1項目一-生物藥物制劑基礎(chǔ)知識教學課件

藥學類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材《生物藥物制劑技術(shù)》主編孔慶新、李思陽。副主編王敬偉、原嫄、劉洋、劉黎紅。編者（以姓氏筆畫為序）王建祥、王敬偉、孔慶新、東方、劉洋、

劉黎紅、劉秀娟、孫穎、李思陽、沈妍彥、

張二飛、原嫄、錢俊、徐漢元。編委項目一生物藥物制劑基礎(chǔ)知識

教學目標＊理解生物藥物的相關(guān)概念，了解生物藥物的發(fā)展史。＊掌握生物藥物的分類依據(jù)，了解每種分類方法的內(nèi)容。＊掌握生物藥物質(zhì)量控制標準和規(guī)范的種類和目的。＊了解制定生物藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則的目的。＊理解指導原則的研究內(nèi)容。＊掌握生物藥物穩(wěn)定性研究條件的內(nèi)容，掌握生物制品的檢驗項目。＊了解制定生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導原則的目的，理解研發(fā)和評價的基本原則。＊了解藥學研究和評價，理解臨床研究和評價。藥物藥物指能影響人體的生理、生化和病理過程，并起到預防、診斷、治療疾病的物質(zhì)。藥品用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

一、基本概念藥物與藥品：劑型與制劑：藥物劑型是指為適應(yīng)預防、治療和診斷的需要，根據(jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的及給藥途徑，將原料藥加工成符合用藥目的的給藥形式，簡稱劑型。藥物制劑是根據(jù)國家藥典或藥政管理部門批準的標準，為適應(yīng)預防、治療和診斷的需要而制備的不同給藥形式的具體品種，簡稱制劑。生物技術(shù)又稱生物工程，它是利用生物體（包括微生物、動物、植物細胞等）及其組分的特性與功能，采用先進的科學技術(shù)手段生產(chǎn)出具有價值的產(chǎn)物或有益進程的綜合性技術(shù)體系。生物技術(shù)與生物藥物：生物藥物是指運用微生物學、生物學、醫(yī)學、生物化學等學科的研究成果，綜合物理學、化學、醫(yī)學、生物化學、生物技術(shù)和藥學等學科的原理和方法，利用生物體及其組分制造的一類用于預防、治療和診斷的藥物。生物藥物制劑技術(shù)：生物藥物制劑技術(shù)是綜合生物化學、免疫學、工程學、藥劑學、藥物制劑學等科學的原理和方法將生物體、生物組織、細胞、體液等經(jīng)過生物技術(shù)和制劑技術(shù)制成生物藥物，并研究其制劑的處方設(shè)計、基本理論、制備工藝、質(zhì)量控制及合理應(yīng)用的綜合性和應(yīng)用性科學

二、生物藥物發(fā)展歷程

傳統(tǒng)生物藥物時期傳統(tǒng)生物藥物主要由生物體的某些天然活性物質(zhì)加工而成。這一時期由遠古持續(xù)到20世紀中葉葛洪《肘后良方》記載用海藻治療癭病。孫思邈首先使用含有豐富維生素A的羊肝治療夜盲癥等。荷蘭微生物學家安東·列文虎克1681年使用顯微鏡發(fā)現(xiàn)了微生物，19世紀末到20世紀30年代，利用微生物發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)了乳酸、乙醇、丙酮、檸檬酸等藥物。近代生物藥物時期這一時期可分為臟器制藥與微生物制藥時期和生化制藥工業(yè)時期。1921年，弗雷德里克·班廷與約翰·麥克勞德合作成功得到了動物胰島素。1928年，英國人亞歷山大·弗萊明首次發(fā)現(xiàn)了青霉素。1941年前后英國牛津大學病理學家霍華德·弗洛里與生物化學家錢恩對青霉素進行了分離與純化。60年代后，生物藥物進入生化制藥工業(yè)時期，生物分離工程技術(shù)與設(shè)備得到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)代生物藥物時期1953年詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同提出了DNA的雙螺旋空間結(jié)構(gòu)，使生物科學從細胞水平跨入分子水平，并誕生了分子生物學這門新興科學。利用新型發(fā)酵工程、細胞工程、酶工程、基因工程、抗體工程技術(shù)，生物藥物步入了飛速發(fā)展的快車道。人體組織來源來源于人體組織，如血液制品、人發(fā)、胎盤等優(yōu)點：人體組織來源的藥物的排斥反應(yīng)小，安全系數(shù)高。而且療效可靠、效價高、穩(wěn)定性好。缺點：供體來源有限，維護成本大，對采集對象身體條件要求高等缺點

生物藥物分類（一）按照藥物來源分類動物組織來源動物組織來源，可以是動物的全體﹑器官或組織優(yōu)點：動物數(shù)量豐富、種類多樣、價格低廉缺點：一定的局限性，特別是組織相容性問題，如動物來源的蛋白質(zhì)注射劑可能會產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。植物組織來源中藥材和天然藥物的主要來源特點：種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣，既有小分子成分，也有大分子物質(zhì)缺點：供體來源有限，維護成本大，對采集對象身體條件要求高等缺點微生物來源主要來自微生物（細菌、真菌、放線菌等）發(fā)酵產(chǎn)生的具有藥理活性的物質(zhì)特點：種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣，既有小分子成分，也有大分子物質(zhì)缺點：供體來源有限，維護成本大，對采集對象身體條件要求高等缺點海洋生物來源主要來自微生物（細菌、真菌、放線菌等）發(fā)酵產(chǎn)生的具有藥理活性的物質(zhì)特點：隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的進步，海洋生物藥物進入了迅猛發(fā)展時期，已有超過五千種新的海洋藥物被發(fā)現(xiàn)缺點：海洋生物藥物面臨著生物資源減少、活性成分含量低、生產(chǎn)成本高等問題化學合成及半合成來源用化學合成及半合成的方法可以生產(chǎn)氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物等小分子生物藥物，并通過結(jié)構(gòu)改造和修飾提高藥物療效，增加藥物穩(wěn)定性，降低毒性。氨基酸及其衍生物類人體必須的營養(yǎng)成分，與生理功能有著緊密聯(lián)系治療多種疾病多肽和蛋白質(zhì)類酶與輔酶類核酸及其降解物和衍生物類糖類、脂類（二）按照藥物的化學本質(zhì)分類預防藥物治療藥物診斷藥物其他用途（三）按照生理功能與用途分類1.按照藥品物理形態(tài)分類固體劑型：固體劑型類制劑約占所有制劑的70%半固體劑型：以皮膚和粘膜為給藥途徑，發(fā)揮局部治療作用液體劑型：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的藥劑氣體制劑

（四）按照藥物的劑型分類2.按照給藥途徑分類胃腸道給藥途徑非胃腸道給藥途徑注射途徑劑型粘膜途徑劑型皮膚途徑劑型呼吸道途徑劑型3.按照分散系統(tǒng)分類溶液型、膠體溶液型、乳劑型、氣體分散型、微粒分散型、固體分散型4.按照作用時間分類速釋型、普通型、緩控釋型制劑（五）生物藥物制劑技術(shù)的質(zhì)量控制標準和規(guī)范1.生物藥物質(zhì)量控制標準中國藥典部頒和局頒標準臨床研究用藥品質(zhì)量標準試行藥品質(zhì)量標準企業(yè)標準2.生物藥物質(zhì)量管理規(guī)范藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）其他有關(guān)生物藥物質(zhì)量的管理規(guī)范一、樣品研究樣品原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液，對因不能連續(xù)操作而需保存一定時間的中間產(chǎn)物也應(yīng)進行穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)至少為三批，具有代表性，批量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要

穩(wěn)定性研究影響因素二、條件1、溫度長期穩(wěn)定性研究的溫度條件應(yīng)與實際保存條件相一致；強制條件試驗中的溫度應(yīng)達到可以觀察到樣品發(fā)生降解并超出質(zhì)量，加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長期與強制條件試驗之間，通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離于實際保存條件的情況。2、濕度如能證明包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略，否則需要開展相關(guān)研究3、反復凍融對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應(yīng)驗證其在多次反復凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。4、其他光照、振動和氧化等條件的研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯存條件和研究目的進行設(shè)計液體制劑在穩(wěn)定性研究考慮產(chǎn)品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。三、項目1、生物學活性生物學活性用效價來表示，是通過與參考品的比較而獲得的活性單位研究中使用的參考品應(yīng)該是經(jīng)過標準化的物質(zhì)2、純度采用多種原理的純度檢測方法進行綜合的評估。降解產(chǎn)物的限度根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結(jié)果的總體情況來制定3、其他含量、外觀(顏色和澄清度，注射用無菌粉末的顏色、質(zhì)地和復溶時間)、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查等四、時間長期穩(wěn)定性研究應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根據(jù)長期穩(wěn)定性研究結(jié)果設(shè)定。強制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察到產(chǎn)品不合格。申報臨床試驗階段的穩(wěn)定性研究，應(yīng)可以說明產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性情況。申報生產(chǎn)上市時，穩(wěn)定性研究應(yīng)為貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據(jù)。五、運輸穩(wěn)定性研究生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，對產(chǎn)品（包括原液和成品）的運輸過程應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性模擬驗證研究六、結(jié)果的分析通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的保存條件和有效期（保存期）生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導原則

一、簡介

為規(guī)范生物類似藥的研發(fā)與評價，推動生物醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展，制定本指導原則。生物類似藥的研發(fā)與評價應(yīng)當遵循本指導原則，并應(yīng)符合國家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求1、本指導原則所述生物類似藥是指：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。2、指導原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物類似藥研發(fā)時應(yīng)慎重考慮。二、定義及適用范圍三、參照藥義：已獲批準注冊的，在生物類似藥研發(fā)過程中與之進行比對試驗研究用的產(chǎn)品，包括生產(chǎn)用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品。選擇:盡可能使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。對不能在國內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑。臨床比對試驗研究用的參照藥，應(yīng)在我國批準注冊。

四、研發(fā)和評價的基本原則對比原則逐步遞進原則一致性原則相似性評價原則五、藥學研究和評價一般考慮工藝研究分析方法特性分析質(zhì)量指標穩(wěn)定性研究藥學研究相似性的評價、其他研究特性分析1、理化特性采用適宜的分析方法確定一級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)（二級/三級/四級）以及其他理化特性2、分析方法對具有多重生物活性的，其關(guān)鍵活性應(yīng)當分別進行比對試驗研究，并設(shè)定相似性的評判標準；對相似性的評判，應(yīng)根據(jù)各種活性與臨床效果相關(guān)的程度確定評判相似性的權(quán)重。3、純度和雜質(zhì)對純度的測定，應(yīng)從產(chǎn)品的疏水性、電荷和分子大小變異體及包括糖基化在內(nèi)的各類翻譯后修飾等方面，對雜質(zhì)的比對試驗研究，應(yīng)從工藝的差異、宿主細胞的不同等方面，考慮適宜的方法進行。4、免疫學特性對具有免疫學特性的產(chǎn)品的比對試驗研究應(yīng)盡可能采用與參照藥相似原理的技術(shù)和方法。其他研究1、宿主細胞2、制劑處方3、規(guī)格4、內(nèi)包裝材料六、非臨床研究和評價一般考慮藥效動力學藥代動力學免疫原性重復給藥毒性試驗其他毒性試驗非臨床研究相似性的評價七、臨床研究和評價1、一般考慮臨床比對試驗研究通常從藥代和/或藥效比對試驗研究開始，根據(jù)相似性評價的需要考慮后續(xù)安全有效性比對試驗研究臨床試驗用藥物應(yīng)使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品對前期比對試驗研究顯示存在不確定性的，則應(yīng)當開展進一步臨床安全有效性比對試驗研究。2、臨床藥理學對藥代和藥效特征差異的比對試驗研究，應(yīng)選擇最敏感的人群、參數(shù)、劑量、給藥途徑、檢測方法進行設(shè)計，并對所需樣本量進行論證應(yīng)預先設(shè)定相似性評判標準，并論證其合理性（1）藥代動力學對于半衰期短和免疫原性低的產(chǎn)品，采用交叉設(shè)計以減少個體間的變異性；對于較長半衰期或可能形成抗藥抗體的蛋白類產(chǎn)品，采用平行組設(shè)計，并考慮組間的均衡。單次給藥的藥代比對試驗研究無法評判相似性，或藥代呈劑量或時間依賴性，并可導致穩(wěn)態(tài)濃度顯著高于根據(jù)單次給藥數(shù)據(jù)預測的濃度的，進行額外的多次給藥藥代比對試驗研究（2）藥效動力學藥效比對試驗研究應(yīng)選擇最易于檢測出差異的敏感人群和量效曲線中最陡峭部分的劑量進行，通?？稍赑K/PD研究中考察對藥效指標，應(yīng)盡可能選擇有明確的量效關(guān)系，且與藥物作用機制和臨床終點相關(guān)的指標，并能敏感地檢測出候選藥和參照藥之間具有臨床意義的差異（3）藥代動力學/藥效動力學PK/PD比對試驗研究結(jié)果用于臨床相似性評判的，所選擇的藥代參數(shù)和藥效指標應(yīng)與臨床相關(guān)，應(yīng)至少有一種藥效指標可以用作臨床療效的評判，且對劑量/暴露量與該藥效指標的關(guān)系已有充分了解3、有效性遵循隨機、雙盲的原則進行比對試驗研究。樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計學要求。劑量可選擇參照藥劑量范圍內(nèi)的一個劑量進行臨床有效性比對試驗研究通常采用等效性設(shè)計，應(yīng)慎重選擇非劣效性設(shè)計，并設(shè)定合理的界值。4、安全性安全性比對試驗研究應(yīng)在藥代、藥效和/或有效性比對試驗研究中進行，必要時應(yīng)對特定的風險設(shè)計針對性的安全性進行比對試驗研究。5、免疫原性根據(jù)非臨床免