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信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的風(fēng)暴中心:ERK1/2前言ERK1/2是RAF-MEK-ERK信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分,在Thr202、Tyr204位點(diǎn)被磷酸化從而激活,進(jìn)而激活多種與細(xì)胞增殖、分化、遷移和血管生成相關(guān)的底物(超過(guò)160種)。因此ERK1/2的(Thr202,Tyr204)/(Thr185,Tyr187)磷酸化是ERK激活的關(guān)鍵步驟,也是相關(guān)研究中不可或缺的檢測(cè)指標(biāo)。ERK1/2宛如“風(fēng)暴中的風(fēng)眼”,RAS、RAF、MEK的突變激活均可導(dǎo)致ERK的過(guò)度激活,并持續(xù)激活ERK下游底物,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展。義翹神州為了助力研究現(xiàn)向大家免費(fèi)提供磷酸化抗體試用裝。01ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制ERK有兩種亞型:ERK1和ERK2,兩者有84%的氨基酸殘基相同。ERK1/2具有典型的蛋白激酶結(jié)構(gòu),通過(guò)磷酸化底物對(duì)細(xì)胞生命活動(dòng)進(jìn)行調(diào)控。細(xì)胞因子、激素、細(xì)胞應(yīng)激等胞外信號(hào)通過(guò)跨膜受體進(jìn)入細(xì)胞,沿著RAF-MEK-ERK信號(hào)通路傳遞到細(xì)胞內(nèi)。此過(guò)程中,ERK1/2是MEK的唯一底物,卻可以磷酸化百種下游細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核底物,因此在胞外信號(hào)向胞內(nèi)傳遞過(guò)程中具有重要作用。如圖所示,ERK1/2處于胞外刺激信號(hào)傳導(dǎo)到胞內(nèi)風(fēng)暴的中心,且風(fēng)暴中心能夠進(jìn)行移動(dòng)。上游信號(hào)經(jīng)由RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)依次傳遞,激活后的ERK從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核,從而激活多種與細(xì)胞增殖、分化、遷移和血管生成相關(guān)的底物。RAS、RAF、MEK突變激活被發(fā)現(xiàn)普遍存在于人類癌癥中,這些上游突變均可導(dǎo)致ERK的過(guò)度激活,并持續(xù)激活ERK下游底物,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移。圖1ERK1/2在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中心地位(源自/10.3390/ijms23031464)02ERK1/2臨床研究進(jìn)展在腫瘤中,RAS-RAF-MEK-ERK通路也如風(fēng)暴中心一般,外圍天翻地覆,內(nèi)里卻愈發(fā)平靜。在所有腫瘤中RAS基因的突變率高達(dá)30%,BRAF的突變率為7-10%,而MEK的突變率不足1%,ERK的突變則極為罕見。腫瘤細(xì)胞中ERK的上游頻繁突變,導(dǎo)致ERK異常激活,從而增強(qiáng)了腫瘤的生存轉(zhuǎn)移能力,因此ERK也是重要的藥物靶點(diǎn)。根據(jù)藥融云數(shù)據(jù),目前以ERK1/2為靶點(diǎn)的藥物臨床進(jìn)展如下圖。研究主要集中在腫瘤領(lǐng)域,大多處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。在藥物研究中,進(jìn)展較快的有靶向多種腫瘤的ulixertinib,以阿爾茨海默病為適應(yīng)癥的NE3107,處于臨床三期。圖2ERK1/2靶點(diǎn)藥物全球在研狀態(tài)(數(shù)據(jù)來(lái)源于藥融云)?義翹神州ERK磷酸化抗體內(nèi)源性驗(yàn)證Westernblotanalysisofextractsfromserum-starvedHela,untreated(-)ortreatedwithCalyculinA(100nM,30min;+),usingPhospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202,Tyr204)rabbitmonoclonalAntibody(Cat:110441-R0072)(upper),orAnti-ERK2rabbitpolyclonalantibody(Cat:10030-T52)at1:1000dilution(lower).Westernblotanalysisof15μgextractsfromserum-starvedNIH-3T3,untreated(-);treatedwithPDGFA(Cat:13081-H07Y)(5μg/mL,5min;+),usingPhospho-ERK1/2(Thr202,Tyr204)Antibody,RabbitMAb(Cat:110441-R0072)at1:1000dilution.特異性驗(yàn)證Westernblotanalysisofextractsfromserum-starvedHela,untreated(lineA);treatedwithCalyculinA(100nM,30min),withoutpeptide(lineB)orantigen-specificphosphopeptide(lineC)orantigen-specificpeptide(lineD)usingPhospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202,Tyr204)rabbitmonoclonalAntibody(Cat:110441-R0072)at1:1000dilution.超高稀釋度Westernblotanalysisofextractsfromserum-starvedHela,treatedwithCalyculinA(100nM,30min),usingPhospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202,Tyr204)rabbitmonoclonalAntibody(Cat:1104
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