原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的分子機(jī)制

1/1原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的分子機(jī)制第一部分甲狀旁腺激素（PTH）基因突變 2第二部分GATA3基因突變 4第三部分CDC73基因突變 6第四部分PRUNE2基因突變 9第五部分PTH受體基因突變 11第六部分Gprotein信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 14第七部分鈣感應(yīng)受體功能失調(diào) 16第八部分自身免疫異常 18

第一部分甲狀旁腺激素（PTH）基因突變關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【甲狀旁腺激素（PTH）基因突變】

1.PTH基因突變是原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）最常見的病因，占約80%的病例。

2.PTH基因位于11號(hào)染色體的近端臂（11p15），由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成。

3.PTH基因突變導(dǎo)致PTH持續(xù)釋放，引起骨質(zhì)流失、腎結(jié)石和高鈣血癥等癥狀。

【PTH基因突變的類型】

甲狀旁腺激素（PTH）基因突變

甲狀旁腺激素（PTH）基因突變是原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）最常見的遺傳原因，約占病例的70-80%。PTH基因位于11號(hào)染色體短臂，編碼PTH蛋白的前體形式。PTH蛋白是一種84氨基酸的肽激素，由甲狀旁腺合成和分泌，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血鈣穩(wěn)態(tài)。

PTH基因突變的類型

PTH基因突變可以根據(jù)其在基因中的位置、突變類型和對PTH蛋白的潛在影響進(jìn)行分類。最常見的PTH基因突變包括：

*激活突變：這些突變出現(xiàn)在PTH基因的編碼區(qū)域內(nèi)，導(dǎo)致PTH蛋白的持續(xù)分泌。常見的激活突變包括：

*R179Q

*R180Q

*R201C

*T290A

*抑制突變：這些突變出現(xiàn)在PTH基因的啟動(dòng)子或調(diào)控區(qū)域內(nèi)，導(dǎo)致PTH蛋白的表達(dá)減少或缺失。常見的抑制突變包括：

*A60G

*A110T

*無義突變：這些突變導(dǎo)致PTH蛋白的翻譯過早終止，形成截短的、無功能的PTH蛋白。無義突變通常與較嚴(yán)重的PHPT表現(xiàn)相關(guān)。

*插入和缺失突變：這些突變包括插入或缺失一個(gè)或多個(gè)堿基對，從而導(dǎo)致PTH蛋白的結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變化。

PTH基因突變的功能后果

PTH基因突變的功能后果取決于突變的類型和位置。激活突變導(dǎo)致PTH蛋白持續(xù)分泌，從而升高血鈣水平。抑制突變和無義突變導(dǎo)致PTH蛋白表達(dá)減少或缺失，從而降低血鈣水平。插入和缺失突變可導(dǎo)致PTH蛋白異常折疊或穩(wěn)定性改變，從而影響其功能。

PTH基因突變的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

PTH基因突變在PHPT中的發(fā)生率因地域而異。在歐洲和美國，約70-80%的PHPT病例是由于PTH基因突變引起的。在亞洲，突變的發(fā)生率較低，約為30-50%。

某些PTH基因突變與更高的PHPT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。例如，R179Q突變與多發(fā)性內(nèi)分泌瘤1型(MEN1)綜合征有關(guān)，而R201C突變與家族性孤立性PHPT有關(guān)。

PTH基因突變的遺傳模式

PTH基因突變可以是顯性遺傳或隱性遺傳的。

*顯性遺傳：攜帶突變等位基因的個(gè)體無論是否攜帶正常等位基因都會(huì)患有PHPT。

*隱性遺傳：攜帶突變等位基因的個(gè)體只有在從父母雙親那里都遺傳到突變等位基因時(shí)才會(huì)患有PHPT。

PTH基因突變的診斷

PTH基因突變的診斷可以通過以下方法進(jìn)行：

*序列分析：對PTH基因進(jìn)行測序以檢測突變。

*易感性基因檢測：測試與PHPT相關(guān)的常見突變，包括R179Q、R180Q、R201C和T290A。

治療選擇

PTH基因突變的治療選擇取決于突變的類型和嚴(yán)重程度以及PHPT的表現(xiàn)。對于輕度至中度的PHPT，可以通過藥物治療控制血鈣水平。對于重度PHPT或藥物治療無效的病例，可能需要手術(shù)切除受累的甲狀旁腺。第二部分GATA3基因突變關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱：GATA3基因突變與原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥

1.GATA3基因編碼轉(zhuǎn)錄因子GATA3，在甲狀旁腺組織發(fā)生和功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.GATA3基因突變可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的功能喪失，破壞甲狀旁腺正常發(fā)育和激素分泌。

3.GATA3基因突變在原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥患者中較為常見，約占10-15%。

主題名稱：GATA3基因突變機(jī)制

GATA3基因突變在原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥中的作用

引言

原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）是一種以甲狀旁腺激素（PTH）分泌過量為特征的疾病，導(dǎo)致血清鈣水平升高和骨質(zhì)流失。GATA3基因突變是PHPT的主要遺傳原因之一，約占散發(fā)性病例的30%-40%。

GATA3基因突變類型

GATA3突變通常發(fā)生在編碼鋅指結(jié)構(gòu)域的第4、5和6外顯子上。這些突變可導(dǎo)致GATA3蛋白功能喪失或獲得功能，從而干擾甲狀旁腺細(xì)胞的正常發(fā)育和功能。

GATA3蛋白的作用

GATA3是一種轉(zhuǎn)錄因子，在甲狀旁腺發(fā)育和維持甲狀旁腺激素分泌中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它調(diào)節(jié)著多種基因的表達(dá)，包括PTH、鈣敏感受體（CaSR）和瞬時(shí)受體電位通道6（TRPV6）。

突變型GATA3蛋白對甲狀旁腺功能的影響

*功能喪失突變：功能喪失突變會(huì)導(dǎo)致GATA3蛋白無法正常結(jié)合DNA，從而降低PTH、CaSR和TRPV6的表達(dá)，導(dǎo)致PTH分泌失調(diào)和血清鈣水平升高。

*獲得功能突變：獲得功能突變使GATA3蛋白異常激活，導(dǎo)致PTH和其他靶基因的過度表達(dá)，從而促進(jìn)PTH分泌和甲狀旁腺增生。

臨床特點(diǎn)

GATA3突變型PHPT通常表現(xiàn)為家族性，并伴有以下特征：

*年輕發(fā)病：患者發(fā)病年齡往往低于30歲。

*多腺受累：80%以上的患者表現(xiàn)為多腺受累，其中以雙腺受累最常見。

*浸潤性腺瘤：約50%的患者甲狀旁腺腺體浸潤周圍組織，導(dǎo)致手術(shù)困難。

*高血鈣水平：血清鈣水平明顯升高，通常高于11.0mg/dL。

*低磷血癥：由于PTH促進(jìn)腎臟磷的排泄，患者通常伴有低磷血癥。

治療

GATA3突變型PHPT的治療方案與散發(fā)性PHPT類似，包括手術(shù)切除受累甲狀旁腺。對于浸潤性腺瘤或復(fù)發(fā)性疾病，患者可能需要接受放射性治療或藥物治療（如依替膦酸鹽或西那卡塞）。

預(yù)后

GATA3突變型PHPT患者的預(yù)后通常良好，術(shù)后可有效控制血清鈣水平和骨骼并發(fā)癥。然而，這些患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，長期隨訪和定期監(jiān)測血清鈣水平非常重要。

結(jié)論

GATA3基因突變是PHPT的重要遺傳原因，約占散發(fā)性病例的30%-40%。突變型GATA3蛋白干擾甲狀旁腺細(xì)胞的正常發(fā)育和功能，導(dǎo)致PTH分泌失調(diào)和甲狀旁腺腺瘤形成。GATA3突變型PHPT通常表現(xiàn)為家族性，并具有年輕發(fā)病、多腺受累、浸潤性腺瘤和高血鈣水平等臨床特點(diǎn)。通過手術(shù)切除受累甲狀旁腺，大多數(shù)患者的預(yù)后良好。第三部分CDC73基因突變關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【主題名稱】CDC73基因突變

1.基因功能：CDC73（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶73）是一個(gè)在細(xì)胞周期G1期和S期發(fā)揮作用的蛋白激酶，參與DNA復(fù)制和DNA損傷修復(fù)。

2.突變類型：原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥中常見的CDC73突變類型包括R173W、R173Q和R173L。這些突變位于CDC73的ATP結(jié)合域，導(dǎo)致其激酶活性增強(qiáng)。

3.甲狀旁腺細(xì)胞增殖：突變后的CDC73蛋白促進(jìn)了甲狀旁腺細(xì)胞異常增殖，這可能是甲狀旁腺腺瘤形成的根本原因。

【主題名稱】CDC73突變與甲狀旁腺功能異常

CDC73基因突變與原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥

引言

原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，其特征是甲狀旁腺（PT）過度分泌甲狀旁腺激素（PTH），導(dǎo)致高鈣血癥。CDC73基因突變是PHPT最常見的遺傳原因，約占家族性PHPT病例的40%和散發(fā)性PHPT病例的5%。

CDC73基因

CDC73基因編碼細(xì)胞分裂周期蛋白73，它是一種參與細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵蛋白。CDC73蛋白在G1/S期檢查點(diǎn)起作用，確保DNA復(fù)制完整。

CDC73基因突變在PHPT中的作用

CDC73基因突變導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)PT細(xì)胞過度增殖和PTH分泌。已報(bào)道的CDC73基因突變類型包括錯(cuò)義突變、無義突變和插入缺失突變。這些突變會(huì)破壞CDC73蛋白的結(jié)構(gòu)或功能，導(dǎo)致其無法在G1/S期檢查點(diǎn)正常發(fā)揮作用。

細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)

CDC73基因突變導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào)，具體機(jī)制如下：

*G1/S期檢查點(diǎn)受損：CDC73突變會(huì)破壞G1/S期檢查點(diǎn)，允許受損DNA進(jìn)入S期，這會(huì)觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯或凋亡。

*周期素積累：CDC73突變會(huì)促進(jìn)周期素積累，這是促使細(xì)胞周期進(jìn)展的蛋白復(fù)合物。周期素積累會(huì)導(dǎo)致過早進(jìn)入S期，即使DNA受損。

*DNA損傷修復(fù)缺陷：CDC73突變會(huì)損害DNA損傷修復(fù)能力，導(dǎo)致DNA損傷累積，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞周期失調(diào)和PT細(xì)胞增殖。

PTH過度分泌

細(xì)胞周期失調(diào)會(huì)導(dǎo)致PT細(xì)胞增殖和PTH分泌增加。這可能是由于以下機(jī)制：

*細(xì)胞周期蛋白E積累：CDC73突變會(huì)促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白E積累，這是一種在G1/S期轉(zhuǎn)錄PTH基因的關(guān)鍵調(diào)控因子。

*PTH合成增加：CDC73突變會(huì)增加PTH基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致PTH合成增加。

*分泌途徑激活：CDC73突變會(huì)激活PTH分泌途徑，導(dǎo)致PTH釋放增加。

臨床意義

CDC73基因突變與PHPT的臨床表現(xiàn)和治療選擇相關(guān)。CDC73突變陽性的PHPT患者往往有以下特征：

*年輕發(fā)?。和ǔＴ?0歲以下發(fā)病。

*多腺受累：超過50%的病例表現(xiàn)為多腺受累。

*惡性潛力：CDC73突變與PHPT的惡性潛力增加有關(guān)，稱為甲狀旁腺癌。

治療影響

CDC73基因突變陽性的PHPT患者的治療選擇受突變類型和臨床表現(xiàn)的影響。一般來說，治療選擇包括：

*手術(shù)切除：對于散發(fā)性或家族性CDC73突變陽性的PHPT患者，手術(shù)切除是首選治療方法。

*藥物治療：對于不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的患者，藥物治療可以控制PTH水平和高鈣血癥。這些藥物包括鈣敏感受器激動(dòng)劑（如辛卡算）和PTH抑制劑（如依伏洛塞）。

*放射治療：對于惡性PHPT患者，放射治療可能是一種有價(jià)值的治療選擇。

結(jié)論

CDC73基因突變是原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥最常見的遺傳原因。這些突變導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)PT細(xì)胞過度增殖和PTH過度分泌。了解CDC73基因突變在PHPT中的作用對于疾病的診斷、治療和預(yù)后至關(guān)重要。第四部分PRUNE2基因突變關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【PRUNE2基因突變】

1.PRUNE2(PARK2)基因編碼E3泛素連接酶Parkin，它在選擇性自噬中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

2.PRUNE2突變導(dǎo)致Parkin功能障礙，從而干擾線粒體自噬（線粒體破壞和清除），導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞損傷。

3.線粒體功能障礙會(huì)引發(fā)促凋亡信號(hào)并破壞鈣穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞死亡和甲狀旁腺激素分泌減少。

【PRUNE2基因與甲狀旁腺功能低下】

PRUNE2基因突變

簡介

PRUNE2（PRUnedNeuronalEpileptogenic-like2）基因編碼一種負(fù)責(zé)修飾組蛋白H2AK119的甲基轉(zhuǎn)移酶。原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）是一種甲狀旁腺腺瘤或增生的疾病，其中PRUNE2基因突變已確定為一種罕見但重要的病因。

突變類型

PRUNE2基因中的突變通常是雜合子的。最常見的突變類型是錯(cuò)義突變，導(dǎo)致編碼PRUNE2蛋白的氨基酸序列改變。其他突變類型包括截短突變、無義突變和剪接位點(diǎn)突變，這些突變會(huì)導(dǎo)致PRUNE2蛋白功能喪失或減少。

表觀遺傳學(xué)機(jī)制

PRUNE2作為組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，通過甲基化組蛋白H2AK119在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。組蛋白甲基化是一種表觀遺傳修飾，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因的可及性。在PHPT中，PRUNE2突變導(dǎo)致組蛋白H2AK119甲基化異常，進(jìn)而擾亂基因表達(dá)模式。

影響的通路

PRUNE2突變影響的具體通路尚未完全闡明。然而，研究表明，PRUNE2甲基化組蛋白H2AK119可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、DNA修復(fù)和細(xì)胞分化等過程中的基因表達(dá)。因此，PRUNE2突變可能通過干擾這些通路促進(jìn)甲狀旁腺細(xì)胞增殖和甲狀旁腺亢進(jìn)癥的發(fā)展。

表型

PRUNE2突變的PHPT患者通常表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀旁腺增生或腺瘤。其他臨床表現(xiàn)可能包括高鈣血癥、高磷酸鹽酶血癥和骨質(zhì)流失。值得注意的是，PRUNE2突變相關(guān)的PHPT患者可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的疾病，包括更嚴(yán)重的骨質(zhì)流失和腎結(jié)石。

診斷

PRUNE2突變可以通過分子遺傳檢測來診斷。基因測序技術(shù)，如外顯子組測序，可以識(shí)別PRUNE2基因中的致病性變異。

治療

PRUNE2突變相關(guān)PHPT的治療與其他類型的PHPT相似。一線治療通常包括手術(shù)切除甲狀旁腺腺瘤或增生。對于不可切除或復(fù)發(fā)性疾病，可用藥物治療，如鈣調(diào)節(jié)劑和降鈣素類似物。

結(jié)論

PRUNE2基因突變是原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的一種罕見但重要的遺傳學(xué)病因。這些突變通過干擾表觀遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制，破壞基因表達(dá)模式，導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞異常增殖和甲狀旁腺亢進(jìn)癥的發(fā)展。PRUNE2突變相關(guān)PHPT的早期發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)?shù)墓芾韺τ趦?yōu)化患者的預(yù)后至關(guān)重要。第五部分PTH受體基因突變關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)PTH受體基因突變

1.PTH受體基因（PTHR1）位于染色體3p22.3，編碼PTH受體（PTHR），PTHR介導(dǎo)PTH對靶細(xì)胞的作用。

2.PTHR1突變導(dǎo)致PTHR功能異常，可分為兩類：致活突變和失活突變。致活突變使PTHR對PTH持續(xù)激活，導(dǎo)致PTH非依賴性增殖和激素分泌。失活突變削弱PTHR對PTH的反應(yīng)，導(dǎo)致PTH依賴性增殖和激素分泌。

3.PTHR1突變常見于原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥，尤其是在單腺性腺瘤中。突變類型與臨床表現(xiàn)和預(yù)后相關(guān)，致活突變常與侵襲性和復(fù)發(fā)性疾病有關(guān)。

致活突變

1.致活突變導(dǎo)致PTHR對PTH持續(xù)激活，即使在PTH水平正常的情況下也是如此。

2.最常見的致活突變是R183C、L196R和T197A，這些突變破壞了PTHR的構(gòu)象，使其處于持續(xù)激活狀態(tài)。

3.致活突變導(dǎo)致PTH非依賴性腺瘤細(xì)胞增殖和激素分泌，臨床表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥，伴有高PTH和高鈣血癥，通常需要手術(shù)治療。

失活突變

1.失活突變減弱PTHR對PTH的反應(yīng)，導(dǎo)致PTH依賴性腺瘤細(xì)胞增殖和激素分泌。

2.失活突變包括P152L、G210R和R218W，這些突變影響PTHR與G蛋白偶聯(lián)或信號(hào)傳導(dǎo)。

3.失活突變導(dǎo)致PTH依賴性腺瘤細(xì)胞增殖和激素分泌，臨床表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥，伴有高PTH和高鈣血癥，通常需要藥物治療或手術(shù)治療。PTH受體基因突變

原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）中約80%的病例是由PTH受體基因（PTH1R）突變引起的。這些突變導(dǎo)致PTH受體持續(xù)激活，進(jìn)而引起甲狀旁腺激素（PTH）分泌過多和血鈣水平升高。

突變類型

PTH1R突變可發(fā)生在多個(gè)外顯子中，但最常見的突變類型包括：

*R173W突變：在第5個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域中，精氨酸（R）被色氨酸（W）取代，約占突變病例的90%。

*L193P突變：在第二個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域中，亮氨酸（L）被脯氨酸（P）取代。

*A111S突變：在第一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域中，丙氨酸（A）被絲氨酸（S）取代。

分子機(jī)制

PTH1R突變破壞了PTH受體的正常功能，導(dǎo)致以下改變：

*配體獨(dú)立激活：突變體受體可以在沒有PTH配體的情況下被激活。

*構(gòu)象變化穩(wěn)定：突變后受體處于活性構(gòu)象，不能被PTH結(jié)合后內(nèi)化。

*信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)：突變體受體與G蛋白的耦聯(lián)增強(qiáng)，導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)增強(qiáng)。

這些改變導(dǎo)致PTH分泌持續(xù)增加，從而引發(fā)PHPT的特征性癥狀，如高血鈣癥、低血磷酸鹽癥和骨質(zhì)疏松。

臨床相關(guān)性

PTH1R突變的檢測在PHPT的診斷和管理中具有重要意義。

*診斷：突變檢測有助于確認(rèn)PHPT的遺傳原因，尤其是在存在家族史的情況下。

*分型：PTH1R突變類型可以提供PHPT分型的信息，有助于指導(dǎo)治療選擇。

*預(yù)后：某些突變，如R173W突變，與更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

治療影響

PTH1R突變對PHPT的治療選擇產(chǎn)生影響。

*手術(shù)：對于大多數(shù)PHPT患者，手術(shù)切除受累腺體仍然是首選治療方案。

*藥物治療：西那卡塞和依洛替尼等靶向PTH受體的藥物可用于治療突變相關(guān)的PHPT。

*基因療法：正在開發(fā)新的基因療法，以靶向PTH1R突變并抑制PTH分泌。

總結(jié)

PTH1R突變是PHPT最常見的遺傳原因。這些突變導(dǎo)致受體持續(xù)激活，進(jìn)而引起PTH分泌過多和高血鈣癥。PTH1R突變檢測在PHPT的診斷、分型和治療決策中至關(guān)重要。持續(xù)的研究正在探索靶向PTH1R突變的新型療法，以改善PHPT患者的預(yù)后。第六部分Gprotein信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?！?/p>

1.G蛋白信號(hào)傳導(dǎo)是原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素，包括調(diào)控鈣平衡和甲狀旁腺激素（PTH）釋放。

2.G蛋白是由α、β和γ亞基組成的異三聚體蛋白，α亞基結(jié)合鳥嘌呤核苷酸（GDP或GTP），而βγ亞基形成一個(gè)功能單元。

3.在正常情況下，G蛋白處于無活性的GDP結(jié)合狀態(tài)，當(dāng)激素或神經(jīng)遞質(zhì)與其受體結(jié)合時(shí)，會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致GDP-α亞基被GTP-α亞基取代。

【受體-G蛋白偶聯(lián)】

G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常

在原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥(PHPT)中，甲狀旁腺激素(PTH)的異常分泌通常是由于甲狀旁腺腺瘤中G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常造成的。

Gsα蛋白突變

*熱點(diǎn)突變：大約95%的散發(fā)性PHPT病例是由GNAS基因中Gsα亞基發(fā)生的體細(xì)胞致活突變引起的。

*突變機(jī)制：這些突變導(dǎo)致Gsα持續(xù)激活，即使在不存在激素配體的情況下也是如此。

*功能后果：持續(xù)激活的Gsα刺激腺苷環(huán)化酶(AC)活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高。

GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常

*CaSR功能障礙：CaSR是一種感測細(xì)胞外鈣濃度的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。在PHPT中，CaSR功能障礙會(huì)導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞對鈣濃度的敏感性降低。

*突變或多態(tài)性：CaSR基因突變或多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致受體功能受損，從而影響其對鈣濃度的響應(yīng)。

*功能后果：對鈣濃度的敏感性降低導(dǎo)致PTH分泌失調(diào)，即使在血鈣水平升高的條件下也持續(xù)分泌PTH。

Giα蛋白功能受損

*Giα抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：Giα亞基通過抑制AC活性來介導(dǎo)GPCR的抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

*Giα功能障礙：在PHPT中，Giα蛋白功能受損會(huì)導(dǎo)致對GPCR介導(dǎo)的抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的反應(yīng)低下。

*功能后果：這導(dǎo)致cAMP水平升高和PTH分泌增加。

其他G蛋白相關(guān)機(jī)制

*Gβ5-RGS17復(fù)合物：Gβ5-RGS17復(fù)合物充當(dāng)GTP酶激活蛋白(GAP)，終止Gsα信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

*突變或多態(tài)性：Gβ5或RGS17基因中的突變或多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致復(fù)合物功能受損，從而導(dǎo)致持續(xù)的Gsα信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

*功能后果：持續(xù)的Gsα信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致cAMP水平升高和PTH分泌增加。

結(jié)論

甲狀旁腺腺瘤中G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常，特別是Gsα蛋白突變，是PHPT的主要病因。這些異常導(dǎo)致cAMP水平升高和PTH分泌失調(diào)，從而導(dǎo)致高鈣血癥和相關(guān)的并發(fā)癥。第七部分鈣感應(yīng)受體功能失調(diào)鈣感應(yīng)受體功能失調(diào)：原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的分子機(jī)制

概述

鈣感應(yīng)受體（CaSR）是一種位于甲狀旁腺、腎臟和甲狀腺濾泡細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體。它對細(xì)胞外鈣離子濃度（[Ca2+]o）具有高度敏感性，調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素（PTH）的分泌，維持體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。

CaSR功能失調(diào)與原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥

原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）是一種甲狀旁腺腺瘤或增生導(dǎo)致的過度PTH分泌疾病。CaSR功能失調(diào)是PHPT最常見的病因之一，約占病例的60-90%。

致病機(jī)制

CaSR功能失調(diào)可導(dǎo)致兩種類型的影響：

1.[Ca2+]o敏感性降低：突變導(dǎo)致CaSR對[Ca2+]o的敏感性下降，即使在[Ca2+]o升高的情況下，CaSR也不能有效抑制PTH分泌。

2.組成性激活：突變導(dǎo)致CaSR處于持續(xù)激活狀態(tài)，即使在低[Ca2+]o的情況下，CaSR也會(huì)刺激PTH分泌。

突變類型

CaSR功能失調(diào)的突變可能累及受體的各個(gè)結(jié)構(gòu)域：

*N端胞外結(jié)構(gòu)域：約70%的致病突變位于此區(qū)域。

*跨膜結(jié)構(gòu)域：約20%的突變位于此區(qū)域。

*C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域：約10%的突變位于此區(qū)域。

突變頻率

CaSR突變在PHPT患者中非常常見，具體頻率因人群和檢測方法而異。一些常見的突變包括：

*R176Q：最常見的突變，約占病例的20-30%。

*Q722R：其次常見的突變，約占病例的10-15%。

*A833E：第三常見的突變，約占病例的5-10%。

臨床意義

CaSR功能失調(diào)引起的PHPT患者常表現(xiàn)為高鈣血癥、低磷血癥和骨質(zhì)疏松癥。診斷可通過血清PTH、鈣和磷水平以及CaSR基因檢測來進(jìn)行。

治療

CaSR功能失調(diào)引起的PHPT主要通過手術(shù)治療。術(shù)后，患者可能會(huì)使用降鈣素和二膦酸鹽等藥物來控制鈣水平。

結(jié)論

鈣感應(yīng)受體功能失調(diào)是原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的最常見病因。CaSR突變導(dǎo)致[Ca2+]o敏感性降低或組成性激活，從而導(dǎo)致PTH分泌失調(diào)和臨床癥狀。了解CaSR功能失調(diào)的分子機(jī)制對于PHPT的診斷、治療和預(yù)防至關(guān)重要。第八部分自身免疫異常關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱：自身抗體的產(chǎn)生

1.原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥患者中，約有10-15%存在自身抗體，這些抗體靶向甲狀旁腺激素受體（CaSR）或G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）。

2.CaSR自身抗體導(dǎo)致突變性激活，增加甲狀旁腺細(xì)胞對鈣離子的敏感性，促進(jìn)甲狀旁腺激素分泌。

3.GPR30自身抗體通過激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)甲狀旁腺增生和甲狀旁腺激素分泌。

主題名稱：免疫調(diào)節(jié)異常

自身免疫異常

原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（PHPT）中發(fā)現(xiàn)的自身免疫異常主要涉及甲狀旁腺激素（PTH）的調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)。

甲狀旁腺激素受體抗體

甲狀旁腺激素受體抗體（PTH-RAbs）是針對甲狀旁腺激素（PTH）受體的自身抗體，在PHPT患者中很常見。這些抗體與PTH結(jié)合，阻止其與受體結(jié)合，從而導(dǎo)致PTH介導(dǎo)的信號(hào)通路受損。

PTH-RAbs可分為兩類：

*激活型抗體：與PTH受體結(jié)合并促使其激活，導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞過度分泌PTH。

*阻斷型抗體：競爭性地與PTH受體結(jié)合，阻斷PTH的正常信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞增生和PTH過度分泌。

相關(guān)疾病

PTH-RAbs與多種自身免疫疾病有關(guān)，包括：

*特發(fā)性甲狀旁腺增生癥（MEN）

*1型多內(nèi)分泌瘤綜合征

*2型家族性甲狀旁腺癌

*白塞氏病

*類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

T細(xì)胞和B細(xì)胞異常

PHPT患者中T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫功能異常。T細(xì)胞異常包括：

*調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少

*Th17細(xì)胞增加，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生

B細(xì)胞異常包括：

*PTH-RAbs產(chǎn)生增加

*抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體陽性率升高

遺傳因素

自身免疫異常與某些遺傳因素有關(guān)，包括：

*HLA-DR3基因：與PTH-RAbs產(chǎn)生和PHPT的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

*AIRE基因：參與自身免疫耐受，其突變與PTH-RAb陽性PHPT相關(guān)。

總結(jié)

原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥中自身免疫異常主要是由于PTH-RAbs的產(chǎn)生，這會(huì)導(dǎo)致PTH受體信號(hào)傳導(dǎo)受損。T細(xì)胞和B細(xì)胞