣;而采納肉桂酸乙酯固然解決了路線繁瑣的問題,可是其副反響許多,產(chǎn)率也相當(dāng)?shù)牡?合成過程中需用到[MeO(CH2224和NaH等)O]AlH,LiAlH價(jià)錢較貴的入口試劑 ,且這些試劑對(duì)無水條件的要求較高。方法2除了3-苯基丙基溴的價(jià)錢偏高外 ,全部原料和試劑均為常用 ,且均為慣例反響,反響條件平和。方法3的原料N-Boc-(R)-苯基甘氨酸不易得且價(jià)錢高,另用到價(jià)貴不易得的硼烷和極毒品NaCN,總的反響步驟較長(zhǎng),生產(chǎn)成本高,且不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。9方法4的原料 (R)-1-苯基-1，3-丙二醇根源困難價(jià)錢高 ,固然合成步驟與方法 2相同,均為4步,但原料成本遠(yuǎn)高于方法 2。綜上所述 ,方法2擁有合成路線短、 收率高、 成本低、 適合工業(yè)化生產(chǎn)等長(zhǎng)處,是較為理想的合成路線。六、鹽酸達(dá)泊西汀的合成1，合成路線文件報(bào)導(dǎo)的合成鹽酸達(dá)泊西汀(1)的方法許多。本方法以3-苯丙醇(2)、1-氟萘(3)為開端原料,在氫化鈉作用下成醚獲取化合物4,4經(jīng)NBS芐位溴代獲取5,化合物5與二甲胺進(jìn)行親核取代反響獲取化合物6,6經(jīng)L-(+)-酒石酸拆分,成鹽酸鹽得目標(biāo)化合物1。合成路線見圖。FOHNaHONBS,AIBN+DMFcyclohexane234BrNOOHN(CH3)21)L-(+)-tartaricacidCH3CN2)NaOH65NN.HClOOHCl(g)diethylether17圖3 方法2的合成路線10與方法1比較,本路線改良了制備 1-苯基-3-(1-萘氧基)丙烷(4)的方法,方法1中醚化原料為 3-苯基丙基溴和 1-萘酚,因前者原料價(jià)錢昂貴,本路線改用市售易得的 2和3反響獲取化合物 4,改良后反響時(shí)間由 18h縮短為5h,后辦理防止了柱色譜分別過程 ,收率由 82.5%提高到92.7%。在用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代制備1-溴-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙烷(5)時(shí),為了減小毒性,改用環(huán)己烷取代四氯化碳;方法1中此步反響會(huì)產(chǎn)生萘環(huán)上溴代副產(chǎn)物,現(xiàn)改變NBS的加料方式,并在保證偶氮二異丁腈 (AIBN)裂解后降低反響溫度,使副反響顯然減少,后續(xù)反響中不需分別此副產(chǎn)物 ,簡(jiǎn)化了操作。制備N,N-二甲基1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺(6)時(shí),按方法1方法用乙醇作溶劑時(shí),固液反響所需時(shí)間較長(zhǎng),換成乙腈后成為均相反響,反響時(shí)間由16h縮短為8h,而且在由6制備達(dá)泊西汀(7)前,不需純化產(chǎn)物6,直接進(jìn)行下一步反響,將原后辦理方法大為簡(jiǎn)化。改良后的路線共5步,原料與試劑均易得,條件平和,操作簡(jiǎn)易,消旋體收率達(dá)61.2%,總收率21.0%,更有益于工業(yè)化生產(chǎn)。2,實(shí)驗(yàn)部分熔點(diǎn)采納RY-1型熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定,溫度未經(jīng)校訂。1H-NMR譜采納BrukerAV-300型核磁共振儀測(cè)定,TMS為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)譜采納Agilent1100ESI-MS型質(zhì)譜儀測(cè)定。IR譜采納NilcoletImpact410型紅外光譜儀測(cè)定,固體KBr壓片法。所用試劑均為化學(xué)純。2.1 1-苯基-3-(1-萘氧基)丙烷(4)的合成將20.0g(147mmol)化合物2溶于無水DMF350mL中,攪拌,冰浴下分批加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)60%的氫化鈉17.6g(441mmol),升溫至70℃,攪拌1h。加入21.68g(148mmol)化合物 3,100℃反響 4h。冷卻至室溫,遲緩滴加冰水(80mL),攪拌30min。減壓蒸除溶劑,加150mL水,乙酸乙酯 (80mL 4)提取,歸并有機(jī)層,活性炭脫色,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮得淡黃色油狀液體,用乙酸乙酯(10mL)溶解,2~6℃下滴加80mL石油醚,攪拌,析出固體,抽濾,干燥,得35.7g白色固體(4),收率92.7%,mp36~38℃(文件[18]:收率82.5%,油狀物)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.32~8.29(m,1H,Ar-H),7.81~7.78(m,1H,Ar-H),7.52~7.18(m,9H,Ar-H),6.78~6.75(d,1H,11J=7.2Hz,Ar-H),4.16~4.12(,t2H,J=6.2Hz,OCH2Hz,PhCH2),2.30~2.17(m,2H,CH2CH2O)。 1-溴-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙烷(5)的合成將24.0g(91.5mmol)化合物4溶于200mL環(huán)己烷中,加熱至70℃,攪拌10min,50℃下分批加入17.1g(96.0mmol)N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、0.15g(0.9mmol)偶氮二異丁腈(AIBN),回流10h。反響液冷卻至室溫,過濾,濾液減壓濃縮,加入120mL水,用乙酸乙酯(80mL 4)萃取,歸并有機(jī)層,水(50mL)洗。無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得30.3g黃色固體(5)。粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化 ,直接用于下一步反響。2.3 N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺(6)的合成將30.3g(88.8mmol)粗品5溶于300mL乙腈中,室溫下加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)33%的二甲胺水溶液24.2g(178mmol)及三乙胺 9.0g(89.1mmol),回流8h。反響液減壓濃縮,加3mol/L氫氧化鉀溶液(300mL)、乙酸乙酯 (150mL 4)提取,歸并有機(jī)層,濃縮至約 300mL,用1mol/L 鹽酸(150mL 4)清洗,合并水層,用氫氧化鉀調(diào) pH至11.0~12.0,再用乙酸乙酯(150mL 4)提取,歸并有機(jī)層,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,得黃色油狀物(6)18.6g。兩步收率66.0%(以化合物4計(jì))。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.24~8.22(m,1H,Ar-H),7.78~7.76(m,1H,Ar-H),7.49~7.26(m,9H,Ar-H),6.66~6.64(d,1H,J=7.6Hz,Ar-H),4.10~4.06(m,1H,OCH2),3.93~3.89(m,1H,OCH2),3.61~3.58(m,1H,Ph-CH),2.69~2.60(m,1H,CHCH2CH2O),2.31~2.27(m,1H,CHCH2CH2O),2.25[s,6H,N(CH3)2]。 達(dá)泊西汀(7)的合成將9.0g(29.5mmol)化合物6加入到 15mL乙醇中,攪拌,加入3.54g(23.6mmol)L-(+)-酒石酸水溶液 120mL,室溫?cái)嚢?2h。過濾,濾餅用體積分?jǐn)?shù)40%的乙醇重結(jié)晶 3次,得白色固體4.95g,mp95~98 ℃(文件[2]:mp94~℃)。將此固體加入到3mol/L氫氧化鈉溶液(80mL)中,乙酸乙酯(50mL4)提取,歸并有機(jī)層,水洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得3.2g淡黃色油狀物(7),收率36.5%(以消旋體6計(jì))。12 鹽酸達(dá)泊西汀(1)的合成將3.2g(10.5mmol)化合物7溶于60mL無水乙醚中,室溫下向反響液中通入干燥氯化氫氣體,攪拌0.5h,至反響液pH=1.0,停止通氣,持續(xù)攪拌1h。過濾,濾餅用異丙醇-正己烷(體積比1:8)重結(jié)晶,析出白色固體,抽濾,干燥,得3.37g白色粉末狀固體(1),收率94.0%,純度99.3%(HPLC面積歸一化法),mp183~185℃,[α]25D=+128.2o(c=1%,甲醇);文獻(xiàn)[19]:mp180~184℃,[α]25D=+131.7o(c=1%,甲醇)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(m,1H,OCH2),4.15~4.12(m,1H,OCH2),3.74~3.69(,t,1H,J=7.2Hz,Ph-CH),2.87~2.83(m,1H,CHCH2CH2O),2.62~2.58(m,1H,CHCH2CH2O),2.61[s,6H,N(CH3)2]。MSm/z:306[M+H]+。IR(KBr) :699,770,795,1022,1101,-11241,1272,1389,1458,1577,2461,2545,2887,3029,3052cm13七、Dapoxetine的生產(chǎn)工藝流程框圖生產(chǎn)工藝流程框圖：3-苯丙醇 冰水乙酸乙酯DMF縮合減壓蒸提取冷卻氫化鈉反響?zhàn)s1-氟萘無水硫酸鈉石油醚活性過濾減壓濃溶解炭脫縮色乙酸乙酯環(huán)己烷抽濾 干燥 1-苯基-3-(1- 萘氧基)丙烷NBS偶氮二異丁脂14回流冷卻過濾減壓濃縮無水硫酸鈉萃取水洗干燥減壓過濾濃縮乙氰1-溴-1-苯基-3-(1-萘氧基)減壓回流濃縮二甲胺三乙胺氫氧化鈉提取減壓濃干燥縮乙酸乙酯丙胺N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺攪拌乙醇L-(+)-酒石酸水溶液15過濾無水硫酸鈉干燥攪拌干燥

氫氧化鈉重結(jié)晶 提取 水洗乙酸乙酯無水乙醚濃縮 達(dá)泊西汀干燥氯化氫氣體重結(jié) 抽濾過濾晶鹽酸達(dá)泊西汀八、物料衡算經(jīng)過網(wǎng)上浮研，現(xiàn)以年產(chǎn) 800kg為例進(jìn)行物料衡算和設(shè)施選型1，總物料衡算1624 5 6 731總收率：92.7%66.0%36.5%21%MT80030594.0%759kg342M67592079kg36.5%M2079262466.0%2766kg305M2270613692.7%1515kg262M151514631361626kg生產(chǎn)800kg達(dá)泊西汀需苯丙醇 1515kg，氯苯1626kg。2，對(duì)第一步反響及后辦理工序進(jìn)行物料衡算以每批倉物料為基準(zhǔn)，生產(chǎn)一批產(chǎn)品所需時(shí)間約 48小時(shí)。每批的生產(chǎn)能力為800，純度100%計(jì)3002448①聯(lián)合小試實(shí)驗(yàn)反響比率：136苯丙醇的投料量：34221%17氟柰的投料量：14613660%NaH的投料量：20DMF的投料量:350反響實(shí)質(zhì)用去苯丙醇：92.7%反響實(shí)質(zhì)用去氟萘：92.7%生成的HF量：201.37kg：136生成的1苯基-3-（1-萘氫基）丙烷：262136②輸入輸出物料衡算表：1）輸出物料物料名稱ODMFNaHOH

出料量（kg）體積（l）密度（kg/cm3）165kgFHF總計(jì)2）輸入物料：物料名稱 含量 投料量（kg） 體積（l） 密度（kg/cm3）18OH99.8%1．008F99.8%NaH60%——DMF100%總計(jì)3）三廢排量：物料名稱質(zhì)量備注HF堿回收DMF160kg回收乙酸乙酯回收4）綜合工序原料定額序名稱純度每800kgTM耗費(fèi)定額（kg）每批耗費(fèi)定額（kg）號(hào)工業(yè)品量折純量工業(yè)品量折純量1OH99.8%151515142 F 99.8% 1626 1624 3NaH60%13338004DMF100%2475024750165165產(chǎn)率：1100%92.6%262138轉(zhuǎn)變率：2100%92.6%192選擇性： 113，設(shè)施選型反響過程所需要的設(shè)施有 :反響釜、蒸發(fā)器、過濾設(shè)施、減壓濃縮設(shè)施、抽濾系統(tǒng)、干燥器。1）反響容器的選擇每次投入物料的整體積：V=V+2V3+VNaH+VDMF200L則反響釜的容積起碼為：V=V 總/70%=285L依據(jù)市售反響釜的規(guī)格可選容積為 300L的。2）其余反響設(shè)施的選擇①電加熱反響釜廠型號(hào)PJDF電加熱反響釜②多效蒸發(fā)器

容積 內(nèi)罐直徑 材質(zhì) 電功率 攪拌方式SUS304不銹300L 800mm 18KW 槳式鋼型號(hào)蒸發(fā)溫度真空度蒸發(fā)量WZS50140～170℃0.05～500kg/h③真空濃縮結(jié)晶鍋容積轉(zhuǎn)速電功率3㎡10r·p·n5.5KW④過濾器型號(hào)過濾面積工作壓力電功率SAⅢ-1S0.25㎡1.0MPa1.1KW⑤干燥器（YZG圓筒式真空干燥器）型號(hào) 干燥溫度 容積 加熱面積20YZG-S35～100℃2㎡⑥真空抽濾系統(tǒng)型號(hào)最大真空度最大流量功率VF-204650mmHg34L/min80W九、能量衡算FOHONaH++HFDMF2 3 4C9H12OC10H7FC19H18OM2=136M3=146M4=262由物料衡算知：每批反響化合物2的投料量m=10.04kg2化合物3的投料量m3=10.78kg化合物4的投料量m=17.92kg4以0℃為基準(zhǔn)，假定室溫為 20℃，有Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6+Q7Q1——物料帶入設(shè)施的熱量 kJ；Q2——加熱機(jī)或冷卻劑傳給設(shè)施的熱量 kJ；Q3——反響過程的熱效應(yīng) kJ；Q4——液體或固體物料帶入設(shè)施的熱量 kJ；Q5——耗費(fèi)于提高設(shè)施自己溫度的熱量 kJ；Q6——從設(shè)施向周圍消散的熱量 kJ；Q7——?dú)怏w或蒸汽帶出設(shè)施的熱量 kJ；211，Q1的計(jì)算Q1=Cp2m2t0+Cp3m3t0Cpan9121℃)Cp2=1362.73kJ/(kgM2Cpan1071℃)Cp3=1461.97kJ/(kgM3因此13的計(jì)算2，QQ3u+Qp=Q因?yàn)榉错懳锞鶠橛袡C(jī)物且在有機(jī)溶劑中進(jìn)行 Qp 0因此Q=Q3uq(v)= q(G)原 - q(G)產(chǎn)=q(G)2+q(G)3-q(G)4q(G)2=109.07n+ R電子轉(zhuǎn)移數(shù) n=8 4+13+121=47烴基與苯環(huán)之間鍵熱量校訂當(dāng)△ 1=-14.7kJ/mol, 校訂次數(shù)R1=1;伯烷基與羥基之間鍵熱量校訂當(dāng)△ 2=54.4kJ/mol, 校訂次數(shù)R2=1。故 q(G)2 5165.99kJ/mol化合物3完整焚燒時(shí)需23個(gè)氧原子基團(tuán) a′ b′基本數(shù)據(jù)奈環(huán)氟22q(G)3(23.8725.5446.63)23(218.062.47+2.55)=5061.66kJ/mol化合物4完整焚燒時(shí)需46個(gè)氧原子基團(tuán)a′b′基本數(shù)據(jù)苯奈醚q(G)4(23.8742.2925.5464.09)46(218.060.292.470.084)=9927.79kJ/molq(G)HF270kJ/mol3rQ=cq(5165.995061.669927.79270)1363，Q4的計(jì)算Cp4=Cpan19189.6316.751℃)M41.27kJ/(kg262Q4=Cp4mt14，Q6的計(jì)算電加熱反響負(fù)的材質(zhì)為SUS304，容積300L,反響鍋內(nèi)徑800mm，查手冊(cè)知α=3800kJ/(m2·℃·h)換熱面積F30010322故Q6=0.1193800(100-20)4=1.45105kJ5，Q2的計(jì)算23因?yàn)镼5很小及Q7（生成的HF氣體沒有帶出設(shè)施）可忽視不計(jì)，因此：Q2=Q4+Q6-Q1-Q3=1.45 1051.24105kJ 0反響過程需要加熱，而且加熱采納電加熱方式 。電能的耗費(fèi)量Q2(E=0.85~0.95)E3600E105（KWh）3600十、參考文獻(xiàn)[1]REIDLR,ROBERTSONDW,THOMPSONDC.Effectsofstere2ofchemistryoninhibitionoftheserotonin(5HT)uptakecarrierbyLY243917[J].FASEBJ,1990,4:A988.[2]WLADINDER.DapoxetineLY210448[J].DrugsRD,2005,6(5):307–311.[3]OrthoUrology.Firstmedicationdevelopedtotreatprematureejac2ulationdemonstratesimprovementincontrol,satisfactionandtime,[2005-05-23].[4]ANDERSSONKE,MULHALLJP,WYLLIEMG..Pharmacokineticandpharmacodynamicfeaturesofdapoxetine,anoveldrugfor’on-dem’andtreatmentofprematureejaculation[J].BJUInterational,2006,97(2):311-315.[5]OLIVIERB,CHANTSW,PATTIJT,etal.Psychopharmacologyofmaleratsexualbehavior:modelinghumansexualdysfunction[J].IntJImpotRes,2006,18(Suppl):s14-s23.[6] WALDINGERMD.Theneurobiologicalapproachtoprematureejaculation[J].JUrol,2002,168(6):2359-2367.[7] IRASHARLIP.Diagnosisandtreatmentofprematureejaculatonthephysiciansperspective[J].JSexMed,2005,2(Suppl2):S103-S109.[8] WOLTERSJP,HELLSTROMWJG..Currentconceptsinejaculatorydysfunction[J].RevUrol,2006,8(Suppl4):S18-S25.[9] WALDINGERMD,BERENDSENHHG,BLOKBFM,etal.PrematureejaculationandSSRIinduceddelayedejacuation:theinvolvementoftheserotonergicsystem[J].BehavBrainRes,1998,92(2):111-118.[10] CLEMENTP,BERNABET,GENGOP,etal.Supraspinalsiteofactionfortheinhibitionofejaculatoryreflexbydapoxetine[J].EurUrol,2007,51(3):24825-832.[11] WYLLIEMG..TheeraofESSTIisslowlyapproaching[J].BJUInt,2005,96(1):181-182.[12] GIULIANOF,BERNABEJ,GENGOP.EffectofacutedapoxetineadminIstrationonthepudendalmotoneuronreflexinanesthetizedrats:comparisonwithparoxetine[J].JUrol,2007,177(1):386-389.[13] MODINB,DRESSERMJ,SIMONM.Singleandmultipledosepharmacokineticsofdapoxetinehydrochloride,anovelagentforthetreatmentofprematureejaculation[J].JClinPharmacol,2006,46(3):301-309.[14]WHEELERWJ,O’BANNONDD.Achiralsynthesisofdapoxetinehydrochloride,aserotoninreuptakeinhibitorandits14Cisotopomer[J].JLabelCompdRadiopharm,1992,31:305-315.[15]ROBERTSONDW,THOMPSONDC,WANGDT(EliLillyandCompany).12phenyl-3-naphthalenyloxy-propamines:EP,0288188.1988-10-26;US,5135947[P].1992-08-04.[16]ALTCA,RO