T-SHPPA 027-2024 藥品先進制造數(shù)字孿生技術(shù)要求

advancedpharmaceuticalI Ⅲ 2 2 2 2 4 6本文件起草單位：上海藥品審評核查中心、上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)促進中心、上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心、醫(yī)藥先進制造國家工程研究中心、上海工程技術(shù)大學、賽諾菲（中國）投資有限公司上海分公上海嘉九信息技術(shù)有限公司、霍尼韋爾（中國）有限公司、上海醫(yī)藥路光偉、戴顏、黎玲、馬祥、朱琪磊、廖萍、曹輝、陳一飛、董正龍、陳桂良、夷征宇、吳耀衛(wèi)、朱蓓復(fù)星凱特生物科技有限公司、醫(yī)藥先進制造國家工程研究中心、中國電信股份有限公司上海分公司、霍本文件結(jié)合質(zhì)量源于設(shè)計（QualitybyDesign，QbD）理念，提出了可控性、監(jiān)測時效性，為患者提供更安全、更有效的藥品，進一步推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)1藥品先進制造數(shù)字孿生技術(shù)要求本文件適用于藥品先進制造領(lǐng)域開展數(shù)字孿生相關(guān)活動的設(shè)GB/T43709-2024資產(chǎn)管理信息化數(shù)據(jù)T/SHPPA010-2021藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求Title21part11ELECTRONICRECORDSPIC/SGMP/GDP環(huán)境中數(shù)據(jù)管理和完整性良好實踐指南（PIC/SGoodPracticesforDataManagementandIntegrityinRegulatedGMP/GDPE注：在生物制藥的領(lǐng)域，有形實物系統(tǒng)（物理實體）可以是一個生物細胞，也可物理實體虛擬模型virtualmodelofphysica藥品先進制造advancedpharmaceuticalmanu注：包括但不限于數(shù)字化制造、實時過程控制、連續(xù)制造、人工智能、快速成型技術(shù)(如3D24.1.1總體要求4.1.1.1在物理實體及其對應(yīng)的虛擬模型建立連接時，應(yīng)考慮進行全局管理，以適應(yīng)傳感器數(shù)量的不4.1.1.2系統(tǒng)架構(gòu)作為分層的、場景化、數(shù)字化的模型，應(yīng)能夠描述系統(tǒng)中包括傳感器在內(nèi)的所有物理實體及其關(guān)系，以及系統(tǒng)組件的實體映射與含義，并對物理實體的變更具有適應(yīng)力DataManagement，MDM）解決方案中的真實主數(shù)據(jù)來管理，為其他系統(tǒng)提供單一的參考來源。4.1.2基本架構(gòu)要求模型中的數(shù)據(jù)和參數(shù)等應(yīng)能夠根據(jù)物理實體數(shù)據(jù)實時改4.1.3智能架構(gòu)要求4.2系統(tǒng)構(gòu)建要素c）在原料藥/制劑物理學、化學、生物學機理明確的場景下，能夠根據(jù)明確的數(shù)學模型在虛擬環(huán)d）在原料藥/制劑物理學、化學、生物學機理不明確的場景下，能夠根據(jù)大數(shù)據(jù)或者AI大模型預(yù)4.3功能要求4.3.1傳感器數(shù)據(jù)，在物理實體和虛擬模型表示之間創(chuàng)建4.3.1.2對于提供模擬信號的老式傳感器，需要轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號。當傳感器由可編程邏輯控制器（ProgrammableLogicController，PLC）管理時，應(yīng)具備使用數(shù)據(jù)能力，避免傳感器數(shù)據(jù)鎖定在PLC34.3.1.4傳感器數(shù)據(jù)應(yīng)當與數(shù)字工廠各平臺保持充分的可追溯性，包括MES、實驗室信息管理系統(tǒng)ELN）等，并盡量避免在測量系統(tǒng)和數(shù)據(jù)捕獲之間進行人為干預(yù)或中轉(zhuǎn)，具體按照T/SHPPA010-2021中4.3.2.1建模4.3.2.1.1藥品先進制造數(shù)字孿生系統(tǒng)應(yīng)從生產(chǎn)、運輸、加工等多領(lǐng)域收集數(shù)據(jù)，形成多維度建模。數(shù)據(jù)外，還應(yīng)對實際的物理工廠和制造設(shè)備實施虛擬表示。藥品先進制造虛擬模型框4.3.2.1.2一般根據(jù)工藝過程的研究目的和實際需要，采用特定計算機輔助設(shè)計（ComputerAidedDesign，CAD）的標準3D模型。在生物制品原液生產(chǎn)等領(lǐng)域，3D模型不是最有效的方式來表示系統(tǒng)時，4.3.2.1.3應(yīng)在遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的基礎(chǔ)上，充分整合數(shù)字化質(zhì)量保證要素，包括電子化的4.3.2.2可用性4.3.2.3智能架構(gòu)模型4參數(shù)動態(tài)傳遞，并監(jiān)測任何可能的偏差風險，明確與物理實體交互4.3.2.4專業(yè)性4.3.2.4.1應(yīng)開展藥學與統(tǒng)計學、計算機科學、工程力學、材料學、通信科學、集成電路等不同學科實踐的融合，避免工藝表征、理解和控制僅停留在形式化的水平上而無法被數(shù)字模擬自動利用。4.3.2.4.2虛擬模型在解釋藥品生產(chǎn)系統(tǒng)運作方面，應(yīng)明確物理因果關(guān)系和相關(guān)性，并與小試、中試或商業(yè)化生產(chǎn)的物理實體積累數(shù)據(jù)相一致。4.3.3連通性4.3.3.1應(yīng)能夠?qū)?shù)據(jù)有效的從物理實體傳輸?shù)教摂M模型，包括數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)（SupervisoryControlAndDataAcquisition，SCADA）、工業(yè)以太網(wǎng)、標準移動網(wǎng)絡(luò)，或采數(shù)字基礎(chǔ)設(shè)施應(yīng)滿足相應(yīng)的要求，并應(yīng)對采用的轉(zhuǎn)換和簡化算4.3.3.3IoT數(shù)據(jù)存儲系統(tǒng)、傳輸技術(shù)、云網(wǎng)底座應(yīng)能夠滿足數(shù)字孿生的連通性要g）在設(shè)備故障或其他異常情況下，能夠迅速切換到備用設(shè)4.4.1配置管理針對不同的用戶需要進行配置管理，設(shè)置不同的使用4.4.1.2應(yīng)建立工作流程，對配置相關(guān)的變更實施評估，必要時進行驗證。對于存在較多獨立的動態(tài)組件的情況，應(yīng)有合理的配置管理機制，確保配置能夠自動同步且符合變更管理4.4.2數(shù)據(jù)4.4.2.1虛擬模型中應(yīng)體現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量放行操作記錄、關(guān)鍵授權(quán)記錄、以及其他重要要素的4.4.2.2數(shù)字孿生應(yīng)涵蓋既往工藝和設(shè)備以往運行的數(shù)據(jù)，以便用。生物制藥等純機理建模需要真實世界的實驗來提供模擬背景，在獲取數(shù)據(jù)過程中應(yīng)考a）數(shù)據(jù)應(yīng)來自多次實驗，包括早期開發(fā)過程積累的數(shù)據(jù)，以及供應(yīng)商提供的數(shù)b）除測量本身之外，還應(yīng)理解數(shù)據(jù)的含義，在整體方面綜合考慮不同場景中獲數(shù)據(jù)過程中應(yīng)注意跟蹤實驗期間對系統(tǒng)所做的變更，在必要時調(diào)整數(shù)據(jù)集排列使其具有54.4.2.3數(shù)據(jù)分析應(yīng)遵循良好的數(shù)據(jù)建模規(guī)范。可利用現(xiàn)有的開發(fā)正式的本體。在數(shù)字孿生的早期階段，應(yīng)建立數(shù)據(jù)建模與本體的集成管理軟件體系，以支持后期制，對流程進行控制并形成相應(yīng)的記錄，還應(yīng)符合藥品4.4.3生命周期管理4.4.3.1在初始設(shè)計中，應(yīng)充分考慮物理實體和虛擬模型可能指導物理現(xiàn)實。在持續(xù)運行中，應(yīng)充分理解生物制藥內(nèi)在的物理現(xiàn)象，以便預(yù)先形式化可以影響或控制的物理現(xiàn)象的特征，并在虛擬模型中嵌入控制策略，將虛擬模型模擬的結(jié)果應(yīng)用于具有連續(xù)反饋回路的物理實體，從而在數(shù)字孿生生命周期過程中實現(xiàn)全局的4.4.3.2生命周期管理具體要求包括但不限于：a）規(guī)劃與設(shè)計階段:●整合生產(chǎn)數(shù)據(jù)，進行預(yù)處理、清洗、標準化，以滿足●開發(fā)符合藥品制造需求的數(shù)字模型，包括制造流程?！裰贫[私保護策略，確保數(shù)字孿生系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)不泄●對使用數(shù)字孿生系統(tǒng)的人員進行培訓，提高對系●對當前及歷史數(shù)據(jù)遷移，備份或者歸檔等，應(yīng)符6[10]朱馨,陳桂良,曹萌.藥品生產(chǎn)的數(shù)字化質(zhì)量保證探索與實踐[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,NetworkAccessControl[19]WHOGuidelineonDataIntegrit[21]EDQMValidatiDevelopment,Manufacturing,andQualityAssur[26]ISPE/GAMP5良好自動化生產(chǎn)實踐指南（ISPE/GAMP5GoodAutomatedManufacturingAssuranceTechniquestoEvaluateAnalyticalMeasurementSystemPer