藥品生產(chǎn)監(jiān)督和重點檢查環(huán)節(jié)

藥品生產(chǎn)監(jiān)督重點檢查環(huán)節(jié)和內(nèi)容

藥品生產(chǎn)監(jiān)督的基本形式★日常監(jiān)督檢查★GMP跟蹤檢查★GMP飛行檢查★特殊專項檢查[藥品生產(chǎn)監(jiān)督]1、日常監(jiān)督：由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查工作。安徽省藥品生產(chǎn)和制劑配制日常監(jiān)督管理暫行規(guī)定(二00六年七月二十八日）2、跟蹤檢查：對認證企業(yè)的定期檢查。由國家及省級藥品監(jiān)督管理部門實施。省局五月份制定《二○○六年藥品GMP跟蹤檢查方案》[藥品生產(chǎn)監(jiān)督]3、飛行檢查：目前均為有因檢查，即事先未經(jīng)通知的藥品GMP跟蹤檢查。國家及省級藥品監(jiān)督管理部門均可實施?！端幤稧MP飛行檢查暫行規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局2006年4月4、專項檢查：特殊時期或特殊情況下組織的針對性很強的不同形式的監(jiān)督檢查。一、藥品生產(chǎn)和制劑配制日常監(jiān)督安徽省藥品生產(chǎn)和制劑配制日常監(jiān)督管理暫行規(guī)定日常監(jiān)督檢查包括：1、許可檢查2、日常檢查3、有因檢查按照屬地監(jiān)管原則實行分級負責。省、設區(qū)的市、縣級食品藥品監(jiān)督管理局負責組織實施對轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)和制劑室的日常監(jiān)督管理和檢查工作。日常監(jiān)督檢查1、許可檢查包括核發(fā)、變更“許可證”，GMP認證檢查和其他行政許可事項的相關檢查。2、日常檢查按計劃對藥品生產(chǎn)企業(yè)和制劑室實施的監(jiān)督檢查，包括藥品GMP跟蹤檢查、專項檢查等，可根據(jù)具體情況進行全面檢查或簡化檢查。3、有因檢查對藥品生產(chǎn)企業(yè)和制劑室實施的有側(cè)重、有原因的監(jiān)督檢查等。二、藥品GMP認證跟蹤檢查《藥品管理法》第68條：藥品監(jiān)督管理部門應當按照規(guī)定，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對經(jīng)其認證合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行認證后的跟蹤檢查。[跟蹤檢查]國家局藥品認證管理中心的計算機系統(tǒng)統(tǒng)計：截止到2006年3月，認證現(xiàn)場檢查4035家（次），其中不合格不通過率為0，不合格需整改率為2.87%，通過率占97.13%；跟蹤檢查514家（次），其中不合格不通過率為1.36%，不合格需整改率12.06%，通過率占86.58%。[跟蹤檢查]數(shù)據(jù)表明，藥品生產(chǎn)企業(yè)在日常管理中不僅需要保持、鞏固，還需要不斷的自我完善，不斷的提高。同時，數(shù)據(jù)也說明認證后的企業(yè)在日常管理上有所松懈，需要我們藥品監(jiān)督管理部門加強跟蹤檢查，加大認證后的監(jiān)管力度。[跟蹤檢查的目的]★確保認證質(zhì)量：使企業(yè)實施GMP的水平不斷完善、提高；★加大監(jiān)督力度：糾正偏差，查處違規(guī)企業(yè)。完善提高：對符合GMP基本要求，但尚存一定缺陷的企業(yè)，檢查組要進一步提出改進完善的建議，促使其不斷提高GMP實施水平。糾正偏差：對通過認證后忽視管理或管理出現(xiàn)滑坡，以至造成不符合藥品GMP標準要求的企業(yè)，提出限期改正或撤銷《藥品GMP證書》以及其它處理建議。[跟蹤檢查重點內(nèi)容]1、上次認證缺陷項目整改情況；2、生產(chǎn)和質(zhì)量負責人是否有變動、有關變更的備案情況（15日--《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第四十六條），變更后人員是否符合要求；技術人員隊伍是否符合要求，是否穩(wěn)定；員工的培訓情況；3、生產(chǎn)車間和生產(chǎn)設備的使用維護情況；4、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)的使用維護情況；5、認證以來所生產(chǎn)藥品的批次、批量情況；6、認證以來所生產(chǎn)藥品批次的檢驗情況，特別是委托檢驗的每個批次的檢驗情況；7、藥品生產(chǎn)質(zhì)量問題的整改情況；8、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)情況；《藥品管理法》第十三條《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第四章9、再驗證情況；10、省、市級藥品監(jiān)督管理部門對企業(yè)違反《藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及其他法律法規(guī)事項的處理意見或結(jié)果。三、藥品GMP飛行檢查《藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定》國家食品藥品監(jiān)督管理局2006年4月24日正式發(fā)布實施[飛行檢查的目的、依據(jù)和性質(zhì)]目的：為加強對藥品GMP認證企業(yè)監(jiān)督檢查力度，核查藥品生產(chǎn)企業(yè)日常管理最真實的情況。依據(jù)：《中華人民共和國藥品管理法》第六十八條，以及《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》等有關規(guī)定。性質(zhì)：是藥品GMP認證跟蹤檢查的一種形式。[飛行檢查對象]①涉嫌違反藥品GMP的企業(yè)。如：被舉報、投訴的企業(yè)；產(chǎn)品發(fā)生嚴重不良反應的企業(yè)。②有不良行為記錄的藥品生產(chǎn)企業(yè)。[飛行檢查的形式和特點]1、行動保密性：飛行檢查安排即使在實施部門內(nèi)部也是保密的，只有該項工作的主管領導和具體負責同志掌握。企業(yè)所在地藥品監(jiān)督管理部門也是在最后時限才得到通知。2、檢查突然性：由于飛行檢查的保密性，所以被檢查企業(yè)事先不可能做任何迎檢工作，檢查組現(xiàn)場所看到的就是企業(yè)日常生產(chǎn)管理最真實的情況。3、接待絕緣性：飛行檢查組必須做到不吃企業(yè)飯、不住企業(yè)(安排)店、不用企業(yè)車，檢查費用全部由認證中心負擔。而認證檢查，通常是由企業(yè)安排食宿、提供用車，且檢查費用標準較低(260元/人/天)，企業(yè)或多或少暗補其中不足部分。4、現(xiàn)場靈活性：國家局認證中心制定檢查預案，主要說明確定現(xiàn)場檢查重點。飛行檢查組現(xiàn)場檢查的方式方法及步驟將依據(jù)被檢查企業(yè)情況而定，而現(xiàn)場檢查時間，也由檢查組根據(jù)檢查需要確定，以確保檢查質(zhì)量。5、記錄即時性：檢查員記錄要在實施現(xiàn)場檢查過程中即時填寫，進入每一工作程序、每一工作現(xiàn)場，均要根據(jù)具體情況填寫好檢查內(nèi)容、接觸人員、情況記錄等項內(nèi)容。[飛行檢查進入企業(yè)公告]公告國家食品藥品監(jiān)督管理局GMP飛行檢查組于2006年X月X日開始對XXXX制藥有限公司實施飛行檢查，歡迎貴公司員工向檢查組反映情況。聯(lián)系電話：XXXXXXXXXXX特此公告。藥品GMP飛行檢查組二○○六年X月X日[飛行檢查]收回《藥品GMP證書》的原則：1、違法《藥品管理法》。2、按照藥品GMP認證檢查評定標準，有三項以上嚴重缺陷。3、其他嚴重不符合GMP要求的。違反《藥品管理法》主要表現(xiàn)：4、所生產(chǎn)的產(chǎn)品出廠不全檢，《藥品管理法》第十二條。5、原料、輔料不符合藥用標準，《藥品管理法》第十一條。6、生產(chǎn)、銷售假藥、劣藥，《藥品管理法》第四十八、四十九條。[飛行檢查情況?a2005年]2005年5月起開始至12月：國家局共飛行11家企業(yè)。收回證書或不予發(fā)證4家。整改或移交省局處罰2家?；痉螱MP要求的5家。[飛行檢查情況?a2006年]截止到9月份，共飛行23家企業(yè)。收回證書或不予發(fā)證16家。整改或移交省局處罰6家?；痉螱MP要求的1家。四、2006年專項檢查★起因：齊齊哈爾第二制藥有限公司假藥事件?！?006年6月28日國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案》。[2006年專項檢查]★各省對轄區(qū)內(nèi)所有原料藥和藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)進行全面排查?！飮沂称匪幤繁O(jiān)督管理局安全監(jiān)管司組織有關人員赴各省，對各地專項檢查工作進行督查和抽查。[2006年專項檢查]★二○○六年七月三十日國務院印發(fā)（國辦發(fā)〔2006〕51號）《全國整頓和規(guī)范藥品市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨浮穂2006年專項行動方案]★行動方案重點：圍繞藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用四個環(huán)節(jié)，突出重點品種和重點地區(qū)，嚴格準入管理，強化日常監(jiān)管，打擊違法犯罪，查處失職瀆職，推動行業(yè)自律。[2006年專項行動方案]★在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，主要是對GMP的執(zhí)行情況進行全面檢查。1.以注射劑生產(chǎn)企業(yè)、在國家藥品質(zhì)量抽查中有不合格記錄的企業(yè)和在跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)問題的企業(yè)為對象，重點檢查原輔料購入、質(zhì)量檢驗、從業(yè)人員資質(zhì)和企業(yè)質(zhì)量管理責任落實情況等內(nèi)容。對違規(guī)企業(yè)，依法收回GMP證書；情節(jié)嚴重的，依法吊銷藥品生產(chǎn)許可證。2.以有投訴舉報、存在安全隱患、生產(chǎn)重點監(jiān)管品種的企業(yè)和生產(chǎn)血管內(nèi)支架、骨科內(nèi)固定器械、動物源醫(yī)療器械產(chǎn)品、同種異體醫(yī)療器械產(chǎn)品的企業(yè)為重點，對企業(yè)開辦條件符合性和質(zhì)量體系運行情況進行檢查。[2006年專項檢查]★專項行動分三個階段進行：1.動員部署階段（2006年8月）。2.組織實施階段（2006年9月-2007年6月）。3.總結(jié)階段（2007年7月）。[2006年專項檢查—重點檢查的企業(yè)]★重點檢查的企業(yè)：⒈注射劑生產(chǎn)企業(yè)；⒉近期有群眾舉報的企業(yè)；⒊近兩年《藥品質(zhì)量公告》中有不合格產(chǎn)品的企業(yè)；⒋近兩年未進行過跟蹤檢查和其它檢查的企業(yè)。[2006年專項檢查—重點檢查內(nèi)容](一)、關鍵崗位人員：企業(yè)負責人、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制部門負責人及其工作人員、藥品生產(chǎn)及物料管理負責人的專業(yè)、學歷、資歷、培訓情況及其履行職責的實際能力。(二)、質(zhì)量保證部門：能否按規(guī)定獨立履行對物料、半成品的使用、成品放行及不合格產(chǎn)品處理等職責；能否實施生產(chǎn)（配制）全過程的有效監(jiān)控；是否具有對物料供應商質(zhì)量保證體系審計、評估及決策等質(zhì)量否決權。(三)、質(zhì)量控制部門：能否按規(guī)定獨立履行對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗、留樣并出具檢驗報告的職責；如有委托檢驗，其被委托方選擇的原則、資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況。(四)、物料供應商：對物料供應商的考核方式、評估內(nèi)容、認可標準、考核人員組成及其選擇的原則是否符合規(guī)定；是否按規(guī)定建立物料供應商檔案。(五)、物料管理：生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等管理制度執(zhí)行情況是否符合規(guī)定；有特殊儲存條件要求的物料、產(chǎn)品是否按規(guī)定條件儲存；對退貨、不合格物料或產(chǎn)品是否嚴格管理。(六)、生產(chǎn)管理：是否嚴格按照批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)；工藝驗證尤其是新品種的工藝驗證數(shù)據(jù)是否完整、真實；按照GMP規(guī)范實施生產(chǎn)管理的情況。(七)、藥品銷售及不良反應報告：產(chǎn)品銷售制度、退回和收回產(chǎn)品的處理程序、藥品不良反應報告制度及其執(zhí)行情況等是否符合GMP規(guī)范要求。(八)、自檢與整改：企業(yè)是否定期組織自檢；企業(yè)自檢或接受檢查、跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目是否及時、認真整改。(九)、委托生產(chǎn)：藥品委托生產(chǎn)是否符合規(guī)定；委托生產(chǎn)或受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量控制情況。(十)、曾經(jīng)違反《藥品管理法》及相關法律法規(guī)行為的處理意見或結(jié)果。[重點檢查環(huán)節(jié)與內(nèi)容](一)、人員原則《藥品管理法》第8條開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須具備的第一個條件：具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人。建立并保持良好的質(zhì)量保證體系，藥品生產(chǎn)及其它活動均依賴于人必須有足夠數(shù)量、合格的人員各人必須明確自身職責(書面的個人工作職責)所有的人都應明確GMP與自身的關系組織機構(gòu)沒有空缺或重疊明確授權（QA、QC獨立于生產(chǎn)）員工必須接受GMP培訓—保證藥品質(zhì)量的關鍵因素：上崗培訓繼續(xù)培訓轉(zhuǎn)崗培訓培訓目的建立質(zhì)量保證體系維持質(zhì)量保證體系關鍵人員關鍵人員的崗位包括企業(yè)負責人質(zhì)量管理部門負責人：QA、QC生產(chǎn)管理部門負責人物料管理部門負責人關鍵人員的資質(zhì)：專業(yè)學歷：藥學、化學工程、生物化學、藥理學、微生物學等相關專業(yè)大專以上學歷實踐經(jīng)驗：經(jīng)過培訓和實踐能解決生產(chǎn)和質(zhì)量管理中遇到的問題生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門負責人的共同職責：批準SOP和其他文件，包括其修訂環(huán)境監(jiān)測，工廠清潔衛(wèi)生工藝驗證和校驗培訓批準并監(jiān)督物料供應商確定、監(jiān)控儲存條件保存記錄監(jiān)督GMP的執(zhí)行質(zhì)量管理部門負責人的職責(1)：決定原輔料、包裝材料、中間體、半成品和成品合格或不合格審核批生產(chǎn)記錄進行必要的檢驗批準質(zhì)量控制規(guī)程、取樣規(guī)程、質(zhì)量標準、檢驗方法和其它與質(zhì)量管理有關的規(guī)程質(zhì)量管理部門負責人的職責(2)：批準、監(jiān)督所有委托檢驗維護質(zhì)量部門的設施和設備驗證，包括檢驗方法驗證和儀器校驗對質(zhì)量管理、檢驗人員進行上崗培訓和繼續(xù)教育生產(chǎn)管理部門負責人的職責(1)按照相關文件生產(chǎn)和儲存藥品（物料管理部門）批準并確保嚴格執(zhí)行生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量中間控制規(guī)程在批生產(chǎn)記錄移交QA前審閱并指定人員簽名生產(chǎn)管理部門負責人的職責(2)維護生產(chǎn)部門的廠房設備進行工藝驗證和校驗培訓生產(chǎn)人員：上崗培訓和繼續(xù)教育對人員培訓情況的檢查培訓管理是否制訂和執(zhí)行培訓計劃是否涉及所有人員（維修人員、輔助人員的培訓）是否分層次進行培訓是否建立了人員培訓檔案崗前培訓對人員培訓情況的檢查在崗培訓任務變化后的培訓不合格人員的培訓是否持證上崗培訓記錄是否完整培訓效果評價[常見問題]人員培訓?a保證藥品質(zhì)量的關鍵因素0601從事藥品生產(chǎn)操作的人員是否經(jīng)相應的專業(yè)技術培訓上崗。0701從事藥品生產(chǎn)的各級人員是否按本規(guī)范要求進行培訓和考核?！顛徫慌嘤栣槍π圆?，考核形式單一☆管理規(guī)程、教材，個人卡、臺帳、歸檔等關鍵崗位人員變更備案分管質(zhì)量的企業(yè)負責人分管生產(chǎn)的企業(yè)負責人質(zhì)量管理部門負責人生產(chǎn)管理部門負責人關鍵崗位人員變更備案關鍵崗位人員必須保持穩(wěn)定，任職不滿2年以上為變動頻繁；變更的人員必須具有生產(chǎn)或質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，具備切實履行各自管理職責的能力。企業(yè)在關鍵崗位相關人員不符合《藥品管理法》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求時，應主動停止生產(chǎn)（配制）行為。(二)、質(zhì)量管理部門獨立于生產(chǎn)系統(tǒng)的質(zhì)量管理部門QA/QC.-質(zhì)量保證QA-質(zhì)量檢驗QC-化學檢驗室-包裝材料檢驗室-微生物檢驗室QA的主要職責-貫徹執(zhí)行GMP規(guī)范，監(jiān)督檢查GMP的執(zhí)行情況-組織實施GMP培訓-組織起草和完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件，并監(jiān)督檢查執(zhí)行情況-組織內(nèi)部自檢（內(nèi)部審計）完成自檢報告，并監(jiān)督檢查改進和落實情況-協(xié)調(diào)組織驗證工作-實施對生產(chǎn)過程的監(jiān)督檢查及偏差處理-負責審核批生產(chǎn)記錄，并進行評價-組織對供應商的質(zhì)量審計-負責處理有關產(chǎn)品質(zhì)量問題的客戶投訴并監(jiān)督檢查整改措施的落實-組織實施產(chǎn)品年度回顧工作-參與產(chǎn)品質(zhì)量改進工作，從GMP角度監(jiān)督新產(chǎn)品、新技術的引入QC的主要職責-制定原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量檢驗方法和標準，并按照標準進行檢驗和判斷合格與否。-對環(huán)境、設施進行測試[存在問題]1、檢驗記錄不完整、不規(guī)范，缺少實驗中的原始圖譜記錄2、含量測定無平行樣品3、菌種、標準品、對照品、試劑的管理(三)、物料藥品生產(chǎn)的目的-生產(chǎn)成品-各種物料的組合用于物料的組合-藥物活性組份-輔料-包裝材料企業(yè)的物料管理對藥品質(zhì)量至關重要物料關鍵環(huán)節(jié)物料質(zhì)量標準物料采購物料接收物料貯存配料生產(chǎn)物料的使用成品貯存成品發(fā)放物料的一般要求所有進廠物料和成品收到后“待驗”存放批準后放行使用或發(fā)放貯存在規(guī)定的條件下有序分批堆放物料管理庫存周轉(zhuǎn)(先進先出)物料采購程序供應商審查-直接向制造商采購-質(zhì)量部門參預-現(xiàn)場考察-共同討論(控制、包裝、標簽、不合格判定)-定期評估供應商審計-質(zhì)量管理部門應會同其他相關部門批準合格供應商-確保供應商能可靠供應符合標準物料-避免償試檢驗來源可疑的原料-批準供應商前應進行評估-考慮供應商的歷史-符合GMP的能力物料供應商的質(zhì)量體系審計組織：由質(zhì)管部門牽頭，會同生產(chǎn)技術、供應（物料采購）部門組成審計小組審計內(nèi)容市場準入資格的考察。質(zhì)量保證體系的審計，內(nèi)容：人員與機構(gòu)、廠區(qū)環(huán)境、廠房設施、設備、物料與物料管理、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程管理、質(zhì)量檢驗與質(zhì)量管理、質(zhì)量標準、生產(chǎn)能力、合同保證能力、包裝、運輸、價格等。物料的食物質(zhì)量水平小樣檢查、上機試驗、收率、穩(wěn)定性考察。審計程序候選供方選擇：候選名單的提供、市場準入資料收集、樣品檢驗、小樣試驗、穩(wěn)定形試驗。制定審計方案，確定參加人員審計方案實施：現(xiàn)場審計或基本情況信函調(diào)查，現(xiàn)場審核后提出存在的問題，提出意見與要求提出審計結(jié)論撰寫審計報告選出供應商初步名單審核批準供應商名單供應商的整改、提高再審計或復評，至少每年進行一次資料整理、歸檔：評估方案、記錄、報告，檢驗記錄與報告書，上機試驗記錄與報告，再審計或復評記錄等。審計標準的掌握原則審計的關鍵是審核人員能正確的把握影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素要根據(jù)原料、輔料、包裝材料、印刷品等其本身的質(zhì)量特性及其對產(chǎn)品影響的程度做出不同的審計標準。如：化學原料藥可按GMP中原料藥的要求為標準進行對原工藝的再驗證，甚至要做穩(wěn)定性試驗，作為技術支持數(shù)據(jù)。質(zhì)量審計的目的：了解供應商的基本情況。取得供貨產(chǎn)品的技術信息。查明遵守藥事法規(guī)及GMP實施情況。查明存在的質(zhì)量偏差及其產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。與供方溝通、協(xié)調(diào)，提出解釋一些特殊要求。對供應商進行幫助、監(jiān)管，提高供戶的質(zhì)量管理及企業(yè)管理水平。與供應商雙贏、互利，建立較為穩(wěn)定的供需關系。物料接收-外包裝是否破損一次交貨數(shù)批購成-逐批登記-分批存放-每批取樣-取樣后標識-每批檢驗、放行使用物料標識-物料名稱及代碼-供應商批號及本廠編號-物料狀態(tài)(待驗、合格、不合格、退貨等)-物料有效期或復驗日期

物料使用只能使用合格的物料稱量配料-指定人員-書面規(guī)程-準確稱量-潔凈容量并有標簽獨立復核-物料正確-重量或體積正確-應有記錄集中存放

物料使用包材及印刷包材內(nèi)包材：-采購、處理及控制與原料要求相同印刷性包材-儲存區(qū)域受控-未經(jīng)同意不得進入-防止混淆(存放、核對)-發(fā)放和返回：SOP-廢棄或過期包材銷毀有記錄物料使用中間產(chǎn)品及待包裝產(chǎn)品-適當?shù)膬Υ鏃l件：溫度、相對濕度-規(guī)定的儲存期限-明確標識成品待檢直至批準放行儲存條件：溫度、相對濕度產(chǎn)品放行程序(生產(chǎn)、檢驗記錄檢查)不合格物料有清晰標記單獨存放、嚴格控制收回的產(chǎn)品和退貨收回產(chǎn)品-標記-單獨存放-控制進入-按SOP處理退貨-SOP：處理決定(最好的辦法是銷毀)-產(chǎn)品性質(zhì)和儲存條件-經(jīng)歷、時間-記錄[常見問題]1、原料、輔料不符合藥用標準。齊齊哈爾第二制藥有限公司假藥案魚腥草等七個品種不良反應事件不檢驗或不全檢?a中藥材、委托檢驗項目☆《藥品管理法》第十一條☆《規(guī)范》第三十九條檢查項目：3901-嚴重缺陷[常見問題]2、對主要物料供應商的審計。7601質(zhì)量管理部門是否會同有關部門對主要物料供應商的質(zhì)量體系進行評估。☆只收集資質(zhì)；☆質(zhì)量管理部門的否決權；☆是否評估其質(zhì)量體系。[常見問題]3、物料管理不規(guī)范原料、輔料批號記錄不清中間產(chǎn)品和尾料管理不嚴格帳、貨、卡數(shù)量不一致標簽、說明書、包裝管理不嚴格儲存條件達不到規(guī)定的要求(四)、工藝驗證每一產(chǎn)品均應有相應的經(jīng)正式批準的工藝規(guī)程報批工藝經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝規(guī)程批生產(chǎn)記錄重要性： 產(chǎn)品質(zhì)量保證目標：1、產(chǎn)品的設計和產(chǎn)生應符合優(yōu)質(zhì)、安全和有效的原則；

2、產(chǎn)品質(zhì)量應在藥品生產(chǎn)全過程中形成；

3、生產(chǎn)工藝中的每一個環(huán)節(jié)都能得到控制。工藝驗證是確保質(zhì)量目標的關鍵要素。 驗證含義 驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。[規(guī)范]附則第八十五條驗證對象目的活動過程體現(xiàn)方式驗證的意義： 正確地、有效地實施GMP的基礎。GMP特點： （1）體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上GMP的四個一切：一切行為有規(guī)范、記錄、復核、監(jiān)控。（2）體現(xiàn)在GMP的動態(tài)管理上動態(tài)管理的重要舉措：①過程監(jiān)控②驗證/再驗證③不斷修訂規(guī)程④始終如一的培訓、教育、達到知識的增值。（3）體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控上全過程監(jiān)控重點在以下五個環(huán)節(jié)：物料采購--———供應商QS審核物料使用-----------驗收入庫中間產(chǎn)品流傳------過程監(jiān)控成品銷售------------成品放行藥品退貨等---------市場監(jiān)督等（4）體現(xiàn)在質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變上 質(zhì)量控制--事后把關抓結(jié)果轉(zhuǎn)變到事先控制抓原因；質(zhì)量內(nèi)涵--“符合性”轉(zhuǎn)變到“適用性”。（5）體現(xiàn)在嚴密的、有效運行的QAS上實施GMP的過程也是QAS運行的過程。預防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對質(zhì)量意識的理念上和質(zhì)量體系的建設上，這也是實施GMP的中心指導思想。具體體現(xiàn)有：1、驗證是一個證實或確認設計的過程；2、驗證是一個確立文件的過程；3、驗證是一個提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。（驗證時可安排最差條件試驗、極限試驗和挑戰(zhàn)性試驗）工藝驗證方式與條件 1、前驗證前驗證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設備等在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。前驗證常用于：產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程；缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設備、新系統(tǒng)等。（1）條件 1)有較充分和完整的設計開發(fā)資料;2)試驗記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況；3)設計參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確；4)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論。（2）步驟 預驗證------從中試開始，確認工藝條件的（合理性）；運行驗證----確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程；（適用性）性能驗證----驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性）產(chǎn)品驗證----按工藝流程進行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標準要求。（符合性）2、同步驗證 同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設備或系統(tǒng)等運行的同時進行的驗證。（1）條件生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當?shù)慕?jīng)驗和把握；各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；過程監(jiān)控計劃較完善；相關內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。（2）步驟 確定驗證對象；確定驗證的文件依據(jù)；確定變量標準及限度范圍；確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法；按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄；數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等；批準結(jié)論。3、回顧性驗證 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。（1）條件歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)；有以數(shù)值表示的，可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果；產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應的工藝條件；有關的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態(tài)。（2）步驟 確定驗證對象；根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料；按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)；按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理；按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析；按判斷原則得出結(jié)論；結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批準；按提供的信息改進、提高。4、再驗證 再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、（關鍵設施及設備、系統(tǒng)或物料）產(chǎn)品，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。以下情況常需進行再驗證：關鍵工藝、設施、設備等生產(chǎn)一定周期后；影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；批次量發(fā)生數(shù)量級變更；法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。工藝驗證的相關內(nèi)容 工藝驗證必須在以下相關內(nèi)容驗證的基礎上進行，排除其它影響因素后的工藝驗證結(jié)論才真實、可靠。工藝驗證涉及的相關驗證，包含了藥品生產(chǎn)驗證的全部內(nèi)容。（1）廠房驗證 適應工藝流程的廠房布局；適應生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積；適應制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境；適應劑型要求的潔凈度級別及其控制參數(shù)等。（2）設施驗證 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應符合設計要求；水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應滿足工藝要求。（3）設備驗證 設備驗證是指對藥品生產(chǎn)設備的設計、選型、安裝、運行及性能的正確性及工藝適應性的測試和評估，證實該設備能達到設計要求及規(guī)定的技術指標，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。（4）物料驗證 藥品生產(chǎn)的物料驗證主要是對物料質(zhì)量的確認，也包括對主要輔料和包裝材料的確認。內(nèi)容1、物料供應商質(zhì)量體系的評估；2、物料穩(wěn)定性試驗；3、物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標準。（5）清洗驗證 清洗驗證是指對設備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。（六）檢驗方法驗證：為確保檢驗方法的準確、可靠進行的驗證。

無菌檢查法、微生物限度檢查法的方法學驗證（6）產(chǎn)品驗證 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預定的質(zhì)量標準。產(chǎn)品驗證（產(chǎn)品性能驗證），按每個品種進行，是在各工序工藝驗證合格的基礎上進行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗證 。 產(chǎn)品驗證是驗證工作的最后階段，也是對藥品生產(chǎn)各項驗證工作的綜合考察，實際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 工藝驗證程序 1、確定驗證項目根據(jù)企業(yè)驗證計劃，提出具體驗證項目，會審、批準后立項。2、制定驗證方案方案由各驗證項目小組負責起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。3、組織實施驗證1）準備工作---設備、儀器、試劑、物料、標準器及SOP等；2）修改或補充方案---實施中需修改或補充方案的，應有正式報告，批準后執(zhí)行；3）填寫記錄---實施情況認真記錄在事先設計好的表格中，仔細分析；4）小結(jié)與評價---分階段做好小結(jié)與評價工作。4、驗證報告及審批 1）核對審查---按照驗證方案核對各階段的驗證工作；2）整理匯總---數(shù)據(jù)整理分析后，以技術報告形式總結(jié)驗證結(jié)果；3）驗證報告---小組編制驗證報告，并提出最終評價和結(jié)論；4）審核批準---驗證總負責人審核、批準并簽署意見。5、發(fā)放驗證證書 驗證總負責人簽發(fā)驗證證書。6、驗證文件管理驗證立項、方案、記錄、報告、證書等應歸檔保管；

確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準后下達。7、再驗證按驗證報告中再驗證計劃定期實施注意： 1、有各種操作SOP，包括檢驗SOP（草案）；2、各工序確認內(nèi)容的測試項目應有較強的針對性；3、收集數(shù)據(jù)應仔細、清楚，能反映事實；4、慎重選用“最差條件試驗”或“極限試驗”；5、試驗有足夠的重復次數(shù)，證明其重現(xiàn)性；6、分清“時間”是工藝參數(shù)還是穩(wěn)定性考察條件；7、內(nèi)容中不應有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗；8、產(chǎn)品質(zhì)量應符合內(nèi)控標準要求。[常見問題]驗證的完整性、數(shù)據(jù)的真實性?！铗炞C:是為證實任何規(guī)程、設備、物料、生產(chǎn)過程等系統(tǒng)或活動能夠達到預期結(jié)果。因此，是相應的管理規(guī)程、操作規(guī)程、清潔規(guī)程中一些規(guī)定和具體要求的出處?！钅壳暗娜狈?①缺乏時間；②缺乏人員；③缺乏足夠的經(jīng)驗和知識。(五)、生產(chǎn)管理生產(chǎn)現(xiàn)場管理方面檢查要點潔凈區(qū)管理規(guī)定人員、物料進入潔凈廠房潔凈程序人員工作服及著裝效果生產(chǎn)操作人員嚴格按SOP操作潔凈車間的物料、半成品存放潔凈車間及設備、用具的清潔、存放生產(chǎn)現(xiàn)場管理方面檢查要點各種狀態(tài)標記清場批生產(chǎn)記錄及其它記錄的填寫執(zhí)行無菌藥品生產(chǎn)過程的特殊要求物料的接收、請驗、取樣、碼放、保管、發(fā)放批生產(chǎn)記錄-藥品生產(chǎn)全過程應能通過批生產(chǎn)記錄比較全面反映-即通過批生產(chǎn)記錄應能追蹤整個生產(chǎn)和質(zhì)量管理全過程批生產(chǎn)記錄追蹤檢查隨機抽取批次記錄（批記錄管理/批次管理/生產(chǎn)指令---原材料供應商管理系統(tǒng)（選擇/審計/評價/檔案---）原材料庫管理（接收/取樣/檢驗/貯存/復驗----）質(zhì)量標準配料工藝規(guī)程（依據(jù)/流程/控制點---）物料使用（FIFO/計量管理/標簽/過程控制---）批生產(chǎn)記錄追蹤檢查示例生產(chǎn)過程工藝規(guī)程工藝參數(shù)/環(huán)境控制/設備清潔/過程控制/水系統(tǒng)--工藝驗證/變更--收率與物料平衡檢驗（標準取樣/方法/驗證/計量/標簽---）清場（方法/記錄--）偏差管理系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄追蹤檢查示例物料/產(chǎn)品轉(zhuǎn)移成品庫管理不合格品管理批生產(chǎn)記錄審核批準/產(chǎn)品銷售批準/證書/銷售管理返回產(chǎn)品處理客戶申訴與不良反應批生產(chǎn)記錄追蹤檢查選定批生產(chǎn)記錄中某員工人員檔案（健康/培訓---）培訓管理系統(tǒng)相關文件記錄管理藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化水、注射用水。飲用水：自來水(原水)，符合《生活飲用水衛(wèi)生標準》。純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水。純化水系統(tǒng)純化水制備、儲存設施能防止微生物的滋生和污染儲水罐、輸水泵、管道及閥門材質(zhì)、種類，儲水罐密封性、通氣口疏水性過濾器輸水管道避免死角、盲管防止液位顯示裝置的污染使用點、取樣點設置要合理(儲罐、總送、總回)現(xiàn)場備有檢測儀器設備、試劑。純化水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)除符合純化水的一般要求外，還應儲存應80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或儲水罐（夾層）、輸水泵、管道及閥門材質(zhì)、種類應符合要求。儲水罐通氣口安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。具備產(chǎn)生純蒸氣的設備。物料平衡與收率物料平衡理論產(chǎn)量實際產(chǎn)量廢品量取樣量回收量（尾量）所有可見產(chǎn)出與投入的比值物料平衡與收率收率合格產(chǎn)品與投入的比值意義平衡：檢查物料誤用或流失（有規(guī)定的標準并按照標準控制）收率：檢查合格產(chǎn)品量（無規(guī)定標準，主要用于成本管理。[常見問題]1、不按批準的工藝組織生產(chǎn)。安徽華源不良反應事件魚腥草等七個品種不良反應事件中藥生產(chǎn)企業(yè)?a中藥提取☆《藥品管理法》第十條☆《規(guī)范》第六十六條檢查項目：6601-嚴重缺陷2、狀態(tài)標志理解混亂。3501生產(chǎn)和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等適用范圍、精密度是否有明顯的合格標志。3601生產(chǎn)設備是否有明顯的狀態(tài)標志。7009每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設備、容器是否有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號、數(shù)量等狀態(tài)標志?！?601?a工程設備部門☆7009?a生產(chǎn)管理部門，(六)、自檢原則一保證按GMP組織生產(chǎn)運作有利于保證質(zhì)量的持續(xù)提高應當-包含生產(chǎn)和質(zhì)量管理的所有方面-用于找出實施GMP的偏差必須-如果發(fā)現(xiàn)偏差，提出糾正措施-設定完成糾偏措施的時間表原則二特殊情況下需進行額外的自檢-產(chǎn)品收回情況下-生產(chǎn)中重復出現(xiàn)不合格-監(jiān)管部門通知檢查前原則三由有能力客觀評價的人員組成自檢小組自檢程序應的書面文件有效的追蹤計劃自檢周期非正式的(每天)立即糾正正式的(每季度)改進體系內(nèi)部質(zhì)量審計(每半年)確認符合GMP自檢計劃的范圍書面的規(guī)程涉及GMP的所有方面-人員-廠房、設施及其維護-原輔料、包材、成品的儲存及管理-設備-生產(chǎn)及中間控制-質(zhì)量控制-文件體系-清潔和衛(wèi)生-驗證和再驗證計劃-儀器儀表校驗-收回程序-投訴管理-標簽管理-上次自檢結(jié)果及采取的糾偏措施藥品生產(chǎn)管理自查表藥品生產(chǎn)企業(yè)自查承諾書應制定相應的自檢工作制度確定專人負責每季度第三個月的30日前按時上報上報內(nèi)容真實、完整，根據(jù)GMP條款進行的自查缺陷和整改情況應如實填寫。(七)、委托生產(chǎn)藥品委托生產(chǎn)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（局令第14號）藥品委托生產(chǎn)的委托方應當是取得該藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品委托生產(chǎn)的受托方應當是持有與生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)條件相適應的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。委托方負責委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量和銷售。委托方應當對受托方的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術水平和質(zhì)量管理狀況進行詳細考查，應當向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術和質(zhì)量文件，對生產(chǎn)全過程進行指導和監(jiān)督。受托方應當按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行生產(chǎn)，并按照規(guī)定保存所有受托生產(chǎn)文件和記錄。注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治區(qū)、直轄市的藥品委托生產(chǎn)申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責受理和審批。

疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產(chǎn)。其他藥品委托生產(chǎn)申請，由委托生產(chǎn)雙方所在地省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門負責受理和審批。《藥品委托生產(chǎn)批件》有效期不超過2年，屆滿需要繼續(xù)委托生產(chǎn)的，委托方應當在有效期屆滿30日前，按照規(guī)定辦理延期手續(xù)。中藥提取委托加工國家藥品監(jiān)督管理局《關于加強中藥前處理和提取監(jiān)督管理工作的通知》（國藥監(jiān)安[2002]84號）省局《關于加強中藥提取物監(jiān)督管理工作的通知》（皖藥監(jiān)安[2004]84號）中藥前處理和提取是中藥生產(chǎn)過程中的重要工序，也是保證中藥質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)。各中藥生產(chǎn)企業(yè)在GMP改造中，應根據(jù)工藝要求，