信號轉(zhuǎn)導的風暴中心

信號轉(zhuǎn)導的風暴中心：ERK1/2前言ERK1/2是RAF-MEK-ERK信號通路的關鍵組成部分，在Thr202、Tyr204位點被磷酸化從而激活，進而激活多種與細胞增殖、分化、遷移和血管生成相關的底物（超過160種）。因此ERK1/2的(Thr202,Tyr204)/(Thr185,Tyr187)磷酸化是ERK激活的關鍵步驟，也是相關研究中不可或缺的檢測指標。ERK1/2宛如“風暴中的風眼”，RAS、RAF、MEK的突變激活均可導致ERK的過度激活，并持續(xù)激活ERK下游底物，導致腫瘤發(fā)生發(fā)展。義翹神州為了助力研究現(xiàn)向大家免費提供磷酸化抗體試用裝。01ERK信號轉(zhuǎn)導機制ERK有兩種亞型：ERK1和ERK2，兩者有84%的氨基酸殘基相同。ERK1/2具有典型的蛋白激酶結(jié)構，通過磷酸化底物對細胞生命活動進行調(diào)控。細胞因子、激素、細胞應激等胞外信號通過跨膜受體進入細胞，沿著RAF-MEK-ERK信號通路傳遞到細胞內(nèi)。此過程中，ERK1/2是MEK的唯一底物，卻可以磷酸化百種下游細胞質(zhì)和細胞核底物，因此在胞外信號向胞內(nèi)傳遞過程中具有重要作用。如圖所示，ERK1/2處于胞外刺激信號傳導到胞內(nèi)風暴的中心，且風暴中心能夠進行移動。上游信號經(jīng)由RAS-RAF-MEK-ERK信號級聯(lián)依次傳遞，激活后的ERK從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細胞核，從而激活多種與細胞增殖、分化、遷移和血管生成相關的底物。RAS、RAF、MEK突變激活被發(fā)現(xiàn)普遍存在于人類癌癥中，這些上游突變均可導致ERK的過度激活，并持續(xù)激活ERK下游底物，導致腫瘤細胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移。圖1ERK1/2在信號轉(zhuǎn)導的中心地位（源自/10.3390/ijms23031464）02ERK1/2臨床研究進展在腫瘤中，RAS-RAF-MEK-ERK通路也如風暴中心一般，外圍天翻地覆，內(nèi)里卻愈發(fā)平靜。在所有腫瘤中RAS基因的突變率高達30%，BRAF的突變率為7-10%，而MEK的突變率不足1%，ERK的突變則極為罕見。腫瘤細胞中ERK的上游頻繁突變，導致ERK異常激活，從而增強了腫瘤的生存轉(zhuǎn)移能力，因此ERK也是重要的藥物靶點。根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)，目前以ERK1/2為靶點的藥物臨床進展如下圖。研究主要集中在腫瘤領域，大多處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。在藥物研究中，進展較快的有靶向多種腫瘤的ulixertinib，以阿爾茨海默病為適應癥的NE3107，處于臨床三期。圖2ERK1/2靶點藥物全球在研狀態(tài)（數(shù)據(jù)來源于藥融云）?義翹神州ERK磷酸化抗體內(nèi)源性驗證Westernblotanalysisofextractsfromserum-starvedHela,untreated(-)ortreatedwithCalyculinA(100nM,30min;+),usingPhospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202,Tyr204)rabbitmonoclonalAntibody(Cat:110441-R0072)(upper),orAnti-ERK2rabbitpolyclonalantibody(Cat:10030-T52)at1:1000dilution(lower).Westernblotanalysisof15μgextractsfromserum-starvedNIH-3T3,untreated(-);treatedwithPDGFA(Cat:13081-H07Y)(5μg/mL,5min;+),usingPhospho-ERK1/2(Thr202,Tyr204)Antibody,RabbitMAb(Cat:110441-R0072)at1:1000dilution.特異性驗證Westernblotanalysisofextractsfromserum-starvedHela,untreated(lineA);treatedwithCalyculinA(100nM,30min),withoutpeptide(lineB)orantigen-specificphosphopeptide(lineC)orantigen-specificpeptide(lineD)usingPhospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202,Tyr204)rabbitmonoclonalAntibody(Cat:110441-R0072)at1:1000dilution.超高稀釋度Westernblotanalysisofextractsfromserum-starvedHela,treatedwithCalyculinA(100nM,30min),usingPhospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202,Tyr204)rabbitmonoclonalAntibody(Cat:1104