中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究研究報告

第七章

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究藥物分析教研室第一節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是新藥研究中重要組成部分。中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)共包括名稱等十余項內(nèi)容。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫具規(guī)范的格式，具體要求參照《中華人民共和國藥典》(現(xiàn)行版)。其內(nèi)容如下:

一、名稱六、檢查十一、注意二、處方七、浸出物測定十二、規(guī)格三、制法八、含量測定十三、貯藏四、性狀九、功能與主治

五、鑒別十、用法與用量一、名稱包括中文名、漢語拼音;二、處方1、成方制劑應(yīng)列處方單味制劑為單一藥味，故不列處方，而在制法中說明藥味及其份量；制劑中使用的藥引、輔料及附加劑一般不列入處方中，在制法中加以說明。2、處方中的藥材名稱

凡國家標(biāo)準(zhǔn)已收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名稱。地方標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱相同而來源不同的，應(yīng)另起名稱。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載的藥材，應(yīng)采用地方標(biāo)準(zhǔn)收載的名稱，應(yīng)另加注明。

3、處方藥味的排列

根據(jù)中醫(yī)理論，按“君、臣、佐、使”順序排列，書寫從左到右，然后從上到下。4、處方中的炮制品寫法

處方中藥材不注明炮制要求的，均指凈藥材（干品）；某些劇毒藥材生用時，冠以“生”字，以引起重視；處方中藥材屬炮制品的，一般用括號注明，與藥典方法不同的，應(yīng)另加注明。5、處方量

處方中各藥材的量一律用法定計量單位，重量以“g”為單位，容量以“ml”為單位，全處方量應(yīng)以制成1000個制劑單位的成品量為準(zhǔn)。四、性狀一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)。原料質(zhì)量保證，工藝恒定則成品的性狀應(yīng)該是基本一致，故質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質(zhì)量情況。制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。除去包裝后的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述；片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味。制劑色澤如以二種色調(diào)組合的，描寫時以后者為主，如棕紅色，以紅色為主，書寫時顏色、形態(tài)后用分號。色澤避免用各地理解不同的術(shù)語，如青黃、土黃色、肉黃色、咖啡色等。

外用藥及劇毒藥不描述味。各種劑型描述舉例如下：丸劑水丸沉香化氣丸：本品為灰棕色至黃棕色的水丸；氣香，味微甜、苦。蜜丸艾附暖宮丸：本品為深褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸；氣微，味甘而后苦、辛。散劑玉真散本品為黃白色至淡黃色的粉末；氣香，味麻辣。片劑牛黃解毒片本品為素片或包衣片，素片或包衣片除去包衣后顯棕黃色；有冰片香氣，味微苦、辛。顆粒劑午時茶顆粒本品為棕色的顆粒；氣微香，味甜、微苦。錠劑紫金錠本品為暗棕色至褐色的長方形或棍狀的塊體；氣特異，味辛而苦。煎膏劑二冬膏本品為棕黃色稠厚的半流體；味甜，味苦。糖漿劑川貝枇把糖漿本品為棕紅色的粘稠液體；氣香，味甜、微苦、涼。合劑（口服液）小建中合劑本品為棕黃色的液體；氣微香，味甜、微辛。中藥口服液一般均有顏色，且難以達到澄明，性狀描述時應(yīng)予注意。滴丸劑滿山紅油滴丸本品為黃棕色的滴丸；有特異香氣。膠囊劑龜齡集本品為膠囊劑，內(nèi)容物為棕褐色；氣香異，味咸。酒劑舒筋活絡(luò)酒本品為棕紅色的澄清液體；氣香，味微甜，略苦。酊劑顛茄酊本品為棕紅色或棕綠色的液體；有微臭。流浸膏及浸膏劑甘草流浸膏本品為棕色或紅褐色的液體；味甜，略苦澀。甘草浸膏本品為棕褐色固體，有微弱的特殊臭氣和持久的特殊甜味；遇熱軟化易吸潮。膏藥狗皮膏本品為攤于獸皮或布上的黑膏藥。橡膠膏劑傷濕止痛膏本品為淡黃綠色至淡黃色的片狀橡皮膏；氣芳香。

五、鑒別鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別。編寫順序為：顯微鑒別、一般理化鑒別、色譜鑒別。（一）顯微鑒別應(yīng)突出描述易察見的特征。（二）一般理化鑒別一般鑒別反應(yīng)，如《中國藥典》附錄中已有規(guī)定，照《中國藥典》附錄方法。樣品配成供試溶液，熒光鑒別（三）色譜鑒別在復(fù)方制劑中最常用的是薄層色譜鑒別。1、中藥制劑中有與《中國藥典》收載品種的同一藥味，一般盡可能采用與藥材相同條件進行薄層色譜鑒別，描述也應(yīng)統(tǒng)一。有些處方由于某些藥味干擾，難以統(tǒng)一或雖無干擾，但在同一薄層板上可實現(xiàn)同時檢出幾味藥使操作簡單，可采用其他條件。

2、薄層色譜鑒別中如利用上項鑒別剩余的供試品溶液，可不再重復(fù)寫其供試品溶液制備方法，可先寫對照品（或?qū)φ账幉模┤芤旱闹苽浞椒?，再寫“照薄層色譜法（附錄X頁）”試驗之后，寫“吸取鑒別（X）項下的供試品溶液與上述對照品（或?qū)φ账幉模┤芤焊鱔ul”；而用上項鑒別的濾液（溶液）或藥渣，再進行處理后才制成供試品溶液的，應(yīng)首先描述其處理方法。此外，高效液相色譜很少直接用于中藥制劑的鑒別，氣相色譜適宜于制劑中含揮發(fā)性成分的藥材鑒別。六、檢查

先描述通則規(guī)定以外的的檢查項目，其他應(yīng)符合XX劑型下有關(guān)規(guī)定（附錄X）。通則規(guī)定的檢查項目要列出具體數(shù)據(jù)的，或通則規(guī)定以外的檢查項目，其描述次序為相對密度、PH值、乙醇量、總固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金屬等。如對通則中某項檢查有特殊規(guī)定的，如小金丸可寫“除溶散時限不檢查外，其他應(yīng)符合丸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄IA）。七、浸出物測定根據(jù)劑型和品種的需要，根據(jù)《中國藥典》現(xiàn)行版浸出物測定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┖头椒ㄟM行測定。并規(guī)定限（幅）度指標(biāo)。八、含量測定先寫含量測定測定方法，再另起一行寫含量測定限度規(guī)定。九、功能與主治功能要以中醫(yī)術(shù)語來描述，力求簡明扼要。要突出主要功能，使能指導(dǎo)主治，并應(yīng)與主治銜接，先寫功能，后寫主治，中間以句號隔開，并以“用于”二字連接。根據(jù)臨床結(jié)果，如有明確的西醫(yī)病名，一般可寫在中醫(yī)病癥之后。

十、用法與用量先寫用法，后寫一次量及一日使用次數(shù)；同時可供外用的，則列在服用最后，并用句號隔開。用法如用溫開水送服的內(nèi)服藥，則寫“口服”；如需用其它方法送服的應(yīng)寫明。除特殊需要明確者外，一般不寫飯前或飯后服用。用量為常人有效劑量；兒童使用或以兒童使用為主的中藥制劑，應(yīng)注明兒童劑量或不同年齡兒童劑量。毒劇藥要注明極量。不同的功能主治，用法用量也不同，須逐一寫明。十一、注意包括各種禁忌，如孕婦及其他疾患和體質(zhì)方面的禁忌、飲食的禁忌或注明該藥為毒劇藥等。十二、規(guī)格規(guī)格的寫法有以重量計、以裝量計、以標(biāo)量計等，以重量計的，如丸、片劑，注明每丸（或每片）的重量；以裝量計的，如散劑、膠囊劑、液體制劑，注明每包（或瓶、粒）的裝量；以標(biāo)示量計的，注明每片的含量。同一品種有多種規(guī)格時，量小的在前，依次排列。規(guī)格單位在0.1以下用“mg”，以上用“g”；液體制劑用“ml”。

單味制劑有含量限度的，須列規(guī)格，是指每片（或丸、粒）中含有主藥或成分的量；按處方規(guī)定制成多少丸（或片等）以及散裝或大包裝的以重量（或體積）計算用量的中藥制劑均不規(guī)定規(guī)格。規(guī)格最后不列標(biāo)點符號。十三、貯藏系指對中藥制劑貯存與保管的基本要求。根據(jù)制劑的特性，注明保存的條件和要求。除特殊要求外，一般品種可注明“密封”；需在干燥處保存，不怕熱的品種，加注“置陰涼干燥處”；遇光易變質(zhì)的品種要加“避光”等。第二節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序一、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):對藥品的質(zhì)量規(guī)格及檢測方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和管理部門必須共同遵循的法定依據(jù)，以確保用藥的安全有效。中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求所制定的符合中藥特點控制中藥質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的意義和原則:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效，技術(shù)先進，經(jīng)濟合理”的原則。

對全面控制藥品質(zhì)量的科學(xué)管理的五個方面規(guī)范即：

《藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》》（GAP）、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《非臨床研究用藥質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）、《臨床研究用藥管理規(guī)范》（GCP）《藥品供應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）

二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)行《國家藥品管理法》規(guī)定，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)新藥研究的不同階段制訂相應(yīng)的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。按照《新藥審批辦法》的規(guī)定，要經(jīng)過個階段：

臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

暫行或試行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

藥品生產(chǎn)企業(yè)為保證藥品質(zhì)量制定的企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求，主要指多增加了檢測項目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)，作為創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭，保護優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品本身，嚴(yán)防假冒的重要措施。國外較大的企業(yè)均由企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對外保密。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特征

藥品應(yīng)具安全性、有效性、穩(wěn)定性及可控性。而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在保證藥品上述性質(zhì)的同時，本身又具有如下特性：

權(quán)威性科學(xué)性進展性四、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提（一）藥物組成固定

（二）原料穩(wěn)定（三）制備工藝穩(wěn)定

五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序1、依據(jù)法規(guī)制定方案總方案的設(shè)計應(yīng)根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《新藥審批辦法》中對中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求進行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的各項內(nèi)容參照現(xiàn)行版《中國藥典》。2、查閱有關(guān)資料根據(jù)處方組成，查閱組方中藥味的主要化學(xué)成分及理化性質(zhì)的文獻資料、與功能主治有關(guān)的藥效學(xué)研究及質(zhì)量控制方面的文獻資料，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考和依據(jù)。3、實驗研究對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項內(nèi)容進行試驗研究，積累原始數(shù)據(jù)，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)。4、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案制定標(biāo)準(zhǔn)時，對檢測方法的選擇應(yīng)根據(jù)“準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速”的原則，既要結(jié)合實際，又要與國際先進水平接軌。限度的制定要以藥效學(xué)研究和臨床應(yīng)用結(jié)合起來進行合理地制定。第三節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明

制定中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時，應(yīng)編寫起草說明，闡述列入正文內(nèi)容的理由、研究方法和內(nèi)容。起草說明是對制定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的詳細注釋，充分反應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定過程，有助于判斷所定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性及各種檢測方法的可靠性。一、名稱單味制劑（含提取物），一般采用原料（藥材）名與劑型名結(jié)合，如三七片、絞股藍皂苷片。

復(fù)方制劑采用方內(nèi)主要藥味縮寫加劑型，如參芍片、香連丸、銀黃口服液。采用方中主要藥味縮寫加功效加劑型，如龍膽瀉肝丸、銀翹解毒沖劑、參附強心丸。采用藥味數(shù)與主要藥名或功效加劑型，如六味地黃顆粒、十全大補丸。采用功效加劑型，如補中益氣合劑、婦炎康復(fù)片、鎮(zhèn)腦寧膠囊。采用君藥前加復(fù)方加劑型，如復(fù)方丹參注射液、復(fù)方天仙膠囊。采用方內(nèi)藥物劑量比例或服用劑量加劑型，如六一散、七厘散、九分散。采用象形比喻結(jié)合劑型，如玉屏風(fēng)散、泰山磐石散。采用主要藥材和藥引結(jié)合并加劑型，如川芎茶調(diào)散，以茶水調(diào)服。不宜采用的命名法有：不以主藥一味命名，易于單味制劑混淆，如天麻丸為十味藥組成；不以人名、地名或代號命名；還應(yīng)注意劑型名稱與實物相符，更不宜以中西不同理論功效混雜命名等。二、處方說明該藥處方來源與方解（君、臣、佐、使）。處方中如有《中國藥典》未收載的炮制品，應(yīng)詳細說明炮制方法及炮制品的質(zhì)量要求。如系保密品種，其處方需完整地列在起草說明中。

三、制法在此說明制備工藝全過程的每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項技術(shù)要求的含義及關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。列出在工藝研究中各種技術(shù)條件及方法的對比數(shù)據(jù)、確定最終制備工藝及技術(shù)條件的理由。

四、性狀一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)。原料質(zhì)量保證，工藝恒定則成品的性狀應(yīng)該是基本一致，故質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質(zhì)量情況。制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。除去包裝后的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述；片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味。制劑色澤如以二種色調(diào)組合的，描寫時以后者為主，如棕紅色，以紅色為主，書寫時顏色、形態(tài)后用分號。色澤避免用各地理解不同的術(shù)語，如青黃、土黃色、肉黃色、咖啡色等。五、鑒別在此說明中藥制劑定性鑒別項目選定的原則及方法，以確保中藥制劑鑒別項目的規(guī)范合理。鑒別項目的選定,可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應(yīng)的鑒別項目，原則上處方各藥味均應(yīng)進行試驗研究，根據(jù)試驗情況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。首選君藥、貴重藥、毒性藥。鑒別方法的依據(jù)，試驗條件的選定(如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等)。理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗結(jié)果，以證明其重復(fù)性。藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。要求隨資料附有關(guān)的圖譜。如顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片(注明擴大倍數(shù))，薄層色譜照片。色譜法的色譜圖(包括陰性對照圖譜原圖復(fù)印件)。色譜圖及照片均要求清晰、真實。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認(rèn)其可重現(xiàn)性。色譜鑒別所利用對照品及對照藥材，現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用。鑒別用對照品純度檢查可用薄層色譜法，點樣量為鑒別常規(guī)點樣量的10倍量，選擇兩個以上溶劑系統(tǒng)展開，色譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點。對照藥材經(jīng)過準(zhǔn)確鑒定并注明藥材來源,選定符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求的優(yōu)質(zhì)藥材。六、檢查

主要指檢查制劑中可能引入的雜質(zhì)或與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的項目。中藥制劑檢查項目參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項下規(guī)定的檢查項目和必要的其他檢查項目進行檢查。中藥制劑所用藥材均應(yīng)是經(jīng)檢驗符合規(guī)定的藥材，故一般制成制劑后不再作總灰分等檢查。但對新藥，需作重金屬、砷鹽等有害物質(zhì)的考察，要提供所檢測的數(shù)據(jù)。必要時，將重金屬、砷鹽列入正文檢查項目中。一般重金屬含量不超過10μg/g，砷鹽含量不超過2μg/g，不列入正文檢查項目中。此外，內(nèi)服酒劑、酊劑是否含甲醇，可用氣相色譜法進行檢測，提供所檢測的數(shù)據(jù)，必要時列入正文檢測項下。中藥制劑凡規(guī)定限度指標(biāo)的品種（指重金屬、砷鹽或甲醇等）要有足夠的數(shù)據(jù)，至申報試生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，必須至少積累10批次20個數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文之中。凡未列入正文中的檢查項目研究，也應(yīng)提供方法及檢測數(shù)據(jù)。對有毒性的藥材，應(yīng)對其有毒成分制定限度指標(biāo)。雜質(zhì)檢查所需對照品含量限度要求基本和含量測定用對照品相同。七、浸出物測定

中藥制劑可測浸出物以控制質(zhì)量。在確定無法建立含量測定時，可暫定浸出物測定作為質(zhì)量控制項目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義；凡收載含量測定項，可不規(guī)定此項。但含量測定限度低于萬分之一的，可增加一個浸出物測定。說明規(guī)定該項目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制訂浸出物量限(幅)度的依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)。浸出物測定的建立是以測試10個批次樣品的20個數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。八、含量測定（一）藥味的選定中藥制劑在確定含量測定成分的藥味時，要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測定項目，以保證臨床用藥的有效性和安全性。在中藥制劑中進行含量測定的藥味，原料藥必須要有含量限度，以保證成品質(zhì)量。中藥制劑處方中有君、臣、佐、使之分。君藥是針對主病或主證起主要治療作用的藥物，所以應(yīng)首選其君藥建立含量測定項目。應(yīng)對制劑中貴重藥物進行含量測定。如牛黃、麝香、西洋參、人參等，要找出相應(yīng)的定量指標(biāo)，以便控制其在制劑中的含量，防止在生產(chǎn)過程中，不投料或少投料的現(xiàn)象發(fā)生。

應(yīng)對中藥制劑中有大毒的藥味進行定量分析。例如馬錢子、生川烏、草烏、斑蝥等，若含量太低無法測定，則應(yīng)規(guī)定限量檢查項目。若上述藥味基礎(chǔ)研究薄弱或無法進行含量測定時，也可依次選擇臣藥及其它藥味進行測定。（二）測定成分的選定測定藥味選則以后，還應(yīng)選定某一成分為定量指標(biāo)，一般應(yīng)遵循以下幾項原則。測定有效成分對于有效成分清楚，其藥理作用與該味藥的主治功能相一致的成分，應(yīng)作為首選。測定毒性成分如烏頭中所含多種生物堿，其中酯型生物堿（包括單酯型、雙酯型及三酯型）具有毒性，可測定總酯型生物堿的含量，作為質(zhì)控指標(biāo)之一，保證中藥制劑服用安全有效。測定總成分有效部位或指標(biāo)性成分類別清楚的，可進行總成分的測定，如總黃酮、總皂甙、總生物堿、總有機酸、總揮發(fā)油等。

4、對有效成分不明確的中藥制劑可采用以下幾種方法：測定指標(biāo)性成分，指標(biāo)性成分專屬性要強，其含量高低可代表藥材在制劑中的量。測定浸出物，溶劑的選擇應(yīng)具針對性，能達到控制質(zhì)量的目的。一般不采用水和乙醇。因其溶出物量太大，某些原料或工藝的影響難于反映質(zhì)量的差異。以某一物理常數(shù)為測定指標(biāo)。如柴胡注射液（蒸餾液）其有效成分不太清楚，但實驗證明，在276nm波長處有最大吸收，且吸收度的高低與其1：1蒸餾液濃度呈正比，所以可用276nm的吸收度值（A）來控制其質(zhì)量。此外，在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時，也可考慮建立生物測定等其它方法。

測定易損成分測定在制備、貯存過程中易損失的成分，如冰片易揮發(fā)損失，因此在含有冰片的中藥制劑中要測定其含量。測定專屬性成分被測成分應(yīng)歸屬于某一藥味，若為兩味或兩味以上藥材所共有的成分，則不應(yīng)選為定量指標(biāo)。如處方中同時含有黃連、黃柏，最好不選小檗堿作為定量指標(biāo)。測定成分應(yīng)盡量與中醫(yī)理論相一致，與藥理作用和主治功能一致。如山楂在制劑中若以消食健胃為主，則應(yīng)測定有機酸含量，若以治療心血管疾病為主則應(yīng)測定黃酮類成分。又如制何首烏具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)的功能，若以大黃素為定量指標(biāo)，就不太適宜。（三）含量測定方法的確定含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻，根據(jù)處方工藝和劑型的特點以及被測成分的性質(zhì)、干擾成分的性質(zhì)等因素進行綜合考慮。對測定方法的選擇應(yīng)根據(jù)“準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速”的原則，同時要考慮方法的專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等，與國際先進水平接軌，同時強調(diào)其方法的適用性。

（四）方法學(xué)考察提取條件的選定當(dāng)被測成分選定以后，要選擇合適的提取方法將被測成分從樣品中提取出來。提取條件的好壞應(yīng)以能最大限度地提取被測成分、樣品含量高、測定結(jié)果穩(wěn)定為標(biāo)準(zhǔn)。提取條件的確定，一般要用不同溶劑、不同提取方法、不同時間、不同溫度以及pH值等條件比較而定，可參考文獻，重點對比某種條件，也可用正交試驗全面優(yōu)選條件。在正交試驗中，因素水平的選擇尤為重要，若選擇不當(dāng)，將失去實際意義。凈化分離方法的選定除去對測定有干擾的雜質(zhì)，又不損失被檢物質(zhì)。結(jié)合回收率試驗，從而確定凈化方法。測定條件的選擇測定條件的合適與否，對測定結(jié)果有直接的影響。對于不同的方法，測定條件的選擇也有所不同。要根據(jù)儀器性能和測試方法進行選擇。選擇靈敏度高、相對誤差小以及穩(wěn)定性好的條件為測定條件。如分光光度法、高效液相法和薄層掃描法中測定波長的選擇為被測物質(zhì)的紫外吸收波長的最大吸收處。

空白試驗條件的選擇空白試驗是消除測定過程中系統(tǒng)誤差的一個重要手段?？瞻自囼炇窃诓患釉嚇拥那闆r下，按照試樣的分析步驟和條件而進行分析的試驗。陰性對照樣品（空白樣品）的制備一般有兩種方法:一種是不含被測成分藥材的成藥；另一種是不含被測成分的成藥（用色譜法把被測成分從成藥中分離出去），以前者為常用。分光光度法中的空白包括溶劑空白、試劑空白及陰性對照空白。

線性關(guān)系考察線性考察的目的首先確定樣品濃度與定量信息是否呈線性關(guān)系；其次是確定線性范圍，即適當(dāng)?shù)臉悠妨康拇_定；再就是看直線是否通過原點，以確定用一點法還是兩點法去測定并計算。標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)r值一般應(yīng)在0.999以上，薄層掃描的r值應(yīng)在0.995以上。測定方法的穩(wěn)定性試驗此項考察的目的是選定最佳的測定時間，光譜法和色譜法都須測定，即每隔一定時間測定一次，延續(xù)幾個小時，視其是否穩(wěn)定，以確定適當(dāng)?shù)臏y定時間。精密度試驗分光光度法及氣相、液相色譜法應(yīng)對同一供試液進行多次測定；薄層掃描法應(yīng)對同一薄層板及異板多個同量斑點掃描測定，考察其精密度。用相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD%）來表示。重現(xiàn)性試驗按擬定的含量測定方法，對同一批樣品進行多次測定（平行試驗至少5次以上），計算相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD%），一般要求低于5%。同一人測定多次稱重現(xiàn)性，不同人或?qū)嶒炇覝y定稱再現(xiàn)性。檢測靈敏度及最小檢出量

分析方法的靈敏度是指單位濃度（或量）與響應(yīng)值的比值。靈敏度越大，可測定的濃度越低。靈敏度的大小與被測物質(zhì)性質(zhì)、檢測器性能等有關(guān)。分析方法的靈敏度中最小檢出量是用信號強度為噪音強度兩倍時的樣品量來表示。用以表示測量方法在實驗條件下對樣品中供試物的最低濃度。用儀器分析法時，可用標(biāo)準(zhǔn)溶液與空白試驗對照，以信噪比（2：1）來確定檢測限的最低水平；也可用多次空白試驗，求背景響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差，再乘以2，作為檢測限的估計值，然后依此制備相應(yīng)檢測限濃度的樣品，反復(fù)測試進行確定?；厥章试囼灪繙y定方法的建立過程中，以回收率估計分析方法的誤差和操作過程的損失，以評價方法的可靠性。實驗方法包括加樣回收試驗和模擬配方回收試驗（陰性空白回收試驗），其中加樣回收試驗實際工作中應(yīng)用較多?；厥章试囼炛辽傩枰M行5（n=5）次試驗或三組平行試驗（n=6），在同一批樣品中加入相同或不同的純品量，后者可進一步驗證測定方法中取樣量多少更為合適?；厥章室话阋笤?5%--105%。RSD%〈3%。（五）含量限（幅）度指標(biāo)必須強調(diào)，含量限度的制定，是在保證藥物成分對臨床安全和療效穩(wěn)定的情況下，有足夠的具代表性的樣品實驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合藥材含量及工藝收率綜和分析制定。根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、6個數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品，至少有10批、20個數(shù)據(jù)）制定。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。中藥制劑含量限度規(guī)定的方式，主要有以下幾種：規(guī)定一幅度。規(guī)定標(biāo)示量100±5%-20%。規(guī)定下限。(六）含量測定用對照品對照品的來源：由植、動物提取的需要說明原料的科名、拉丁學(xué)名和藥用部位。若為化學(xué)合成物，應(yīng)注明供應(yīng)來源。確證：確證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應(yīng)與文獻值或圖譜一致，如文獻無記載，則按未知物要求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。純度與含量：純度檢查系指檢查對照品以外的雜質(zhì)有多少，而含量指對照品本身的含有數(shù)量.對照品的含量及雜質(zhì)測定方法.對照品的含量限度要求：合成品原則上要求99%以上，天然產(chǎn)物中提取的對照品驗證純度應(yīng)在98%以上，并提供含量測定的方法和測試數(shù)據(jù)。個別的可在97%以上.含量低于90%者，一般不可作為定量用對照品。穩(wěn)定性考察：對對照品的質(zhì)量鑒別，應(yīng)建立復(fù)核考察制度，對考察穩(wěn)定性的檢測方法，要根據(jù)物質(zhì)的性質(zhì)或情況而定。九、功能與主治說明藥理試驗及臨床試驗研究的結(jié)果；制定功能與主治項的理由。十、用法與用量說明制定用法與用量項的理由。十一、注意說明制定注意項的理由。十二、規(guī)格規(guī)格要考慮與常用劑量相銜接，方便臨床的使用。十三、貯藏說明貯存理由；需特殊貯存條件的也應(yīng)說明理由。

第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究

藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價指標(biāo)之一，是確定新藥有效期的主要依據(jù)，新藥在申請臨床試驗時需報送初步穩(wěn)定試驗資料及文獻資料，在申請生產(chǎn)時需報送穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料。

一、影響中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性的因素（一）生物因素由內(nèi)外兩種因素引起。（二）物理因素（三）化學(xué)因素

二、中藥制劑穩(wěn)定性考查內(nèi)容（一）考察項目考察項目，可根據(jù)該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)，結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”中各對應(yīng)劑型的穩(wěn)定性考核項目擬定。（二）考察時間1、初步穩(wěn)定性試驗：2、穩(wěn)定性試驗：。

（三）考察方法

留樣觀察法：將樣品在正常室溫條件下貯存，生產(chǎn)當(dāng)月按各類劑型所規(guī)定的穩(wěn)定性試驗檢測項目逐漸觀察試驗及記錄，作為0月的結(jié)果，然后按規(guī)定的間隔時間再重復(fù)各項目的考核，逐次記錄結(jié)果，直至達到新藥穩(wěn)定性試驗要求的考核時間后，進行實驗結(jié)果的總結(jié)和結(jié)論。留樣觀察法雖然費時長，且不易找出問題的原因和規(guī)律性，但與實際條件一致，所以結(jié)果真實無誤，是制劑穩(wěn)定性試驗的常用方法。

加速試驗方法：中藥新藥研究中穩(wěn)定性試驗結(jié)果是以常溫穩(wěn)定試驗的結(jié)果為準(zhǔn)。雖然在常溫下考核試驗和實際條件一致，真實無誤，但費時較長，不能及時掌握藥品質(zhì)量變化的速度和規(guī)律，也不易及時發(fā)現(xiàn)和糾正影響藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的條件和因素，為了能在較短時間內(nèi)預(yù)測產(chǎn)品的常溫條件下的質(zhì)量穩(wěn)定性，或需要通過改進處方、生產(chǎn)工藝和包裝條件來進行提高藥