醫(yī)學教材成人癲癇患者長程管理的專家共識

成人癲癇患者長程管理的專家共識

癲癇是最常見而嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，已被世界衛(wèi)生組織列入全球重點防治的五大神經(jīng)精神疾病。流行病學調(diào)查顯示，在我國癲癇患病率高達7‰，我國現(xiàn)有900萬以上癲癇患者，而且還以每年新發(fā)40萬-60萬例的速度遞增。癲癇致殘率高，治愈困難，患者多需終生服藥，療程長。但臨床上大多數(shù)癲癇患者治療依從性差，擅自停藥、減藥、換藥及拒服的比例高達67％，直接導致癲癇控制不佳，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。因此癲癇的藥物治療迫切需要長期規(guī)范化管理。鑒于此，我們討論并提出成人癲癇長程管理的專家共識，以指導臨床對癲癇患者更合理、規(guī)范化的長程治療及隨訪。本文主要涉及女性和老年癲癇患者的長程管理問題。

一、癲癇長程管理的概述

1.癲癇長程管理的理念：把管理(management)的理念引入癲癇全程治療過程中。以患者為中心，關注患者整個治療過程，在控制癲癇發(fā)作的同時，盡可能減少藥物不良反應，使患者達到最好的治療效果，以保持身心健康。

在癲癇治療開始制訂方案的時候，就應該充分考慮到該疾病以及治療過程可能對患者的長期影響。

2.癲癇長程管理的目標：(1)建立良好的醫(yī)患關系，提高患者的依從性，提倡規(guī)范治療，使癲癇發(fā)作得以長期控制；(2)在治療過程中，盡可能減少或避免藥物使用的不良反應，包括近期及遠期不良反應，提高患者的藥物保留率；(3)治療相關共患??；(4)提高患者生活質(zhì)量，保持心理健康，使其重返社會。

3.癲癇長程管理的策略：使患者本人及家屬參與治療的決策，充分考慮患者的要求，制訂長期良好的治療隨訪計劃；遵循抗癲癇藥物(AEDs)治療策略的個體化原則，根據(jù)癲癇臨床發(fā)作類型、癲癇綜合征、合并用的藥物、共病及不同年齡段癲癇患者的生理特點及生活需求等，合理選擇AEDs(表1)；在控制癲癇發(fā)作的同時，盡可能提高患者生活質(zhì)量，并對患者的心理狀態(tài)、學習、就業(yè)以及婚育等進行專業(yè)指導。

4.癲癇長程管理的流程圖：見圖1。

二、女性癲癇的長程管理

癲癇患者中有近一半是女性患者。關注女性癲癇患者的身心健康是目前抗癲癇領域的一項重要課題。由于生理和社會因素，女性癲癇患者比男性患者面臨更多的困難和挑戰(zhàn)。在女性癲癇患者開始制訂治療方案的同時，應充分考慮到癲癇反復發(fā)作的特點以及長程的AEDs治療可能對女性患者(包括子女)造成的影響，繼而在整個治療過程中加強對女性癲癇的長程管理，以達到理想的遠期治療目標。告知AEDs有導致胎兒畸形及神經(jīng)發(fā)育遲滯的風險，對有生育意向的婦女或可能需要維持治療至生育年齡的女性，應與患者本人或其監(jiān)護人討論，提醒部分AEDs的可能影響，權衡每種藥物治療的風險和獲益。因此，針對女性癲癇患者，更應有長程管理的意識。

(一)青春期

1.抗癲癇治療與性激素的關系：臨床上廣泛應用的AEDs，如苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平、撲癇酮等均可能干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，從而導致卵巢雌、孕激素分泌功能失調(diào)?；颊呖沙霈F(xiàn)月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、不育、性功能障礙、多囊卵巢綜合征(PCOS)等并發(fā)癥。不僅如此，有報道稱癲癇女患兒長期服用丙戊酸也可能引起卵巢功能失調(diào)和性激素分泌紊亂。因此，在女性癲癇患者治療中應注意避免使用影響月經(jīng)周期、使PCOS發(fā)生率增加的藥物，讓患者獲得長期滿意的療效。

2.月經(jīng)期癲癇與抗癲癇治療：月經(jīng)期癲癇的常規(guī)治療方案應首先確定癲癇發(fā)作與月經(jīng)周期的關系，在每月癲癇發(fā)作可能加重的前2-3d臨時增加AEDs劑量，直至癲癇發(fā)作情況緩解后2d再逐漸減至維持劑量；或在此期間加用氯硝西泮。其次，黃體酮也可作為月經(jīng)期癲癇的添加治療，據(jù)報道，在每次月經(jīng)周期的后半階段肌內(nèi)注射黃體酮對控制癲癇有一定療效，而口服無效。如每隔2周連續(xù)肌內(nèi)注射醋酸甲羥孕酮200mg，共3次，癲癇發(fā)作頻率可明顯減少。但對女性癲癇患者是否接受激素治療需由生殖、內(nèi)分泌或婦科專家進行評估。注意接受有肝酶誘導作用的AEDs治療的癲癇患者需適當增加激素劑量；較大劑量的黃體酮可能影響肝酶對AEDs的代謝。

3.抗癲癇藥物與肥胖的關系：很多種AEDs，包括丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉、加巴噴丁、氨己烯酸等都可能導致體重增加。其中丙戊酸導致的PCOS是青春期癲癇女性肥胖的重要原因。肥胖作為獨立的危險因素，可影響全身多個臟器的生理功能，還與乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、脂肪肝、肝硬化、激素失衡等疾病密切相關。體重增加也常使癲癇患者的依從性下降或中斷治療。因此，選擇AEDs需對藥效和藥物不良反應綜合考慮。用藥期間還應定期監(jiān)測患者身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、血脂、血糖等指標，以指導癲癇患者體重的控制。

總之，女性癲癇患者面臨一系列月經(jīng)、內(nèi)分泌等問題，同時將面臨生育的挑戰(zhàn)，因此在治療早期，即兒童、青春期的治療就要注意避免使用影響月經(jīng)周期、內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)及對胎兒發(fā)育有潛在風險的藥物，讓患者最大程度獲益。

(二)妊娠期

1.計劃妊娠：對癲癇有效控制且可能減停藥物的女性癲癇患者，建議在停用AEDs6個月后可考慮計劃妊娠。如果癲癇患者不可能停用藥物而計劃懷孕，癲癇?？漆t(yī)師應盡量將AEDs調(diào)整至單藥治療的低劑量，再建議患者懷孕，并告知如下風險：癲癇發(fā)作本身及AEDs均對胎兒有負面影響。如丙戊酸800mg以上的日劑量可增加胎兒致畸的風險。推薦癲癇女性孕前3個月每天服用葉酸≤5mg，以減少葉酸代謝相關致胎兒畸形的風險。

2.妊娠及圍產(chǎn)：應與產(chǎn)科醫(yī)生密切合作，共同隨訪和監(jiān)護女性癲癇孕產(chǎn)婦。管理的主要目標是盡量減少孕期癲癇發(fā)作和AEDs對胎兒的影響。因妊娠期血藥濃度易波動，建議癲癇孕婦每3個月根據(jù)AEDs血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥。減少AEDs對胎兒的影響主要從以下方面入手：①AEDs的致畸性：在能夠控制癲癇發(fā)作的情況下，盡可能避免多藥治療。在單藥治療的患者中盡可能降低藥物劑量。常用AEDs中以丙戊酸和苯巴比妥的致畸率最高，應盡量避免在妊娠期婦女中使用。如果因為病情需要而必須選擇丙戊酸治療，應當使用800mg以下日劑量的單藥治療。有證據(jù)表明，新型AEDs如拉莫三嗪等致畸率較低。其他新型AEDs尚無大規(guī)模妊娠登記。②妊娠期生理變化可影響AEDs的代謝。因此，妊娠期需定期監(jiān)測AEDs血藥濃度，并結(jié)合臨床發(fā)作情況及藥物不良反應調(diào)整AEDs劑量，盡量控制癲癇發(fā)作。③AEDs對后代認知功能的影響：研究發(fā)現(xiàn)胎兒期暴露于丙戊酸的后代智力可能受負面影響，且與劑量相關。④大部分癲癇產(chǎn)婦都能正常分娩，但疼痛、壓力、情緒過度緊張、睡眠不足、過度換氣等因素均可增加分娩期癲癇發(fā)作的危險，建議患者到有條件的醫(yī)院生產(chǎn)。⑤AEDs致維生素K缺乏：服用酶誘導型AEDs的癲癇孕婦的產(chǎn)兒易出現(xiàn)新生兒維生素K缺乏，建議癲癇女性在妊娠最后1個月每天口服維生素K10mg，并應在新生兒出生后立即肌內(nèi)注射維生素K以避免新生兒出血。⑥建議患者在分娩前做好哺乳及照顧嬰兒的準備，分娩后需及時調(diào)整AEDs劑量，尤其是妊娠中AEDs劑量較大的患者，產(chǎn)后AEDs的濃度上升，調(diào)整不及時將可能會導致藥物中毒。

3.哺乳期：幾乎所有AEDs都可通過血液進入母乳，使接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒間接獲得AEDs。但目前普遍認為母乳喂養(yǎng)利大于弊，故提倡母乳喂養(yǎng)。母乳中AEDs濃度既受母親血藥濃度的影響，也受AEDs母乳通過率的影響，故母親在哺乳期應服用可控制癲癇發(fā)作的AEDs最小劑量，同時應選擇母乳通過率較低的藥物以降低對嬰兒的影響，如拉莫三嗪、氯巴占、奧卡西平等。

(三)更年期

有研究顯示癲癇女性的絕經(jīng)期時間較健康女性提前。在癲癇的長程管理策略中，應加強對癲癇女性的更年期衛(wèi)生教育，使其認識到絕經(jīng)周期可能出現(xiàn)的變化，鼓勵她們參加體育運動和社會鍛煉，適當補充維生素B、維生素E。絕經(jīng)期女性癲癇患者的骨質(zhì)疏松問題也不容忽視，老齡、絕經(jīng)和部分AEDs的不良反應都是骨質(zhì)疏松發(fā)生的原因。因此，對更年期癲癇女性推薦應用無肝酶誘導作用的AEDs。并且對長期服用AEDs的絕經(jīng)期及絕經(jīng)后癲癇女性常規(guī)監(jiān)測骨密度，鼓勵其改變生活習慣來預防和阻止骨質(zhì)疏松的發(fā)展，如適度增加體育鍛煉；補充鈣劑及維生素D；此外二膦酸鹽、降鈣素、雷洛昔芬都是可能的有效選擇。

三、老年癲癇的長程管理

隨著人口老齡化，老年癲癇的患病率呈升高的趨勢。老年人生理、病理特點決定了其AEDs治療的特殊性。老年癲癇患者常同時合并有其他系統(tǒng)疾病，如高血壓、糖尿病，在服用AEDs的同時常需要對其共患病做適當?shù)闹委煛Ｋ岳夏耆诉x擇抗癲癇藥物須慎重，尤其需注意藥物之間的相互作用及不良反應。因此，老年癲癇的長程管理除了控制癇性發(fā)作，還在于有效治療其共患病、改善患者的生活質(zhì)量。

(一)老年癲癇的診斷

老年癲癇的長程管理需從診斷開始。診斷錯誤在老年癲癇中最為常見。老年人癲癇發(fā)作的臨床癥狀多不典型，首發(fā)癥狀可能為非驚厥狀態(tài)，僅表現(xiàn)為記憶混亂、行為怪異、意識混沌或無反應狀態(tài)，且癥狀可以持續(xù)數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)周，甚至臨床表現(xiàn)類似癡呆狀態(tài)，因此容易被家屬及臨床醫(yī)師誤診。有研究顯示，只有73.3％的老年癲癇患者在首次就診時即明確診斷。因此，長程腦電圖監(jiān)測，尤其是夜間睡眠腦電監(jiān)測對于提高老年癲癇診斷率有重要意義。

老年期新發(fā)癲癇多有特殊病因，故對病因治療極為重要。據(jù)Stefan報道，腦血管病是老年癲癇最常見的病因。此外，低血糖或高血糖以及低鈉血癥、尿毒癥、低鈣血癥也是導致癲癇發(fā)作的常見原因。癲癇發(fā)作還可由藥物誘導所致，如抗精神病藥物、抗生素、茶堿類、左旋多巴和噻嗪類利尿藥。所以，對老年癲癇患者應積極尋找病因，并進行相應處理。此外仍有近50％老年癲癇患者的病因不明。無論病因是否明確，老年患者的特殊生理情況決定了AEDs選擇以及共患病處理的復雜性。在老年癲癇患者的治療中尤其應該注意避免藥物損害其他臟器功能，同時不能忽視共患病的治療，以期提高患者的生活質(zhì)量。

(二)老年癲癇患者的管理

1.老年癲癇的治療：老年癲癇多為癥狀性癲癇，部分性發(fā)作占多數(shù)。針對老人部分性癲癇發(fā)作的臨床治療研究，涉及較多的AEDs是拉莫三嗪和加巴噴丁。國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)指南提出，拉莫三嗪和加巴噴丁在新診斷和未治療的老年癲癇患者的初始單藥治療中證實為A級有效證據(jù)，所以拉莫三嗪和加巴噴丁被認為比卡馬西平更適合應用于首次部分性發(fā)作的老年癲癇患者。對有明確誘因的發(fā)作，應盡早避免誘發(fā)因素。如果有超過1次以上沒有明確誘因的癲癇發(fā)作，建議應用AEDs；當首次發(fā)作后復發(fā)的可能性大時，如腦電圖有明確癲癇樣放電和(或)影像學上有明確的結(jié)構(gòu)性損害，應盡早應用AEDs。首選單藥治療，需要充分考慮老年患者的肝、腎功能情況，全面評估藥物之間相互作用和發(fā)生藥物不良反應的風險，避免藥物用量過大；或加藥速度過快，加強血藥濃度監(jiān)測。多數(shù)老年癲癇患者服用單一AEDs即有效，但少數(shù)患者需要聯(lián)合用藥。藥物聯(lián)合治療應盡量選擇不同作用機制的藥物，避免有相同不良反應藥物的合用，研究表明拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)用在治療上有協(xié)同作用。還需對患者、家屬及護理人員進行癲癇相關知識的宣傳教育并采取有效措施，以提高患者的依從性。

2.老年癲癇患者常見共患病及藥物相互作用：老年癲癇患者常合并腦血管病、變性病、中毒和代謝性腦病等其他疾病。因此，老年患者除了AEDs外常需服用多種其他藥物，故在藥物選擇時應充分考慮其他藥物與AEDs之間的相互作用。例如老年癲癇患者常患有心腦血管疾病，而腦血管病又是老年人癲癇最常見的原因。華法林在治療老年心血管疾病中常用，而具有肝酶誘導作用的AEDs能加速華法林的代謝。因此盡可能選擇無或較少引起藥物間相互作用的新一代AEDs，如拉莫三嗪、左乙拉西坦等。老年癲癇患者如合并抑郁焦慮或精神異常，可選擇對精神行為影響小的藥物如拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平、丙戊酸等。

3.肝腎功能不全的老年癲癇患者的AEDs應用：老年患者由于肝腎功能減退，體內(nèi)代謝改變，身體脂肪與非脂肪成分的總比值增加，使藥物清除率下降。當肝功能異常時，可考慮選用拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等對肝功能影響較小的藥物。當腎小球濾過率下降時，水溶性藥物如加巴噴丁的用藥劑量應相應減少，而脂溶性藥物如卡馬西平則受腎小球濾過率的影響較小。對于腎功能不全的部分性發(fā)作的老年癲癇患者首選一線用藥為拉莫三嗪和左乙拉西坦等。

四、總結(jié)

總之，癲癇治療應是整體全方位的，應由醫(yī)生、社會保健工作者、癲癇患者及其家屬共同努力，建立多層