利尿藥及合成降血糖藥物課件

利尿藥及合成降血糖藥物第十章

利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥及合成降血糖藥物從磺酰胺類化合物發(fā)展而來磺胺類利尿藥磺胺類降血糖藥氫氯噻嗪格列齊特利尿藥及合成降血糖藥物第一節(jié) 口服降血糖藥

HypoglycemicDrugs糖尿病是由于不同病因引起的胰島素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合證。三多一少：多尿、多飲、多食、消瘦利尿藥及合成降血糖藥物分類分類：一、原發(fā)性糖尿?。阂葝u素依賴性糖尿病胰島素治療二、II型糖尿病：非胰島素依賴性糖尿病NIDDM

口服降糖藥進(jìn)行治療利尿藥及合成降血糖藥物NIDDM發(fā)病機(jī)制：胰島素分泌不足；胰島素釋放延遲；胰島素外周組織作用損害；肝糖的產(chǎn)生。目前應(yīng)用和在研的藥物作用機(jī)制：改變營養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收；增加胰島素分泌量和速度；抑制肝糖的產(chǎn)生；增加胰島素敏感性；增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝。利尿藥及合成降血糖藥物口服降糖藥分類磺酰脲類非磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增效劑糖尿病并發(fā)癥治療藥物利尿藥及合成降血糖藥物磺酰脲類降糖藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：二戰(zhàn)期間（1942年）用磺胺類藥物治療傷寒病時(shí)，病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)；1955年，氨磺丁脲首先用作降糖藥物，因骨髓抑制和肝毒性而停用；隨后出現(xiàn)第一代安全性口服磺酰脲類降糖藥，如甲苯磺丁脲、氯磺丁脲、醋酸己脲；70年代出現(xiàn)第二代口服磺酰脲類降糖藥，如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特等；80年代出現(xiàn)第三代口服磺酰脲類降糖藥，如格列美脲。利尿藥及合成降血糖藥物甲苯磺丁脲Tolbutamide化學(xué)名：4-甲基-N[（丁氨基）羧基]苯磺酰脲物理性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，無味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，幾乎不溶于水。mp.126~130℃。利尿藥及合成降血糖藥物化學(xué)性質(zhì)：本品含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。可采用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定。0.1mol/LNaOH液滴定本品中性乙醇液。利尿藥及合成降血糖藥物2、本品脲結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解。甲苯磺丁脲對(duì)甲苯磺酰胺硫酸溶液加熱回流mp.138℃濾液（硫酸正丁胺）氫氧化鈉加熱中和正丁胺CO2利尿藥及合成降血糖藥物化學(xué)合成路線：正丁醇氯化、胺化、成鹽后與對(duì)甲苯磺酰脲縮合。利尿藥及合成降血糖藥物磺酰脲類降糖作用機(jī)制刺激胰島素分泌，同時(shí)減少肝臟對(duì)胰島素的清除；長期使用磺酰脲類還能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增強(qiáng)胰島素與其受體的結(jié)合；還能增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)和糖原合成酶的活性，減少肝糖的產(chǎn)生。利尿藥及合成降血糖藥物磺酰脲類降糖作用機(jī)制特異性抑制胰島β細(xì)胞上的K-ATP通道，使其關(guān)閉，β細(xì)胞去極化，鉀通道關(guān)閉，鉀離子停止內(nèi)流；鈣通道打開，鈣離子內(nèi)流；促進(jìn)胰島素分泌。利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥及合成降血糖藥物同類藥物—第一代苯環(huán)及脲基末端不同取代基導(dǎo)致藥物作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間存在差別：苯環(huán)對(duì)位氯不易代謝失活，半衰期長；苯環(huán)對(duì)位羰基在肝臟還原為仲醇，降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時(shí)間延長；苯環(huán)對(duì)位甲基二步氧化為羧基失活，代謝中間體羥基和甲氧基衍生物具有活性，作用時(shí)間延長。氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲利尿藥及合成降血糖藥物第二代口服降糖藥格列齊特格列波脲格列苯脲結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1、苯環(huán)磺酰脲對(duì)位引入較大側(cè)鏈結(jié)構(gòu)；2、脲基末端帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)；3、脂環(huán)氧化失活。降糖作用更強(qiáng)，副作用更少，用量更少。利尿藥及合成降血糖藥物第三代口服降糖藥特別適用于對(duì)其它藥物無效的糖尿病人用量更小，安全更好格列美脲利尿藥及合成降血糖藥物格列本脲Glibenclamide化學(xué)名：N-[2-[4-[[[（環(huán)己氨基）羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名優(yōu)降糖。物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末；幾乎無臭，無味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。mp.170~174℃，熔融時(shí)分解。正常貯藏比較穩(wěn)定，但對(duì)濕度比較敏感。利尿藥及合成降血糖藥物作用機(jī)理（1）刺激胰腺胰島b細(xì)胞分泌胰島素，先決條件是胰島b細(xì)胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；（2）通過增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，使肝生成和輸出葡萄糖減少；（3）也可能增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體后作用），因此，總的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。

利尿藥及合成降血糖藥物【藥物相互作用】1、與酒精同服時(shí)，可以引起腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、面部潮紅和低血糖。2、與b受體阻滯劑合用，可增加低血糖的危險(xiǎn)，而且可掩蓋低血糖的癥狀，如脈率增快、血壓升高；小量用選擇性b受體阻滯劑如阿替洛爾（atenolol）和美托洛爾（metoprolol）造成此種情況的可能性較小。3、氯霉素、胍乙啶、胰島素、單胺氧化酶抑制劑、保泰松、羥保泰松、丙磺舒、水楊酸鹽、磺胺類與本品同時(shí)用，可加強(qiáng)降血糖作用。4、腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素、苯妥英鈉、噻嗪類利尿劑、甲狀腺素可增加血糖水平，與本類藥同用時(shí)，可能需增加本類藥的用量。5、香豆素類抗凝劑與本類藥同用時(shí)，最初彼此血漿濃度皆升高，但以后彼此血漿濃度皆減少，故需要調(diào)整兩者的用量。利尿藥及合成降血糖藥物雙胍類降糖藥物發(fā)現(xiàn)及發(fā)展情況1918年人們發(fā)現(xiàn)胍降糖作用，因毒性大而不能藥用；20年代胍衍生物SynthalinA和SynthalinB，因毒性弱而用于臨床；但因作用小，長期使用會(huì)引起肝損害，在30年代停用；50年代苯乙雙胍的出現(xiàn)，本類藥物得以發(fā)展；陸續(xù)出現(xiàn)二甲雙胍和丁福明；二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣的雙胍類化合物。利尿藥及合成降血糖藥物雙胍類降糖作用機(jī)制增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同時(shí)能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖；并能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和結(jié)合后作用。因此，雙胍類降糖藥成為肥胖伴胰島素抵抗II型糖尿病病人的首選藥物。利尿藥及合成降血糖藥物鹽酸二甲雙胍MetforminHydrochloride化學(xué)名：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽物理性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶或晶性粉末，無臭。mp.220~225℃。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。利尿藥及合成降血糖藥物化學(xué)性質(zhì)：具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性，其pKa值為12.4。鹽酸鹽的1%水溶液pH為6.68，呈中性；鹽酸二甲雙胍水溶液呈氯化物的鑒別反應(yīng)：鹽酸二甲雙胍水溶液加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘內(nèi)溶液呈紅色；薄層色譜法檢測(cè)。可能發(fā)生分子內(nèi)重排，分解產(chǎn)生二甲基胍和氰胺。利尿藥及合成降血糖藥物鹽酸二甲雙胍的合成鹽酸二甲雙胍的體內(nèi)代謝本品吸收快，半衰期短（1.5~2.8小時(shí)），很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部以原形由尿排出。故腎功能損害者禁用，老年人慎用副作用小，僅約20%有輕度胃腸道反應(yīng)。由氯化二甲胺與雙氰胺縮合而成。利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥及合成降血糖藥物第二節(jié)利尿藥常作為抗高血壓用藥。利尿藥及合成降血糖藥物尿液產(chǎn)生過程利尿藥及合成降血糖藥物腎小管重吸收利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥作用機(jī)理—原尿重吸收利尿藥及合成降血糖藥物按利尿藥效能分類：高效利尿藥：抑制髓袢升支粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)Na+、Cl-的再吸收，干擾腎臟的稀釋功能和濃縮功能；如呋塞米（速尿）中效利尿藥：抑制髓袢升支粗段的皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na+、Cl-的再吸收，只影響腎臟的稀釋功能，如氫氯噻嗪；低效利尿藥：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和作用于遠(yuǎn)曲小管后段和皮質(zhì)集合管，干擾Na+再吸收和K+分泌的保鉀利尿藥，如乙酰唑胺。利尿藥及合成降血糖藥物按作用機(jī)制分類1、滲透性利尿藥：甘露醇2、碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺3、髓袢升支利尿藥：呋噻米、氫氯噻嗪4、保鉀利尿藥：螺內(nèi)脂利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥作用部位利尿藥及合成降血糖藥物呋塞米Furossemide化學(xué)名：2-[（2-呋喃甲基）]氨基-5-（氨磺?；?4-氯苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。物理性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味，易溶于二甲基甲酰胺，稍易溶于甲醇及丙酮，稍難溶于乙醇，難溶于乙醚，幾乎不溶于水。

mp.200℃。溶解于氫氧化鈉試液中。遇光漸漸變色。

利尿藥及合成降血糖藥物化學(xué)性質(zhì)：1、酸性：磺酰胺基和羧基pKa=3.9。2、本品的鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀；3、水解后產(chǎn)生芳伯胺基，可發(fā)生重氮偶合反應(yīng)。利尿藥及合成降血糖藥物藥理作用1、呋塞米等髓袢利尿藥存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。隨著劑量加大，利尿效果明顯增強(qiáng)，且藥物劑量范圍較大。本類藥物主要通過抑制腎小管髓袢厚壁段對(duì)NaCl的主動(dòng)重吸收，結(jié)果管腔液Na＋、C1-濃度升高，而髓質(zhì)間液Na＋、Cl-濃度降低，使?jié)B透壓梯度差降低，腎小管濃縮功能下降，從而導(dǎo)致水、Na＋、Cl-排泄增多。起效快，作用時(shí)間短。

利尿藥及合成降血糖藥物(2)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量升高，從而具有擴(kuò)張血管作用。擴(kuò)張腎血管，降低腎血管阻力，使腎血流量尤其是腎皮質(zhì)深部血流量增加，在呋塞米的利尿作用中具有重要意義，也是其用于預(yù)防急性腎功能衰竭的理論基礎(chǔ)。利尿藥及合成降血糖藥物化學(xué)合成路線：加熱加熱利尿藥及合成降血糖藥物臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)臨床作用有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水和腎性浮腫；有溫和的降血壓作用。不良反應(yīng)體液和電解質(zhì)失衡；高尿酸癥；胃腸道反應(yīng)。利尿藥及合成降血糖藥物氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide化學(xué)名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。又名雙氫克尿噻物理性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶，無臭，略帶苦味，因磺?；奈娮有?yīng)，本品具有酸性，易溶于無機(jī)堿溶液，如氫氧化鈉、氨水，有機(jī)堿和正丁醇，中性、酸性液中溶解度很小。難溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。利尿藥及合成降血糖藥物化學(xué)性質(zhì)：固體氫氯噻嗪室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解，加熱至230℃2小時(shí)，僅見顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)無明顯變化，歲日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下爆曬?；酋；奈娮有?，使本品具有酸性，溶解于NaOH，氨水，有機(jī)堿和正丁胺。利尿藥及合成降血糖藥物3、本品水溶液發(fā)生水解，生成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺。該反應(yīng)受溫度和溶液pH值影響。水解產(chǎn)生的芳伯氨基，可以發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)，生成穩(wěn)定的偶氮染料。利尿藥及合成降血糖藥物作用與用途主要抑制髓拌升支皮質(zhì)部對(duì)Na+和C1-的再吸收，從而促進(jìn)腎臟對(duì)氯化鈉的排泄而產(chǎn)生利尿作用。為一中效利尿藥。本品還有微弱的抑制碳酸酐酶的作用，因此尿中HCO3-丟失較輕。口服后1小時(shí)出現(xiàn)作用，約2小時(shí)達(dá)高峰，維持12一18小時(shí)。本品還有降壓作用，并能增強(qiáng)其他降壓藥的降壓作用。降壓效應(yīng)弱但確實(shí)，臨床上作為基礎(chǔ)降壓藥與其他降壓藥配伍應(yīng)用。還有抗利尿作用，減少尿崩癥病人的尿量，但療效不及腦垂體后葉素，作用機(jī)制不詳。利尿藥及合成降血糖藥物體內(nèi)代謝和藥理作用本品很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原形從腎小管排泄；本品對(duì)碳酸酐酶抑制作用很弱，產(chǎn)生利尿作用主要是通過抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na+、Cl-和水的再吸收而發(fā)揮作用。臨床主要用于慢性心功能不全、遠(yuǎn)發(fā)性高血壓病、尿崩癥、高尿鈣癥和腎結(jié)石等。利尿藥及合成降血糖藥物合成路線：利尿藥及合成降血糖藥物構(gòu)效關(guān)系利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥及合成降血糖藥物乙酰唑胺Acetazolamide化學(xué)名：N-[5-（氨磺?；?1，2，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。醋唑磺胺，醋氨酰胺，DIAMOX

物理性質(zhì)：白色針狀結(jié)晶或晶性粉末，mp.258-259℃，無臭，味微苦，易溶于堿性溶液如氨水，微溶于水和乙醇中，不溶于乙醚和氯仿。利尿藥及合成降血糖藥物化學(xué)性質(zhì)：本品磺酰氨基的氫離子能解離，呈現(xiàn)弱酸性，pKa值7.2，可形成鈉鹽并能與重金屬鹽形成沉淀，如與硝酸汞試液生成白色沉淀；本品與硫酸銅試液生成藍(lán)綠色沉淀；本品與乙醇和硫酸共熱，有乙酸乙酯特殊香味生成。利尿藥及合成降血糖藥物藥理作用碳酸酐酶將體內(nèi)二氧化碳和水催化為碳酸，碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收，當(dāng)碳酸酐酶被抑制后，勢(shì)必影響尿的pH值和離子成分，由此導(dǎo)致鈉離子濃度增加，機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量。服用磺胺藥物的母雞產(chǎn)軟殼蛋的原因：磺胺化合物抑制碳酸酐酶，導(dǎo)致碳酸生成受阻，蛋殼中碳酸鈣不能形成。利尿藥及合成降血糖藥物合成路線：利尿藥及合成降血糖藥物主要作用為抑制體內(nèi)的碳酸酐酶，使碳酸的形成減少，近曲及遠(yuǎn)曲腎小管處氫、鈉離子的交換大為減慢，腎臟排出大量堿性尿、鈉、鉀、重碳酸離子的排出均增加，同時(shí)攜帶大量水分，產(chǎn)生利尿作用?？诜?0分鐘后產(chǎn)生作用，持續(xù)時(shí)間8一12小時(shí)，利尿作用較弱；還能使房水的生成速度減慢，因而降低眼內(nèi)壓。用于輕度心臟性水腫、腦水腫、青光眼等。利尿藥及合成降血糖藥物螺內(nèi)酯Spironolactone化學(xué)名：17β-羥基-3-氧-7α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯，又名安體舒通。物理性質(zhì)：略黃白色結(jié)晶粉末，mp.258-259℃，熔融時(shí)分解，有少許硫醇?xì)馕?。有旋光性，比旋?33.5°（CHCl3），難溶于水易溶于氯仿、乙醇。利尿藥及合成降血糖藥物化學(xué)性質(zhì)：本品在空氣中穩(wěn)定，室溫放置7天未見變色，降解在一般制劑中和純品中很少見，46℃放置5年，只有1%或更少的坎利酮生成；本品中加入一定量濃硫酸，呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫氣體產(chǎn)生，顏色的產(chǎn)生與硫酸對(duì)甾核氧化而形成大的共軛體系有關(guān)；異煙肼與本品在甲酸溶液中反應(yīng)生成可溶性黃色產(chǎn)物；本品在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物。坎利酮無此反應(yīng)。利尿藥及合成降血糖藥物藥理作用：螺內(nèi)酯代謝物坎利酮是其體內(nèi)活性形式；螺內(nèi)酯代謝物是鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑，有抑制排鉀和重吸收鈉的作用，從而具有利尿作用。醛固酮的蛋白受體有兩種構(gòu)象形式，僅有一種構(gòu)