侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)課件

侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1中國侵襲性肺部真菌感染工作組王愛霞中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院感染科翁心華復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科鄧偉吾上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科陳文彬四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院呼吸科何禮賢復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科胡必杰復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科姚婉貞北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸科蔡柏薔中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科謝燦茂中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科施毅南京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸科陳佰義中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科周新上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科徐英春中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科李若瑜北京大學(xué)第一醫(yī)院真菌和真菌病研究中心侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1概述侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）的發(fā)病率明顯上升造血干細胞移植（HSCT）實體器官移植的廣泛開展高強度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應(yīng)用各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等IPFI也日益成為導(dǎo)致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1概述為了規(guī)范我國IPFI的診斷與治療，制訂<<侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則>>結(jié)合中國國情參照歐美國家的相關(guān)診斷與治療指南侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1定義侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1診斷標(biāo)準(zhǔn)侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1宿主因素外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋?。虎荽嬖谝浦参锟顾拗鞑〉陌Y狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1臨床特征：主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約10

15d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1

微生物學(xué)檢查：合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）（ELISA）檢測連續(xù)2次陽性；血液標(biāo)本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗）連續(xù)2次陽性；血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性。

血液標(biāo)本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標(biāo)本各種真菌PCR測定方法，包括二步法、巢式和實時PCR技術(shù)，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價值有待進一步研究。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1確診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及下列1項微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。酵母菌肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細胞化學(xué)方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1臨床診斷IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征1項微生物學(xué)檢查依據(jù)侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1擬診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個級別侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素IPFI的診治流程侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1

臨床處理程序與策略侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見文獻。 侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1臨床診斷治療擬診治療靶向預(yù)防一般預(yù)防確診治療IPFI防治策略侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1一般預(yù)防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)無發(fā)病時應(yīng)注意保護環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時應(yīng)加強監(jiān)測，評價和改進保護性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1靶向預(yù)防當(dāng)艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時應(yīng)用復(fù)方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預(yù)防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續(xù)至外周血CD4＋>200/μl后3個月。當(dāng)外周血CD4＋<50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預(yù)防性用藥。于移植前2～3周開始服藥，至植入后6個月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。對實體器官移植受者，術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預(yù)防真菌感染，療程視病情而定。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1擬診治療即通常所謂經(jīng)驗性治療,應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1臨床診斷治療亦稱先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1確診治療即靶向治療針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1

常見IPFI的抗真菌治療支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈（中國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)其用于念珠菌治療）、伏立康唑。目前非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢，實驗室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1侵襲性肺曲霉病傳統(tǒng)治療為兩性霉素B（或含脂制劑）。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1肺隱球菌病播散型肺隱球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫損害時，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療

療程8周至6個月，輕癥患者可用兩性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持續(xù)8

10周。不伴腦膜炎的非艾滋病患者可選擇伊曲康唑口服液400mg/d，療程視病情適當(dāng)延長。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1肺毛霉病目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶?？刂坪椭委熁A(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。對于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)1肺孢子菌肺炎急性重癥患者（呼吸空氣時PaO2≤70mmHg）：SMZ-TMP（按SMZ75mg·kg－1·d－1+TMP15mg·kg－1·d－1）靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注6～8h，療程21d。SMZ-TMP給藥前15～30min開始使用糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松40mg2次/d，連用5d，隨后40mg/d連用5d，然后20mg/d連用11d，或等效劑量靜脈激素制劑。另選方案為：潑尼松＋克林霉素(600mg，每8h靜滴1次)＋伯氨喹（含基質(zhì)）30mg/d×21d,口服(注意伯氨