授課講稿：自身免疫和自身免疫性疾病

PAGEPAGE1自身免疫和自身免疫?。ㄖv稿）

AutoimmunityandAutoimmunityDiseases一概述（一）自身免疫和自身免疫病的概念：自身免疫（autoimmunity）是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生自身抗體和/或自身致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。自身免疫現(xiàn)象在正常人體內(nèi)起著維持機(jī)體生理平衡的作用。自身免疫現(xiàn)象：正常情況下維持機(jī)體生理自穩(wěn)的作用。不同淋巴細(xì)胞間的相互識別，構(gòu)成獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)，亦屬自身免疫現(xiàn)象，起免疫調(diào)節(jié)作用。自身MHC限制說明，對外來抗原的識別需以自身抗原識別為基礎(chǔ)，不能識別自己，就不能識別異己。自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)：(autilogousmixedlymphocytereaction,AMLR)AMLR系統(tǒng)中，DR+細(xì)胞作為刺激細(xì)胞，CD4+自身反應(yīng)T細(xì)胞作為應(yīng)答細(xì)胞被刺激而分裂增值。表明：在無外來抗原刺激下T細(xì)胞能識別自身抗原而產(chǎn)生效應(yīng)。對于維持免疫穩(wěn)定，自身耐受有重要意義。自身免疫病——是免疫系統(tǒng)對宿主自身抗原發(fā)生正性應(yīng)答、造成其組織或器官的病理性損傷、影響其生理功能、并最終導(dǎo)致各種臨床癥狀的狀態(tài)。自身免疫和自身免疫病的關(guān)系：1自身免疫引起疾病。2疾病引起自身免疫。3某些因素引起前兩者。（二）自身免疫病的基本特征：1血液中測得高效價(jià)的自身抗體/致敏淋巴細(xì)胞。2自身抗體/致敏淋巴細(xì)胞作用于自身組織因起損傷或功能紊亂。3動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可復(fù)制出相似的病理模型。確認(rèn)自身免疫病的條件：證實(shí)自身抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞的存在；找到自身抗原；用該自身抗原免疫動(dòng)物能夠誘發(fā)同樣的自身免疫?。煌ㄟ^被動(dòng)轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗體或者T細(xì)胞的致病能力。（三）自身免疫病的分類：1.器官特異性自身免疫病：局限某特定器官，器官特異性抗原引起的免疫應(yīng)答導(dǎo)致自身免疫病。2.非器官特異性自身免疫病：病變見于多種器官及結(jié)締組織；又稱結(jié)締組織病或膠原病。二、自身免疫病發(fā)病的相關(guān)因素（一）自身抗原的出現(xiàn)：1.隱蔽抗原的釋放。2.自身抗原改變。3.分子模擬。4.決定基擴(kuò)展。（二）免疫系統(tǒng)異常1.淋巴細(xì)胞多克隆的非特異性活化：內(nèi)因：淋巴細(xì)胞生長控制機(jī)制紊亂，如MRL-lpr小鼠為SLE的動(dòng)物模型，其FAS基因突變，F(xiàn)AS蛋白胞漿區(qū)無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，不能誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)亡。外因：各種淋巴細(xì)胞的活化物質(zhì)，如IL-2等細(xì)胞因子的應(yīng)用及LPS和超抗原的作用。2.輔助刺激因子表達(dá)異常:APC輔助刺激因子表達(dá)異常，刺激自身反應(yīng)性T細(xì)胞，引發(fā)自身免疫病。T-B細(xì)胞之間的旁路活化原因（1）病毒感染B細(xì)胞。（2）來自細(xì)菌或病毒的超抗原。（3）B細(xì)胞表面的MHC-II分子被修飾4.免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失調(diào)：Th1和Th2細(xì)胞功能紊亂：Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)促進(jìn)器官特異性自身免疫病的發(fā)展，如IDDM等。Th2細(xì)胞功能亢進(jìn)促進(jìn)抗體介導(dǎo)的全身性自身免疫病發(fā)展，如SLE等。5.病源微生物感染三.自身免疫病免疫損傷機(jī)制發(fā)病機(jī)制主要為：Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型超敏反應(yīng)。特點(diǎn)：1.靶分子的多樣性；2.反應(yīng)細(xì)胞的多樣性3.自身免疫應(yīng)答包括初次應(yīng)答和再次應(yīng)答。1.自身抗體引起的細(xì)胞破壞:抗體與細(xì)胞結(jié)合激活補(bǔ)體、調(diào)理吞噬、介導(dǎo)ADCC破壞細(xì)胞。如自身免疫性溶血性貧血、藥物過敏性血細(xì)胞減少癥。2.抗受體抗體與受體結(jié)合：刺激或阻斷細(xì)胞的功能。如Graves病、重癥肌無力。3.抗細(xì)胞外成分自身抗體與相應(yīng)的物質(zhì)結(jié)合:激活補(bǔ)體、調(diào)理吞噬作用殺傷破壞自身細(xì)胞。如肺出血腎炎綜合征。4.自身抗體與自身抗原形成IC沉積局部:活化補(bǔ)體引起組織、細(xì)胞損傷。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。5.自身反應(yīng)性T細(xì)胞特異性殺傷作用及釋放細(xì)胞因子引起組織、細(xì)胞損傷。如胰島素依賴性糖尿病、多發(fā)性硬化癥。自身免疫耐受：中樞免疫耐受：免疫耐受指免疫系統(tǒng)對抗原的生理性無反應(yīng)狀態(tài)，具有抗原特異性。自身免疫耐受是最常見的天然免疫受。天然免疫耐受的形成主要是未成熟T、B淋巴細(xì)胞經(jīng)過克隆清除或陰性選擇的結(jié)果。外周免疫耐受：發(fā)生在胸腺和骨髓中的陰性選擇不能完全清除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞,這些淋巴細(xì)胞進(jìn)入外周后成為自身免疫潛能細(xì)胞。(potentiallyautoreactivelymphocytes,PAL)自身免疫潛能細(xì)胞耐受機(jī)制的調(diào)控：1.活性封閉：未活化的T細(xì)胞在沒有共刺激因子的參與而結(jié)合MHC/抗原肽——進(jìn)入無活性狀態(tài)。2.Th細(xì)胞控制的耐受；Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化的條件是其TCR識別B細(xì)胞遞呈的MHC/抗原肽，而T細(xì)胞多處在耐受狀態(tài)。3.活動(dòng)范圍的限制：表達(dá)L-選擇素和CD45RA的未活化的自身免疫潛能細(xì)胞只能在淋巴和血液內(nèi)循環(huán)。4.膜型抑制性分子的表達(dá)：T細(xì)胞活化后表達(dá)CTLA-4，與B7分子結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞活化抑制。5.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：調(diào)節(jié)性（或抑制性）T細(xì)胞及抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)對PAL發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。如CD4+CD25+T細(xì)胞。四.自身免疫病舉列（一）系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematopsus,SLE)SLE是典型的抗體介導(dǎo)的自身免疫?。黄渲饕攸c(diǎn):多克隆淋巴細(xì)胞的非特異性活化；表現(xiàn)：關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、面部紅斑、血尿、蛋白尿、白細(xì)胞下降等。（二）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoidarthritis,RA）RA是以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜及關(guān)節(jié)軟骨損壞為特征的炎癥性疾病，血液中有高水平RF因子。早期關(guān)節(jié)腫脹、疼痛伴功能障礙，關(guān)節(jié)滑膜因炎癥變的肥厚、皺褶及淋巴細(xì)胞浸潤。晚期關(guān)節(jié)畸形。病毒或支原體感染，機(jī)體IgG分子變性轉(zhuǎn)化為自身抗原，刺激產(chǎn)生抗變性IgG的自身抗體，形成免疫復(fù)合物?？棺冃訧gG的自身抗體是IgG或IgM—稱為類風(fēng)濕性因子。（rheumatoidfactorRF）（三）I型糖尿病：（Insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）自身反應(yīng)性T細(xì)胞識別的靶抗原包括胰島素、胰島細(xì)胞膜蛋白等?；颊咭葝u有淋巴細(xì)胞浸潤，胰島細(xì)胞表面表達(dá)MHC-Ⅱ類分子?？蓹z測出抗胰島素、胰島細(xì)胞的抗體。（四）重癥肌無力（myastheniagravis,MA）神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病，自身抗體與乙酰膽堿受體結(jié)合，封閉和破壞受體。87%以上能檢測出此抗體。（六）橋本氏甲狀腺炎Hashimoto’sthyroditis甲狀腺功能底下，血清中可檢測抗甲狀腺球蛋白抗體和抗過氧化物酶抗體，有診斷意義。免疫病理；自身致敏的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。五治療原則：1抗炎藥物：皮質(zhì)激素、水揚(yáng)酸制劑、淋巴因子及補(bǔ)體拮抗劑。2免疫抑制劑：環(huán)胞素-A506-FK環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等。3免