SOP-13-003-00 藥物警戒個例藥品不良反應報告和處理操作規(guī)程

*********醫(yī)藥科技有限公司操作規(guī)程標題：藥物警戒個例藥品不良反應報告和處理操作規(guī)程 起草日期編碼SOP-13-003-00審核日期起草部門警戒中心批準日期生效日期新建立版本00分發(fā)部門：警戒中心、質(zhì)保中心、銷售部1.目的：建立藥物警戒個例藥品不良反應報告和處理操作規(guī)程，規(guī)范個例藥品不良反應報告和處理流程。2.范圍：適用于公司藥物警戒個例藥品不良反應的報告和處理。3.責任人：藥物警戒負責人、銷售部經(jīng)理、警戒專員、QA。4.內(nèi)容：4.1.個例藥品不良反應的收集4.1.1醫(yī)療機構(gòu)4.1.1.1醫(yī)藥代表收集途徑●指定醫(yī)藥代表，通過日常拜訪醫(yī)生、藥師或通過電子郵件、電話、傳真等方式溝通，收集臨床發(fā)生的藥品不良反應信息。4.1.1.2利用經(jīng)銷商與醫(yī)療機構(gòu)合同收集●經(jīng)銷商在與醫(yī)療機構(gòu)簽訂藥品購銷合同時，讓醫(yī)療機構(gòu)充分知曉不良反應報告的責任，鼓勵醫(yī)生向公司報告不良反應。4.1.2藥品經(jīng)營企業(yè)4.1.2.1直接從藥品零售企業(yè)收集●公司銷售人員直接從藥品零售企業(yè)收集不良反應信息，通過日常拜訪、電話等方式溝通并收集4.1.2.2通過藥品經(jīng)銷商收集個例不良反應●在與經(jīng)銷商簽訂藥品購銷合同或銷售協(xié)議時，明確經(jīng)銷商的相關(guān)責任，敦促其收集個例不良反應。4.1.3電話和投訴4.1.3.1藥品說明書、標簽中公布的電話的監(jiān)管通過銷售部、行政部及質(zhì)量部電話的接聽，記錄并收集相關(guān)的不良反應信息。4.1.3.2通過法律訴訟渠道獲悉的不良反應的需報告4.1.4學術(shù)文獻●學術(shù)文獻是高質(zhì)量的藥品不良反應信息來源之一，應定期對文獻進行檢索，并報告文獻中涉及的個例不良反應。4.1.4.1頻率：文獻檢索頻率原則上每個月進行一次4.1.4.2檢索庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)文獻數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase、Ovid等國外文獻數(shù)據(jù)庫。要求至少要同時檢索兩個數(shù)據(jù)庫。4.1.4.3文獻類型●個案報道、病例系列、不良反應綜述等，此外臨床有效性和安全性研究、薈萃分析等●文獻來源也可能涉及到不良反應?！駛€案報道（對單個患者的不良反應進行描述和討論）●病例系列（對多個患者同一性質(zhì)的不良反應進行描述及討論）對于其他類型文獻報道（如以觀察療效為主要目的臨床觀察性研究）中的不良反應，一般不作為個例報告。4.1.5互聯(lián)網(wǎng)及相關(guān)途徑●利用公司門戶網(wǎng)站收集，在公司網(wǎng)站公布完整的產(chǎn)品說明書并及時更新，提供藥品不良反應相關(guān)知識和合理用藥指導。4.1.6上市后研究和項目4.1.6.1上市后臨床研究，如Ⅳ期臨床試驗、觀察性流行病學研究、藥品重點監(jiān)測等；4.1.6.2以市場推廣為主要目的市場項目，如患者支持項目、市場調(diào)研、患者教育活動等。4.1.7監(jiān)管部門來源●境內(nèi)監(jiān)管部門向公司反饋的藥品不良反應報告，主要用于公司對產(chǎn)品進行安全性分析和評價。警戒專員應對反饋的報告進行處理，如術(shù)語規(guī)整、嚴重性和預期性評價、關(guān)聯(lián)性評價等，并按照個例藥品不良反應的報告范圍和時限要求報告境外監(jiān)管部門向持有人反饋的藥品不良反應報告，符合境外報告要求的，應按境外報告處理流程向我國監(jiān)管部門報告。4.2.個例藥品不良反應的記錄、傳遞與核實4.2.1記錄●原始記錄要求：保證信息提供者具有可識別性，記錄應真實、準確、客觀，并應妥善保存。原始記錄的形式：可以是紙質(zhì)紀錄，也可以是電子文檔、錄音或網(wǎng)站截屏等。4.2.2傳遞4.2.2.1個例藥品不良反應的原始記錄由第一接收人傳遞到藥物警戒部門的過程中，應保持記錄的真實性和完整性，不得刪減、遺漏。4.2.2.2應在1周內(nèi)完成原始記錄的傳遞4.2.2.3缺失信息：對于缺失信息的處理，企業(yè)內(nèi)部應制定規(guī)則，以保證處理的一致性。4.2.2.4不良反應記錄編號：藥物警戒部門應對接收的原始個例不良反應記錄進行編號，編號應有連續(xù)性，根據(jù)編號能追溯到原始記錄。4.2.3核實4.1.3.1首先評估信息的真實性和準確性，當懷疑患者或報告者的真實性，或懷疑信息內(nèi)容的準確性時，應盡量對信息進行核實。4.1.3.2藥品不良反應如果來公司的合作方，如公司委托信息收集的單位、委托文獻檢索的機構(gòu)、研究合作單位等，雙方協(xié)議中應有約束規(guī)定，確保合作方收集的信息真實、準確。公司有責任對合作方提供的不良反應信息進行審核，并對提交給監(jiān)管部門的報告負責。4.3.個例藥品不良反應報告的確認4.3.1總則：應確認是否需要提交至監(jiān)管部門是否為有效報告、是否在報告范圍之內(nèi)、是否為重復報告等4.3.2有效報告4.3.2.1四要素：可識別的患者、可識別的報告者、懷疑藥品、不良反應。如果四要素不全，視為無效報告，應補充后再報。4.3.2.2可識別：指能夠確認患者和報告者存在。當患者的下列一項或幾項可獲得時，即認為患者可識別：姓名或姓名縮寫、性別、年齡（或年齡組，如青少年、成年、老年）、出生日期、患者的其他識別代碼。提供病例資料的初始報告人或為獲得病例資料而聯(lián)系的相關(guān)人員應當是可識別的。對于來自互聯(lián)網(wǎng)的病例報告，報告者的可識別性取決于是否存在一個真實的人，即能夠核實患者和報告者的存在，如提供有效的聯(lián)系方式。4.3.3報告范圍4.3.3.1“可疑即報”的原則：患者使用藥品發(fā)生與用藥目的無關(guān)的有害反應，當無法排除反應與藥品存在的相關(guān)性，均應按照“可疑即報”的原則報告。4.3.3.2出口至境外的藥品（含港、澳、臺）以及進口藥品在境外發(fā)生的嚴重不良反應，無論患者的人種，均屬于個例報告的范圍。非嚴重不良反應無須按個例報告提交，應在定期安全性更新報告中匯總。4.3.3.3文獻報告的不良反應，可疑藥品如確定為本公司產(chǎn)品，無論是否認為存在因果關(guān)系，均應報告；如果確定非本公司產(chǎn)品的則無需報告。如果不能確定是否為本持有人產(chǎn)品的，應在定期安全性更新報告中進行討論，可不作為個例不良反應報告。4.3.4重復和未提交的報告為避免因收集途徑不同而導致重復報告，應對收到報告進行查重，剔除重復報告后上報。對于不能確定是否重復的報告，應及時上報。4.4.個例藥品不良反應的評價4.4.1新的藥品不良反應的判定4.4.1.1當不良反應的性質(zhì)、嚴重程度、特性或結(jié)果與本持有人說明書中的術(shù)語或描述不符，應當被認為是新的不良反應（或稱非預期不良反應）。當不能確定不良反應是新的或已知的，應當按照新的來處理。4.4.1.2導致死亡的不良反應應當被認為是新的不良反應，除非已列明4.4.1.3類反應同一類藥品可能存在某個或某些相同的不良反應，稱之為“類反應”。僅當在說明書中已有明確描述時，類反應才能認為是已知的不良反應4.4.2嚴重藥品不良反應的判定4.4.2.1存在以下?lián)p害情形之一的不良反應應當被判定為嚴重藥品不良反應：●導致死亡；●危及生命；●導致住院或住院時間延長；●導致永久或顯著的殘疾/功能喪失；●先天性異常/出生缺陷；●導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。4.4.2.2死亡病例應理解為懷疑因藥品不良反應（如室顫）導致死亡的病例，而非只看病例結(jié)局本身。如果死亡病例的不良反應僅表現(xiàn)為輕度皮疹或腹痛，并不能導致死亡，患者死亡原因可能是原患?。ㄈ绨┌Y）進展，則不能判定為嚴重藥品不良反應，也不能歸為死亡病例。4.4.2.3因果關(guān)系的判定根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)指導原則，關(guān)聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6級，參考標準如下：●肯定：用藥與不良反應的發(fā)生存在合理的時間關(guān)系；停藥后反應消失或迅速減輕及好轉(zhuǎn)（即去激發(fā)陽性）；再次用藥不良反應再次出現(xiàn)（即再激發(fā)陽性），并可能明顯加重；同時有說明書或文獻資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。●很可能：無重復用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致不良反應發(fā)生的可能性?！窨赡埽河盟幣c反應發(fā)生時間關(guān)系密切，同時有文獻資料佐證；但引發(fā)不良反應的藥品不止一種，或不能排除原患疾病病情進展因素?！窨赡軣o關(guān)：不良反應與用藥時間相關(guān)性不密切，臨床表現(xiàn)與該藥已知的不良反應不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)?！翊u價：報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證?！駸o法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法獲得。以上6級評價可通過下表表示：關(guān)聯(lián)性評價時間相關(guān)性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋±±？？±？可能無關(guān)－－±？？±？待評價需要補充材料才能評價無法評價評價的必須資料無法獲得●＋表示肯定或陽性；－表示否定或陰性；±表示難以判斷；？表示不明。●時間相關(guān)性：用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系?！袷欠褚阎翰涣挤磻欠穹显撍幰阎牟涣挤磻愋汀！袢ゼぐl(fā)：停藥或減量后，不良反應是否消失或減輕?！裨偌ぐl(fā)：再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應?！衿渌忉專翰涣挤磻欠窨捎貌⒂盟幤返淖饔?、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。4.5.個例藥品不良反應報告的提交4.5.1提交路徑警戒專員應通過藥品不良反應直接報告系統(tǒng)提交個例不良反應報告，并對系統(tǒng)注冊信息進行及時維護和更新。4.5.2報告時限藥品不良反應報告應按時限要求提交。報告時限開始日期為警戒專員首次獲知該個例不良反應，且達到最低報告要求的日期，記為第0天。第0天的日期需要被記錄，以評估報告是否及時提交。文獻報告的第0天為持有人檢索到該文獻的日期。境內(nèi)嚴重不良反應在15個日歷日內(nèi)報告，其中死亡病例應立即報告；其他不良反應在30個日歷日內(nèi)報告。境外嚴重不良反應在15個日歷日內(nèi)報告。當收到報告的隨訪信息，需要提交隨訪報告時，應重新啟動報告時限計時。根據(jù)收到的隨訪信息，報告的類別可能發(fā)生變化，如非嚴重報告變?yōu)閲乐貓蟾?，隨訪報告應按變化后的報告類別時限提交。4.6個例藥品不良反應報告質(zhì)量控制4.6.1報告內(nèi)容應真實、完整、準確4.6.2藥品不良反應過程描述藥品不良反應過程描述應包括患者特征、疾病和病史、治療經(jīng)過、臨床過程和診斷，以及不良反應相關(guān)信息，如處理、轉(zhuǎn)歸、實驗室證據(jù)，包括支持或不支持其為不良反應的其他信息。描述應有合理的時間順序，最好按患者經(jīng)歷的時間順序，而非收到信息的時間順序。4.6.3藥品名稱、疾病名稱、不良反應名稱、單位名稱應規(guī)范填寫。藥品通用名稱和商品名稱應準確填寫，避免混淆顛倒。不良反應名稱和疾病、診斷、癥狀名稱應參照《WHO藥品不良反應術(shù)語集》（WHOART）或《ICH監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》（MedDRA）及其配套指南，如《MedDRA術(shù)語選擇：考慮要點》來確定。體征指標、實驗室檢查結(jié)果應與原始記錄無偏差。4.7.個例藥品不良反應的隨訪調(diào)查4.7.1病例的隨訪首次收到的個例不良反應信息通常是不全面的，應對缺失的信息進行隨訪。應對嚴重報告中缺失的信息進行隨訪，非嚴重報告中懷疑可能是嚴重病例，或為新的不良反應的，缺失信息也應盡量隨訪。4.7.1.1.隨訪的優(yōu)先順序隨訪的優(yōu)先順序為：●新的且嚴重不良反應病例；●其他嚴重不良反應病例；●新的且非嚴重不良反應病例。除此之外，一些具有特殊重要性的病例報告，如管理部門要求關(guān)注的，以及可能導致說明書修訂的任何病例，也應作為優(yōu)先隨訪的對象。4.7.1.2隨訪的過程應有隨訪記錄4.7.1.3文獻中報告的個例不良反應,持有人認為有價值的，在必要時可進行隨訪，以獲取更全面的信息。4.7.1.4有以下情形之一的，可終止隨訪：●從報告者處獲得的信息已足夠；●報告者明確沒有進一步信息或拒絕隨訪；●兩次隨訪之后沒有新的信息，并且繼續(xù)隨訪也無法獲得更多信息；●不同日期三次以上均聯(lián)系不上報告者；●郵件、信函被退回且沒有其他可用的聯(lián)系方式。4.7.2死亡病例調(diào)查應對獲知的死亡病例進行調(diào)查，并在15個日歷日內(nèi)完成調(diào)查報告并提交。調(diào)查內(nèi)容包括：對死亡病例情況、藥品使用情況、不良反應發(fā)生及診治等信息進行核實、補充和完善；向醫(yī)療機構(gòu)了解藥品存儲和配液環(huán)境、類似不良反應發(fā)生情況等；如患者轉(zhuǎn)院救治，應對轉(zhuǎn)院治療相關(guān)