生產(chǎn)管理培訓(xùn)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控培訓(xùn)內(nèi)容

課程介紹污染來(lái)源與去除環(huán)境監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)測(cè)技術(shù)什么是環(huán)境監(jiān)測(cè)？環(huán)境監(jiān)測(cè)是用于評(píng)價(jià)生產(chǎn)環(huán)境控制效果的一種工具。對(duì)于有微生物質(zhì)量要求的藥品生產(chǎn)而言，藥品制造廠房潔凈生產(chǎn)區(qū)和其它控制環(huán)境過(guò)程都是藥品生產(chǎn)保證程序中的一個(gè)重要部分。環(huán)境控制程序?yàn)榱舜_保生產(chǎn)環(huán)境能夠持續(xù)穩(wěn)定地符合藥品生產(chǎn)的要求，必須建立完整的環(huán)境控制程序，主要內(nèi)容包括：合理的廠房設(shè)施設(shè)計(jì)與維護(hù)文件系統(tǒng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔和消毒程序可靠的工藝控制良好的設(shè)施管理環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采集的執(zhí)行需符合GMP要求主管環(huán)境監(jiān)測(cè)程序的人員必須 具備足夠的科學(xué)知識(shí)，并經(jīng)過(guò) 適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和授權(quán)。所使用的設(shè)備系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)驗(yàn) 證，培養(yǎng)基必須用恰當(dāng)?shù)姆椒?制備，所有規(guī)程必須以書(shū)面方 式確定并遵照?qǐng)?zhí)行。取樣點(diǎn)的選擇和監(jiān)測(cè)頻率。警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)建立書(shū)面文件體系以確定偏差取樣點(diǎn)的選擇取樣應(yīng)有代表性，應(yīng)當(dāng)有助于找出關(guān)于特定規(guī)程、設(shè)備、原料以及工藝方面的真正或潛

在的污染問(wèn)題。不要帶入污染。如果取樣人員自己受到污染，那么在取樣過(guò)程中也非?？赡軙?huì)對(duì)產(chǎn)品造成污染。取樣點(diǎn)的選擇需考慮的因素微生物污染最有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì) 量造成負(fù)面影響的位置。最能夠體現(xiàn)在真正生產(chǎn)中最嚴(yán) 重的微生物增殖的位置是否有統(tǒng)計(jì)方面的考慮，是否 基于網(wǎng)格狀分布能夠代表在清潔、滅菌或消毒 過(guò)程中最難以達(dá)到的區(qū)域可能有助于污染擴(kuò)散的活動(dòng)取樣點(diǎn)的選擇取樣的位置，選擇導(dǎo)致產(chǎn)品生物負(fù)荷增高的因素取樣和監(jiān)測(cè)。與產(chǎn)品接觸的來(lái)源，包括壓縮氣體室內(nèi)空氣生產(chǎn)設(shè)備工具關(guān)鍵位置表面存儲(chǔ)容器，傳送帶人員的手套取樣頻率取樣頻率必須能夠確定系統(tǒng)的 潛在缺陷單一的取樣方案并不適用于所 有的環(huán)境根據(jù)實(shí)際操作變更，藥典要求， 顯著微生物污染變化趨勢(shì)新增設(shè)備或公用工程和房間的 新建等因素，可以進(jìn)行臨時(shí)或 永久性的取樣頻率變更單個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的頻率可以低于整警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立用于確定潛在或真實(shí)的性能偏差，確定變化及變化的程度，以便在產(chǎn)品質(zhì)量受到負(fù)面影響之前及時(shí)采取糾偏措施并不是所有情況都需要設(shè)立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)一般來(lái)說(shuō)，糾偏標(biāo)準(zhǔn)都由法規(guī)或行業(yè)指南確定，而警戒污染菌的鑒定菌落形態(tài)革蘭氏染色結(jié)果自動(dòng)或手動(dòng)鑒定系統(tǒng)等污染菌的鑒定可用于下列情況的調(diào)查：無(wú)菌檢查結(jié)果陽(yáng)性培養(yǎng)基灌封結(jié)果陽(yáng)性警戒糾偏標(biāo)準(zhǔn)偏離殺菌劑耐受增強(qiáng)的微生物 引入污染菌的鑒定如檢測(cè)到之前未出現(xiàn)的菌，表明系統(tǒng)發(fā)生變化，需進(jìn)行調(diào)

查。分離菌鑒定結(jié)果可以被用作分析污染源的有效證據(jù)。比

如微球菌常常能在皮膚上發(fā)現(xiàn)，假單胞菌則與水有關(guān)。調(diào)查/糾偏措施調(diào)查和糾偏措施的步驟應(yīng)該以書(shū)面計(jì)劃的形式預(yù)先確定。開(kāi)始調(diào)查或糾偏措施前必須排除取樣和實(shí)驗(yàn)室誤差的可能。通知恰當(dāng)?shù)墓芾碚唛_(kāi)始調(diào)查以確定在特定參數(shù)下產(chǎn)生偏差的原因和結(jié)果進(jìn)行糾偏措施以解決問(wèn)題藥品制造系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)?水壓縮空氣空氣監(jiān)測(cè)設(shè)備表面監(jiān)測(cè)人員監(jiān)測(cè)水的監(jiān)測(cè)水系統(tǒng)的取樣應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)范保 持一致性選擇分配系統(tǒng)的取樣點(diǎn)，應(yīng)能 夠證明整個(gè)分配系統(tǒng)的微生物 污染水平取樣后盡快進(jìn)行微生物檢測(cè)。 如果無(wú)法立刻進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)將樣 品于冰箱中冷藏，一般檢測(cè)時(shí) 間不得晚于取樣之后24小時(shí)壓縮空氣的監(jiān)測(cè)減壓閥用于加壓或者覆蓋無(wú)菌盛液器 中產(chǎn)品的壓縮氣體應(yīng)該通過(guò)疏 水性的空氣過(guò)濾裝置過(guò)濾后進(jìn) 行取樣用于無(wú)菌環(huán)境的壓縮空氣應(yīng)通 過(guò)無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器的過(guò)濾空氣的監(jiān)測(cè)包括活性和非活性懸浮粒子的監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)活性微粒的技術(shù)主要受限于以下幾點(diǎn)：可用的設(shè)備在所獲取的空氣中證實(shí)微生物 存在所需要的時(shí)間當(dāng)結(jié)果出現(xiàn)偏差時(shí)無(wú)法適時(shí)進(jìn) 行重新取樣空氣的監(jiān)測(cè)非活性懸浮粒子的監(jiān)測(cè)：粒子計(jì)數(shù)器活性微生物監(jiān)測(cè)：沉降碟與主動(dòng)空氣取樣設(shè)備表面監(jiān)測(cè)接觸碟法可彎曲薄膜法擦拭法表面清洗法人員的監(jiān)測(cè)人是無(wú)菌環(huán)境中最主要的污染源。對(duì)所有進(jìn)入無(wú)菌環(huán)境的人員都要進(jìn)行培訓(xùn)：人員衛(wèi)生微生物學(xué)介紹無(wú)菌操作更衣規(guī)范在個(gè)人經(jīng)過(guò)培訓(xùn)之后，仍需要完成常規(guī)的服裝和手套指人員的監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域人員資格確認(rèn)個(gè)人衛(wèi)生和習(xí)慣頭發(fā)、皮膚、指甲以及衣服的 清潔不用化妝品、指甲油、美甲、 指甲膠，不食用口香糖和糖果在潔凈區(qū)內(nèi)不吃、喝或咀嚼任 何食品飲料不抽煙患病人員的監(jiān)測(cè)衣著要求穿著專(zhuān)用的車(chē)間或潔凈區(qū) 制服不佩戴手表或者外露的珠寶首 飾需要穿著有防護(hù)性質(zhì)的服裝微生物學(xué)知識(shí)的介紹微生物不同種類(lèi)的一般來(lái)源無(wú)菌操作技術(shù)的介紹更衣規(guī)范參加無(wú)菌灌封以證明人員的無(wú)當(dāng)前潔凈度認(rèn)證和監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)潔凈度人工巡檢和在線監(jiān)測(cè)的應(yīng)用和解讀無(wú)菌藥品污染來(lái)源與控制GMP的核心第三條 本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，說(shuō)藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定

用途和注冊(cè)要求的藥品。污染種類(lèi)污染類(lèi)型示例來(lái)源處理方法非活性粒子金屬斑點(diǎn)服裝纖維設(shè)備員工服裝外界空氣水供應(yīng)浮游粒子通過(guò)HEPA過(guò)濾接觸地方清洗和滅菌水純化系統(tǒng)活性微生物細(xì)菌

霉菌支原體病毒人員水外界空氣設(shè)備，工具，內(nèi)包材輔料，原料藥限制無(wú)菌核心干擾浮游粒子通過(guò)HEPA過(guò)濾液體無(wú)菌過(guò)濾（0.2μm）組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素來(lái)自某種生物（通常為水生）的細(xì)胞壁殘?jiān)┞兑欢螘r(shí)間之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置熱氫氧化鈉溶液高溫（＞200℃）根據(jù)時(shí)間決定污染的來(lái)源與控制—人員A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體污染的來(lái)源與去除—設(shè)備濕熱滅菌所有的帶滅菌物品均須按規(guī)定 的要求處理，以獲得良好的滅 菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng) 保證符合滅菌要求。應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔 室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載 方式。氣體層、水層、金屬層污染的來(lái)源與去除—物料無(wú)菌連接產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免污染的來(lái)源與去除—環(huán)境廠房和車(chē)間設(shè)計(jì)壓差設(shè)計(jì)空氣流型環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)清潔與消毒·確保有效接觸時(shí)間·避免消毒液失效染菌了還在使用潔凈環(huán)境生產(chǎn)區(qū)域表面消毒技術(shù)清洗過(guò)程設(shè)計(jì)·清洗劑和清洗機(jī)制·清洗參數(shù)·清洗方法·可去除的污物·需要清洗的設(shè)備·殘留限值清洗-案例分析手工清洗將清洗劑按照體積比配制成相應(yīng)濃度的溶液，現(xiàn)將清洗劑和水按照相應(yīng)的體積分別量好，然后將清洗劑緩慢的倒入量好體積的水中，并輕輕攪拌直到均勻。配制好的溶液可以進(jìn)行零部件和小器具的清洗，可以采用尼龍刷或潔凈抹布進(jìn)行清洗擦拭。如果油污或殘留清洗-案例分析攪拌浸泡（適用于大型的罐體設(shè)備）將罐體用水沖洗掉大部分可見(jiàn)殘留，然后向罐體內(nèi)加入水，然后將相應(yīng)的清洗劑溶液倒入水中，使得最終的濃度，開(kāi)啟攪拌，讓其工作1小時(shí)（如果可以連接管路，可以使用循環(huán)泵進(jìn)行密閉循環(huán)），使得殘留溶劑在清洗劑中，如果還有消毒、滅菌過(guò)氧化氫-過(guò)氧乙酸混合物·快速、光譜活性，可殺孢子·同效果相當(dāng)?shù)难趸瘎┫啾雀g性小·對(duì)人員較安全·可自滅菌·局限對(duì)軟金屬有腐蝕性需要預(yù)先清潔擦拭法抹布、拖把材質(zhì)接觸時(shí)間8字模式，雙桶法噴灑從最清潔區(qū)域到最臟的區(qū)域從頂部到底部從最關(guān)鍵表面到最不關(guān)鍵表面潔凈室環(huán)境監(jiān)控潔凈狀態(tài)的維持潔凈狀態(tài)的維持通常依靠以下幾類(lèi)屏障·光滑潔凈的表面·氣鎖·防護(hù)性著裝（頭罩、護(hù)目鏡、操作服、腳套、手套）·空調(diào)系統(tǒng)除此之外，人員的正確行為和恰隔離器較小的封閉空間，操作者不進(jìn) 入關(guān)鍵工藝核心區(qū)（A級(jí)）位于D級(jí)背景環(huán)境下操作者只在停產(chǎn)期間打開(kāi)設(shè)備。 人通過(guò)手套箱進(jìn)行操作，密閉 的工藝加料去除微生物污染的方式為對(duì)隔

離器內(nèi)部進(jìn)行氣霧或蒸汽消毒， 以及對(duì)隔離器內(nèi)部表面局部消制藥用水系統(tǒng)的微生物學(xué)監(jiān)控制藥用水的種類(lèi)·飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水?！ぜ兓簽轱嬘盟?jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。·注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。·滅菌注射用水：為注射用水按照水系統(tǒng)的微生物污染來(lái)源·原料水有機(jī)物、硬度、堿度、微生物·外源性污染系統(tǒng)未與外界空氣隔絕管道的連接泄漏儲(chǔ)罐上的呼吸口為使用過(guò)濾器過(guò)濾器泄漏倒流污染，如出水口污染