051.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南2023

肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南演講人摘要為了規(guī)范肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的診斷、治療和管理，中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會消化病學分會和中華醫(yī)學會消化內鏡學分會組織國內有關專家，結合近年來國內外肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血相關臨床研究的最新進展，遵循循證醫(yī)學的證據(jù)，修訂了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》，對肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的診斷、治療和管理提出了推薦意見，旨在提高臨床醫(yī)生對于肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的臨床救治水平。01概述概述門靜脈高壓癥是指由各種原因導致的門靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一組臨床綜合征，其最常見病因為各種原因所致的肝硬化。門靜脈高壓癥基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和/或血流量增加，門靜脈及其屬支血管內靜力壓升高并伴側支循環(huán)形成，臨床主要表現(xiàn)為腹水、食管胃靜脈曲張（gastroesophagealvarices，GOV）及其破裂出血（esophagogastricvaricealbleeding，EVB）和肝性腦?。╤epaticencephalopathy，HE）等，其中EVB病死率高，是常見的消化系統(tǒng)急癥之一。概述為規(guī)范肝硬化門靜脈高壓EVB的預防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會消化病學分會和中華醫(yī)學會消化內鏡學分會于2008年、2016年先后組織國內有關專家制訂了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［1,2］。隨著基礎與臨床研究的進展，對肝硬化上消化道出血的臨床診治等方面有了進一步的認識，近年來，歐洲肝病學會（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）、美國肝病學會（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDisease，AASLD）等先后制訂、更新了多部相關指南和共識，發(fā)布了BavenoⅦ等［3,4,5,6,7］，對肝硬化上消化道出血的防治給出了推薦意見。概述中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會消化病學分會和中華醫(yī)學會消化內鏡學分會組織相關專家修訂了本指南，旨在針對肝硬化的臨床診斷和治療提供指導。在指南制定中盡可能地按照循證醫(yī)學依據(jù)，成立了指導委員會、秘書組、專家組（包括通信專家）等，包含肝病、消化、內鏡、感染、外科、介入、腫瘤、中醫(yī)、藥理、護理和臨床研究方法學等領域的專家。本指南編制的主要目的是幫助二級以上醫(yī)院從事肝病、消化或感染等專業(yè)的臨床醫(yī)生在臨床診治決策中做參考。但指南不是強制性標準，不可能包括或解決肝硬化上消化道出血診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應遵循本指南的原則，充分了解病情，認真考慮患者的觀點和意愿，并結合當?shù)氐尼t(yī)療資源和實踐經(jīng)驗制訂全面合理的個體化診療方案。指南中提及的證據(jù)和推薦意見基本按照GRADE系統(tǒng)（推薦分級的評估、制定與評價）進行分級（表1）。概述02GOV的自然史、發(fā)病機制和分級肝硬化1.肝硬化分期：國內按臨床表現(xiàn)將肝硬化分為代償期、失代償期、再代償期和/或肝硬化逆轉［8］。肝硬化起病常隱匿，早期可無特異性癥狀、體征。根據(jù)是否出現(xiàn)腹水、EVB、HE等并發(fā)癥，國外指南也有將肝硬化分為6期，代償期（1、2期）、失代償期（3、4、5期）和晚期失代償（6期），5期和6期年病死率高達88%，臨床特征見表2。肝硬化2.肝硬化門靜脈高壓的無創(chuàng)檢查方法：肝硬度測定與肝靜脈壓力梯度（hepaticvenouspressuregradient，HVPG）具有一定相關性，可用于肝硬化門靜脈高壓的輔助診斷［9］。HVPG>10mmHg（1mmHg=0.133kPa）被認為是有臨床意義的門靜脈高壓（clinically-significantportalhypertension，CSPH）。CSPH可以通過無創(chuàng)檢測方法進行評估。對于多數(shù)病因導致的肝硬化患者，當肝臟硬度測定（liverstiffnessmeasurement，LSM）>25kPa或LSM20~25kPa伴血小板<正常低限，應考慮CSPH；當LSM<15kPa，血小板>正常低限，基本可排除CSPH［10］。瞬時彈性成像（transientelastography，TE）是無創(chuàng)診斷肝纖維化及早期肝硬化最簡便的方法。病因不同的肝纖維化、肝硬化，其LSM的臨界值（cutoff值）也不同（表3）［11］。肝硬化多層螺旋增強CT也是一種廣泛應用的無創(chuàng)檢查方法，由于無需應用鎮(zhèn)靜劑、患者耐受性好、同時可檢出肝癌等病變、并且可對掃描的圖像數(shù)據(jù)進行三維后處理，顯示的門靜脈屬支狀況可以指導經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS）指征決策及手術操作，具有更高的費用效能［12］。肝硬化

多層螺旋增強CT能區(qū)別黏膜下GOV與食管周圍GOV，也與內鏡分級關系密切?；顒有訣VB患者，CT對比劑可抵達食管內壁；而非活動EVB，多在門靜脈及其他并行循環(huán)通路中出現(xiàn)對比劑增強［13］。3.胃鏡檢查：胃鏡檢查是診斷GOV和EVB的金標準。作為一種侵入性的檢查措施，目前仍是確定GOV及評估EVB風險的主要方法［14］。超聲內鏡（endoscopicultrasound，EUS）可對食管、胃黏膜血流的變化提供更多信息，尤其對早期胃底靜脈曲張與胃底黏膜下其他病變的鑒別診斷具有重要價值［15］。發(fā)病機制和危險因素評估任何原因引起的肝硬化均有可能引起門靜脈高壓，門靜脈壓力系肝內血流阻力與血流量的乘積。肝硬化時，在肝纖維化區(qū)域內有大量血管新生及肝血竇血管化，肝內血流量及阻力因此增加。門靜脈高壓也促進肝靜脈屬支血管新生，形成門-體側支循環(huán)。門-體側支循環(huán)形成后，內臟小血管舒張，血流量增加，肝內阻力未降低。因此，這些自發(fā)性門體分流并不能有效減壓，門靜脈高壓持續(xù)存在［16］。代償期肝硬化患者首先應確定是否存在GOV，GOV患者發(fā)生肝功能失代償?shù)娘L險和病死率均顯著高于無GOV者。GOV可見于約50%的肝硬化患者，與肝病嚴重程度密切相關，約40%的Child-PughA級和85%的C級患者發(fā)生GOV。胃靜脈曲張發(fā)生率約為20%，2年出血發(fā)生率約為25%［17］。EVB的年發(fā)生率為5%~15%，6周的病死率可達20%。GOV的出血危險因素包括：GOV程度、紅色征及Child-Pugh分級。GOV程度與曲張靜脈直徑呈線性正相關，肝病病程是靜脈曲張進展的主要決定因素［18］。輕度靜脈曲張即曲張靜脈直徑<5mm，暫不需要預防性治療［19］，但應行多層螺旋增強CT，三維重建門靜脈屬支，了解門靜脈高壓導致門靜脈屬支變化的全貌。發(fā)病機制和危險因素評估肝硬化確診后，應定期復查上腹部多層螺旋增強CT及胃鏡，復查頻度取決于患者的肝硬化程度和GOV程度。HVPG是門靜脈高壓風險評估的有效方法。HVPG>5mmHg（正常3~5mmHg）可診斷門靜脈高壓，HVPG>10mmHg是發(fā)生靜脈曲張、肝硬化失代償?shù)念A測因子，HVPG>20mmHg提示預后不良［19］。一般認為，HVPG<12mmHg時EVB風險低。HVPG≤12mmHg或較基線值下降≥10%者（定義為“HVPG應答者”）不僅EVB復發(fā)風險低，腹水、HE和死亡的風險均降低。但HVPG的檢測為侵入性操作，當無創(chuàng)檢測方法評估為CSPH、多層螺旋增強CT及胃鏡均明確肝硬化，不建議行以單純了解HVPG為目的有創(chuàng)性HVPG檢測。發(fā)病機制和危險因素評估其他較重要的預測因素為曲張靜脈的直徑和肝臟儲備功能。曲張靜脈血管壁張力及管壁內外壓力差是決定其是否破裂的主要因素，曲張靜脈發(fā)生的部位也是重要因素。血管直徑與血管壁張力、HVPG密切相關。相同血管內壓力下，直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂。EVB未預防治療的患者后期再出血率約為60%，大部分發(fā)生在首次出血后1~2年。Child-Pugh分級、白蛋白的水平以及國際標準化比值（INR）與臨床顯著門靜脈高壓癥大致相關，可用于代償期及失代償期肝硬化患者的風險評估［20］。Child-PughC級；INR>1.5；門靜脈直徑>13mm和血小板明顯減少；3項條件可預測肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張的可能性，分別滿足0、1、2項或3項者，出現(xiàn)食管靜脈曲張的比率為<10%、20%~50%、40%~60%和>90%。肝硬化患者符合3項條件中的1項及1項以上可作為內鏡篩查靜脈曲張和進行EVB一級預防的指征。MELD積分可用于預測無靜脈曲張患者肝臟失代償?shù)陌l(fā)展，亦可用于預測靜脈曲張出血的6周病死率［21］。GOV的分級關于GOV內鏡下分型與分級標準，國內外不盡相同，國外常使用Sarin分型。本指南推薦LDRf分型［22］作為我國GOV的分類記錄方法。LDRf分型主要參照3個因素進行描述記錄：（1）曲張靜脈位置（location，L）；（2）曲張靜脈直徑（diameter，D）；（3）危險因素（riskfactor，Rf）。該分型方法便于識記和書寫，可覆蓋全消化道靜脈曲張，集記錄、分類、治療方法與治療時機為一體，針對不同部位、不同直徑、不同血管表型的靜脈曲張，采用何種治療方法，治療時機提出指導建議［2，23］。GOV的分級LDRf分型的表示方法如下：LXxD0.3~5.0Rf0，1，2。LXx：第一個X為臟器英文名稱的首字母，如食管e（esophageal），胃g（gastric），十二指腸d（duodenum），空腸j（jejunum），回腸i（ileum），直腸r（rectum）等。第二個x是曲張靜脈位于該器官的哪一段，以食管為例，上段s（superior）、中段m（middle）、下段i（inferior），分別記Les、Lem、Lei。孤立性胃靜脈曲張記Lg，其中曲張靜脈位于胃底（fundus）、胃體（body）、胃竇（antrum），分別記Lgf、Lgb、Lga若食管靜脈曲張延伸至胃底，則記做Le，g；若曲張靜脈為多段，則使用相應部位代號聯(lián)合表示，如食管下段與胃底均存在靜脈曲張，但未相通，記錄為Lei，Lgf。GOV的分級D0.3~5.0：表示所觀察到曲張靜脈的最大直徑，按D+直徑數(shù)字方法表示。數(shù)字節(jié)點以內鏡下治療方式選擇為依據(jù)：D0.3，D1.0，D1.5，D2.0，D3.0等。Rf0，1，2：表示觀察到的曲張靜脈出血的風險指數(shù)。靜脈曲張破裂出血的相關危險因素主要包括：（1）紅色征（redcolor，RC）：紅色征陽性（RC+）指曲張靜脈表面呈紅斑，紅色條紋，血泡樣等改變，是曲張靜脈易于出血的征象；（2）HVPG：用于判斷GOV的發(fā)生及其預后；（3）糜爛：提示曲張靜脈表層黏膜受損，是近期出血的征象，需要及時行內鏡下治療；（4）血栓頭：無論是紅色血栓頭或白色血栓頭，都是即將出血的征象，需要及時行內鏡下治療；（5）活動性出血：內鏡下可以看到曲張靜脈正在噴血或是滲血；（6）以上因素均無，但是鏡下可見到新鮮血液，并能夠排除非靜脈曲張出血因素。GOV的分級依照是否有近期出血征象以及是否有急診內鏡下治療的指征分為以下3個梯度：（1）Rf0：無以上5個危險因素，無近期出血指征；（2）Rf1：RC+或者HVPG>12mmHg，有近期出血的征象，需要擇期進行內鏡下治療；（3）Rf2：可見糜爛、血栓頭、活動性出血，需要及時進行內鏡下治療。GOV也可按靜脈曲張形態(tài)、是否有紅色征及出血危險程度簡分為輕、中、重3度。輕度（G1）：GOV呈直線形或略有迂曲，無紅色征；中度（G2）：GOV呈直線形或略有迂曲，有紅色征或GOV呈蛇形迂曲隆起但無紅色征；重度（G3）：GOV呈蛇形迂曲隆起且有紅色征或GOV呈串珠狀、結節(jié)狀或瘤狀（不論是否有紅色征）［2，23］。GOV的分級推薦意見1：肝硬化分為代償期、失代償期、再代償期和/或肝硬化逆轉（B1）。肝臟硬度檢測聯(lián)合血小板計數(shù)、多層螺旋增強CT可用于肝硬化門靜脈高壓的無創(chuàng)診斷（B1）。推薦意見2：胃鏡檢查是診斷GOV和EVB的金標準。確診肝硬化的患者均應結合無創(chuàng)檢測結果，通過胃鏡檢查了解是否存在GOV及其嚴重程度，對GOV進行分級，指出GOV輕、中、重度及其所在的部位、直徑、有無出血的相關危險因素等（A1）。推薦意見3：無GOV的CSPH肝硬化患者建議每2年檢查1次胃鏡，輕度GOV可每年檢查1次胃鏡（C1）。推薦意見4：無創(chuàng)檢測方法評估為CSPH、多層螺旋增強CT及胃鏡均明確肝硬化門靜脈高壓時，不建議單純?yōu)榱私忾T靜脈壓力而行有創(chuàng)性HVPG檢測（B1）。HVPG>5mmHg存在門靜脈高壓，HVPG>10mmHg可發(fā)生靜脈曲張，HVPG>12mmHg可發(fā)生EVB，HVPG>20mmHg提示預后不良（A1）。03EVB的一級預防EVB的一級預防EVB的管理策略包括：（1）預防首次EVB（一級預防）；（2）控制急性食管胃靜脈曲張出血（acuteesophageal-gastricvaricealbleeding，AEVB）；（3）預防再次EVB（二級預防）；（4）改善肝臟功能儲備。EVB一級預防的目的是治療原發(fā)病、抗纖維化，防止曲張靜脈形成和進展、預防中-重度曲張靜脈破裂出血，防止并發(fā)癥的發(fā)生，提高生存率。EVB的一級預防（一）病因治療引起肝硬化的病因包括病毒性、酒精性、脂肪性肝病、膽汁淤積性、自身免疫性、遺傳代謝、藥物性肝病及寄生蟲病等，應重視對原發(fā)疾病的治療。乙型肝炎是我國肝硬化的主要病因，抗病毒治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，從而起到預防靜脈曲張發(fā)生或出血，且可降低終末期肝病和肝癌的發(fā)生。其他原因所致肝病也應積極針對原發(fā)疾病進行治療，以阻止肝硬化的進展［24,25,26,27,28,29,30,31,32］。（二）抗炎、抗肝纖維化治療對某些疾病無法進行病因治療，或充分病因治療后肝臟炎癥和/或肝纖維化仍然存在或進展的患者，可考慮給予抗炎抗肝纖維化的治療［33］。在抗肝纖維化治療中，目前尚無抗纖維化西藥經(jīng)過臨床有效驗證，中醫(yī)中藥發(fā)揮了較重要的作用［34,35］。中醫(yī)學認為肝纖維化基本病機是本虛標實，主要治療原則有活血化瘀法、扶正補虛法和清熱（解毒）利濕法等。目前常用的抗肝纖維化藥物包括安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等，其方藥組成均體現(xiàn)了扶正祛邪、標本兼治的原則，在中醫(yī)辨證基礎上給予藥物效果更佳。安絡化纖丸可增強CCl4誘導的大鼠肝纖維化組織中基質金屬蛋白酶（MMP）13的表達、抑制MMP-2和TIMP-1/2的表達；對保護性細胞因子過氧化物酶體增殖劑激活受體γ有上調作用，對核因子κB等細胞因子有下調作用；可通過抑制促纖維化細胞因子轉化生長因子β1和Smads信號通路發(fā)揮抗纖維化作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療基礎上加用這些藥物治療慢性乙型肝炎、肝硬化患者可進一步減輕肝纖維化和肝硬化病情［8，36,37,38,39］。EVB的一級預防在一級預防、控制AEVB、二級預防時應注意患者白蛋白水平，及時補充人血白蛋白，有利于創(chuàng)面的愈合、間接提高止血效果，減少感染的發(fā)生等。細菌感染是導致肝硬化患者再出血的關鍵因素，白蛋白可通過促進質子泵抑制劑和抗菌藥物等重要藥物的轉運，控制出血風險［40］；白蛋白具有調節(jié)血管內外間隙的滲透壓維持液體平衡，抗氧化清除自由基，保護毛細血管內皮完整性。聯(lián)合抗菌藥物在控制肝硬化炎癥止血方面優(yōu)于單用抗菌藥物［41］。EVB的一級預防（三）不同程度靜脈曲張的預防措施1.無食管靜脈曲張：主要措施是針對病因治療、抗炎保肝和抗肝纖維化。研究顯示非選擇性β受體阻滯劑（nonselectivebeta-blocker，NSBB）用于無食管靜脈曲張者并無益處。2.輕度食管靜脈曲張：NSBB是否應用于較小食管靜脈曲張者具有爭議［42］。因此，僅在出血風險較大的輕度食管靜脈曲張患者中推薦使用NSBB。3.中、重度食管靜脈曲張（1）藥物：卡維地洛為同時具有阻斷α1受體作用的NSBB，可降低肝血管張力和阻力。研究證實，卡維地洛降低HVPG的幅度可達20%，顯著高于普萘洛爾［43］。為新的預防門靜脈高壓的藥物。NSBB應用于中、重度食管靜脈曲張時，治療組首次出血風險明顯低于對照組，同時病死率也顯著降低。與內鏡下曲張靜脈套扎術（endoscopicvaricealligation，EVL）相比，預防效果相當［44］。EVB的一級預防NSBB通過降低心輸出量、收縮內臟血管發(fā)揮降低門靜脈壓力的作用，同時，減少細菌易位，減少腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生（spontaneousbacterialperitonitis，SBP）［45］。辛伐他汀可增加肝臟中一氧化氮的含量，從而降低肝硬化患者HVPG且不影響全身血流動力學穩(wěn)定［46］。辛伐他汀降低HVPG的效果可與NSBB疊加，但其長期應用的有效性和安全性尚需更大樣本的研究。單用硝酸酯類藥物與單用NSBB、硝酸酯類藥物聯(lián)合NSBB、安慰劑相比，生存率之間的差異無統(tǒng)計學意義，在某些臨床試驗中，單用硝酸酯類藥物的出血風險甚至高于安慰劑［47］，且其不良反應較多，因此不推薦單獨使用硝酸酯類藥物或聯(lián)合使用NSBB。肝硬化患者血管緊張素Ⅱ水平增加，可引起門靜脈壓力升高［48］，但將血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinreceptorblocker，ARB）應用于門靜脈高壓患者未能取得較好療效，在普萘洛爾基礎上加用氯沙坦未能增加HVPG下降幅度。EVB的一級預防血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensionconvertingenzymeinhibitors，ACEI）和ARB類藥物作用相似，但ACEI/ARB類藥物的主要不良反應為低血壓和腎功能衰竭，因而目前不推薦ACEI/ARB類藥物用于門靜脈高壓治療［49］。螺內酯通過減少血容量和內臟血流也可降低門靜脈壓力，螺內酯單用或聯(lián)合NSBB能降低肝硬化患者的出血風險，但對降低病死率無明顯效果，且不良事件發(fā)生率明顯升高，因此，不推薦單用或在NSBB基礎上加用螺內酯［50］。（2）內鏡：EVL用于預防食管靜脈曲張首次出血具有較好的療效，有研究對比了EVL和NSBB的一級預防效果，顯示兩者在消化道出血率、病死率、出血相關病死率等方面差異無統(tǒng)計學意義［51］。EVB的一級預防（3）內鏡聯(lián)合藥物：藥物聯(lián)合EVL療效不優(yōu)于單用藥物或EVL，且增加不良事件發(fā)生率。研究顯示聯(lián)合治療組在降低首次食管靜脈曲張出血率上并無優(yōu)勢，同時不良事件發(fā)生率顯著增加［52］。（4）門體分、斷流術：門體分、斷流手術均通過降低門靜脈壓力，減少首次出血風險，但其HE發(fā)生率明顯升高［51］，TIPS和分流手術原理相似，因此均不適用于作為預防首次出血的措施。

4.胃靜脈曲張：關于胃靜脈曲張出血的一級預防研究相對較少，GOV1Le，g型為食管靜脈曲張的延伸，目前一級預防措施同食管靜脈曲張。研究結果［53］顯示組織黏合劑組的胃靜脈曲張出血率顯著低于NSBB組和無治療組，與無治療組相比，組織黏合劑組的生存率也更高。組織黏合劑注射的主要不良事件為異位栓塞、感染等，其應用于胃靜脈曲張患者的安全性和有效性尚需進一步研究，對這部分患者目前仍主張應用NSBB。EVB的一級預防5.肝癌的監(jiān)測：肝硬化是肝癌發(fā)生高危人群［54］，應每3~6個月1次常規(guī)篩查（AFP+B超），每12個月1次加強篩查［AFP、AFP-L3、維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導的蛋白質（PIVKA）+CT或MRI］；肝癌極高危人群，癌前病變等應每1~3個月1次常規(guī)監(jiān)測，6~12個月1次加強篩查，如條件允許可進行肝活檢、液體活檢和釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強MRI等特殊檢查，提高早期肝癌的檢出率。EVB的一級預防

推薦意見5：EVB的管理策略包括：（1）預防首次EVB（一級預防）；（2）控制AEVB；（3）預防再次EVB（二級預防）；（4）改善肝臟功能儲備（A1）。推薦意見6：重視病因治療，積極進行抗病毒和抗肝纖維化等治療（A1）。安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等中藥可用于緩解肝纖維化、肝硬化及GOV等（B1）。推薦意見7：肝硬化在一級預防、控制AEVB、二級預防時應注意患者白蛋白水平，及時補充人血白蛋白（B1）。推薦意見8：不推薦無GOV者使用NSBB用于一級預防（B1）。推薦意見9：Child-PughB、C級或紅色征陽性的輕度GOV，推薦使用NSBB預防首次靜脈曲張出血（B1）。出血風險不大的輕度GOV，不推薦使用NSBB（B2）。對于輕度GOV未使用NSBB者，應定期復查胃鏡（B1）。推薦意見10：中、重度GOV、出血風險較大者（Child-PughB、C級或紅色征陽性），推薦使用NSBB或EVL預防首次靜脈曲張出血（A1）。出血風險不大者，首選NSBB，對有NSBB禁忌證、不耐受或依從性差者可選EVL（B2）。EVB的一級預防推薦意見11：卡維地洛起始劑量6.25mg，如耐受可1周后增至12.5mg、每日1次；普萘洛爾起始劑量10mg、每日2次，漸增至最大耐受劑量；納多洛爾起始劑量20mg、每日1次，漸增至最大耐受劑量。應答標準：靜息心率下降到基礎心率的75%或50~60次/min（A1）；HVPG≤12mmHg或較基線下降≥10%（B2）。推薦意見12：不推薦單用硝酸酯類藥物或與NSBB聯(lián)用進行一級預防（A2）。不推薦血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）類藥物進行一級預防（B2）。不推薦螺內酯用于一級預防（C2）。推薦意見13：不推薦各種外科手術和TIPS用于一級預防（A2）。不推薦EVL聯(lián)合NSBB同時用于一級預防（C2）。EVB的一級預防推薦意見14：NSBB可用于胃靜脈曲張出血的一級預防（B2）。推薦意見15：根據(jù)LDRf分型進行監(jiān)測和治療時機選擇：Rf0，D0.3：（一級預防）不治療，每年1次內鏡檢查；D1.0：擇期EVL，或每半年1次內鏡檢查（B1）。D1.5：食管靜脈曲張擇期EIS+賁門部組織膠注射，或每3個月到半年1次內鏡檢查；食管以外曲張靜脈組織膠注射，或每3個月到半年1次內鏡檢查（C2）。Rfl，3個月內進行治療。04AEVB的治療AEVB的治療肝硬化AEVB是臨床常見的危急重癥，涉及多學科。因此，臨床醫(yī)生在救治肝硬化AEVB患者時，要綜合考慮患者的情況、醫(yī)院多學科協(xié)作診治團隊支撐條件及醫(yī)生的技術水平，以降低病死率、提高止血成功率為首要目標?；靖拍?.AEVB的診斷：AEVB5d內被認為是急性出血，12~24h內進行胃鏡檢查是診斷AEVB的可靠方法。內鏡下可見曲張靜脈活動性出血（滲血、噴血）、血栓頭或存在靜脈曲張又未發(fā)現(xiàn)其他可解釋出血的病變［21］。2.EVB治療無應答/失?。壕哂幸韵卤憩F(xiàn)之一：（1）在藥物治療或內鏡治療后≥2h，出現(xiàn)嘔吐新鮮血液或鼻胃管吸出超過100ml新鮮血液；（2）發(fā)生失血性休克；（3）未輸血情況下，在任意24h期間，血紅蛋白下降30g/L（紅細胞壓積降低約9%）。3.EVB再出血的征象：出血控制后再次有臨床意義的活動性出血事件（嘔血、黑便或便血；收縮壓降低>20mmHg或心率增加>20次/min；在沒有輸血的情況下血紅蛋白下降>30g/L）。（1）早期再出血：指出血控制后120h~6周內出現(xiàn)AEVB；（2）遲發(fā)性再出血：出血控制6周后出現(xiàn)AEVB；不包括非EVB患者。早期處理1.處理原則：主要是糾正低血容量休克，有效控制出血，防止出血相關并發(fā)癥，如感染、電解質酸堿平衡紊亂、HE等，保持呼吸道通暢，吸氧、監(jiān)測生命體征和尿量。大量出血或生命體征不穩(wěn)定患者建議入住ICU。少量出血、生命體征穩(wěn)定患者可在普通病房診療觀察。2.限制性血容量的恢復：保持有效（至少2條）的靜脈通路，以便快速補液輸血，根據(jù)出血程度確定擴容量和液體性質，輸血以維持血紅蛋白維持在60~70g/L以上，同時考慮其他因素，如心血管疾病、年齡和持續(xù)出血等，一般血紅蛋白低于70g/L需要輸血，并遵守輸血管理規(guī)范［55,56］。血漿或輸血等過度擴容，既不能糾正凝血功能障礙，還可能導致容量超負荷，加重門靜脈高壓相關并發(fā)癥。避免僅用鹽溶液補液，從而加重腹水或其他血管外部位體液潴留。有效血容量恢復的指征：（1）收縮壓90~120mmHg；（2）脈搏<100次/min；（3）尿量>17ml/h；（4）臨床表現(xiàn)為神志清楚/好轉，無明顯的脫水貌。早期處理3.內鏡檢查與治療時機：歐洲消化內鏡學會將患者入院（急診）至開始內鏡檢查的時間≤12h定義為急診內鏡檢查；早期（12~24h）及延遲（>24h）內鏡檢查［57］。然而，不同指南對肝硬化患者內鏡診療時間的推薦意見不一致。BavenoⅦ建議血流動力學恢復后，伴有肝硬化征象的患者應在上消化道出血12h內行內鏡檢查。歐洲國家和加拿大多中心前瞻性觀察了2138例肝硬化AEVB患者，發(fā)現(xiàn)與12~24h相比，≤6h或6~12h行內鏡檢查并沒有降低病死率［58］。近年來，隨著內鏡治療技術及經(jīng)驗的提高，依托肝硬化AEVB的多學科協(xié)作診治團隊，對難控制的失血性休克或HE患者，在征得家屬充分理解和知情的基礎上，全麻插管及ICU支持下，為了挽救患者的生命仍可采取內鏡檢查與治療［59］。藥物治療一旦懷疑肝硬化AEVB時，早期應用降門靜脈壓及抗菌藥物是首要的治療方案。1.降門靜脈壓藥物：臨床常用降門靜脈壓藥物有：特利加壓素、十四肽生長抑素及奧曲肽［60,61］。血管加壓素，包括垂體后葉素，由于生物半衰期短、療效有限及較嚴重的副作用，在肝硬化AEVB治療中已很少應用。盡管NSBB可有效降低門靜脈壓力，但它可以降低血壓和抑制心臟泵功能，在AEVB期應用NSBB存在風險。（1）特利加壓素：即三甘氨酰賴氨酸血管加壓素（glypressin）是一種人工合成的血管加壓素緩釋劑，其不良反應較血管加壓素少而輕。特利加壓素作用于血管V1受體，引起內臟血管收縮，改善了內臟高動力循環(huán)狀態(tài)，降低奇靜脈及側支循環(huán)的血流量。Meta分析顯示，與無血管活性藥物相比，特利加壓素提高了48h內的出血控制率，并降低了住院病死率。藥物治療與三腔二囊管相比，特利加壓素顯著減少了30d的再出血和輸血需求。因此，國內外指南及研究［2,3］推薦特利加壓素為控制AEVB的一線藥物，2~12mg/d，持續(xù)靜脈滴注可能比間歇推注有效，且不良反應更少［62］。一般療程3~5d，止血成功率約85%。特利加壓素聯(lián)合EVL可提高止血療效。特利加壓素可能引起低鈉血癥，尤其是肝功能差的患者，應監(jiān)測血鈉。（2）生長抑素及奧曲肽：十四肽生長抑素半衰期3~5min，人工合成八肽生長抑素——奧曲肽，其半衰期為70~90min。生長抑素通過選擇性收縮內臟血管，降低肝內血管阻力及門靜脈血流量，從而降低門靜脈壓力。生長抑素250~500μg/h，奧曲肽25~50μg/h，持續(xù)靜脈滴注，不良反應少。一般療程3~5d，其控制首次出血率約80%。臨床研究顯示，特利加壓素、生長抑素或奧曲肽在控制肝硬化AEVB的療效相似。對于生長抑素或奧曲肽治療失敗者，可換用或聯(lián)合特利加壓素治療。藥物治療2.抗菌藥物：肝硬化活動性消化道出血時，常存在胃腸黏膜炎癥水腫、細菌移位，20%左右患者48h內發(fā)生細菌感染［63］。Child-PughA級肝硬化患者細菌感染和死亡風險極低，需前瞻研究評估預防性抗菌藥物的利弊。Child-PughC級或合并糖尿病或肝癌患者容易感染，而早期再出血及病死率與未能控制的細菌感染有關。研究表明，抗菌藥物是肝硬化AEVB治療不可或缺的方法，在內鏡檢查前8h，預防性靜脈給予廣譜抗菌藥物可減少菌血癥和SBP的發(fā)生。首選頭孢三代類抗菌藥物，特別是既往接受喹諾酮類治療的患者。藥物選擇可參考《抗菌藥物臨床應用指導原則（2021版）》，可用頭孢曲松1~2g/d，療程3~5d，如有感染的證據(jù)，療程可延長。盡管進行了抗菌藥物預防，但仍有20%AEVB患者仍會發(fā)生細菌感染，其中最常見的是呼吸道感染和SBP［64］。藥物治療3.質子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPI）：當胃液pH>5，可以提高消化道出血的止血成功率。PPI種類較多，包括奧美拉唑、泮托拉唑等。PPI40~80mg/d，靜脈推注，或PPI8mg/h持續(xù)靜脈滴注，5~7d。Meta分析顯示［65］，PPI使用時間>1個月，可降低肝硬化AEVB患者胃鏡治療后的再出血率，但與出血相關病死率無相關。長期使用PPI可能造成腸道細菌移位，增加肝硬化患者SBP的發(fā)生［66］。因此，胃鏡檢查前使用PPI的患者，如無消化性潰瘍等適應證，檢查結束后應停止使用。4.其他藥物：沒有足夠的證據(jù)表明在肝硬化AEVB治療中，局部使用去甲腎上腺素冰鹽水（8mg去甲腎上腺素/100ml生理鹽水）、口服云南白藥及凝血酶、靜脈注射血凝酶、維生素K1等確切有效，應避免濫用這類止血藥［67,68］。對于肝硬化貧血患者，尤其是可能接受侵入性手術的患者，可通過補充鐵、葉酸、維生素B6和維生素B12來提升血紅蛋白水平，不推薦進行預防性輸血。藥物治療營養(yǎng)不良會增加肝硬化AEVB患者不良結局的風險［69］，一般在活動性出血控制24h后，可開始進食及口服營養(yǎng)制劑，早期進食并沒有增加再出血風險［70,71］。乳果糖口服或灌腸等可快速促進腸道積血排出，對防治HE均有益處。胃鏡治療目前，胃鏡治療仍是肝硬化AEVB的主要方法。其目的是控制急性出血及盡可能使靜脈曲張消失或減輕，以防止其再出血。胃鏡治療方法包括EVL、EIS及鉗夾法或組織黏合劑（組織膠）注射治療。血流動力學穩(wěn)定或恢復的疑似肝硬化AEVB患者，應12~24h行胃鏡檢查。1.EVL：EVL適用于LDRf分型D1.0~D2.0食管靜脈曲張和GOV1型EVB患者，或外科/血管介入等其他方法治療后AEVB患者。當曲張靜脈直徑>2.0cm，EVL后近期再發(fā)大出血風險增加。常用六環(huán)或七環(huán)套扎器，首次套扎間隔2~4周可再次套扎或硬化劑注射等序貫治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。胃鏡治療2.EIS：（1）適應證同EVL，對于不適合EVL治療的食管靜脈曲張者，可采用EIS，與EVL控制出血效果相似［72］；（2）第1次EIS后，間隔2~4周可再次EIS或EVL，直至靜脈曲張消失或基本消失。常用硬化劑為聚桂醇（10ml∶100mg）等。采用曲張靜脈內注射為主；每次注射1~4點；初次注射每點以10ml左右為宜，總量一般不超過40ml/次，依照靜脈曲張的嚴重程度，減少或增加劑量。5%魚肝油酸鈉由于較多的副作用，臨床已經(jīng)很少應用。3.胃鏡下組織黏合劑注射：適合Sarin分型孤立胃靜脈曲張（IGV）和胃靜脈曲張Ⅱ型（GOV2）出血［73］。常用組織黏合劑為α-氰基丙烯酸正丁酯等，三明治夾心法靜脈內注射，可用聚桂醇或高滲葡萄糖，不建議用碘化油夾心，一般1次注射應將曲張靜脈完全閉塞。根據(jù)胃曲張靜脈嚴重程度，估計注射劑量，效果不滿意時可重復治療至胃靜脈閉塞［74］。胃鏡下注射凝血酶治療胃靜脈曲張出血取得較好效果，早期再出血率9.3%，晚期再出血率13.8%，6周胃靜脈曲張相關病死率為7.6%，與組織黏合劑組相似，但不良事件發(fā)生率為5.6%，較組織黏合劑組明顯降低［75］。胃鏡治療4.EUS下組織黏合劑注射：適應證同胃鏡下組織黏合劑注射。Meta分析EUS下組織黏合劑注射治療胃靜脈曲張（n=851），胃靜脈曲張閉塞率為84.4%、復發(fā)率為9.1%，早期再出血為7.0%，晚期再出血為11.6%，優(yōu)于胃鏡下直接注射［76］。胃鏡治療5.藥物輔助內鏡治療：降門靜脈高壓藥物可顯著降低HVPG，提高內鏡治療安全性和療效，減少近期再出血［77］。特利加壓素與奧曲肽聯(lián)合EVL，止血率分別為98%、96%；5d和42d再出血率分別為12%/9%和28%/24%；兩組之間沒有差異。不建議常規(guī)使用凝血酶原復合物、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原來降低與內鏡治療相關出血的發(fā)生率，以避免門靜脈血栓的發(fā)生。6.自膨式覆膜食管金屬支架（SEMS）：經(jīng)過藥物或胃鏡治療后，仍有15%~20%患者反復出血或活動性出血不能有效控制，而其他挽救治療措施（如TIPS、外科手術）不可及，嚴重威脅患者生命時，內鏡下SEMS挽救治療有一定的效果［78］。7.內鏡治療禁忌證：絕對禁忌證：（1）有消化道內鏡檢查禁忌證；（2）患方未簽署知情同意書；（3）難糾正彌漫性血管內凝血或多器官功能衰竭。相對禁忌證：（1）未控制的HE或失血性休克；（2）伴有嚴重肝、腎功能障礙、大量腹水患者。三腔二囊管壓迫止血藥物治療無效、無急診胃鏡和TIPS治療條件的情況下，使用三腔二囊管壓迫可作為暫時的挽救措施［79］，止血成功率80%~90%，但再出血率達50%以上，且患者痛苦大，并發(fā)癥較多，如吸入性肺炎、食管破裂等。患者深度昏迷、不能配合操作或患方拒絕簽署知情同意書，既往有食管手術史等，不能進行三腔二囊管壓迫止血。TIPSTIPS是通常經(jīng)頸靜脈途徑穿刺，通過在肝靜脈與門靜脈之間的肝實質內建立分流道，以微創(chuàng)的方式從結構上顯著降低門靜脈阻力的關鍵措施之一。TIPS優(yōu)點是微創(chuàng)，手術成功可起到立竿見影的效果；但術后有發(fā)生分流道再狹窄或閉塞和肝功能受損及HE的風險［80,81］。采用聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）內膜支架，明顯降低了TIPS術后再狹窄或閉塞及血栓形成等并發(fā)癥。目前證據(jù)表明，TIPS除了作為藥物和/或胃鏡治療失敗患者的挽救治療外，對于（1）Child-PughC級（<14分）；（2）Child-PughB級肝硬化合并胃鏡下EVB；（3）HVPG>20mmHg等高風險患者，可盡早行TIPS治療，即早期TIPS（eTIPS）（72h內），或優(yōu)先強制TIPS（pTIPS）。TIPS在終末期或慢加急性肝衰竭（ACLF）的肝硬化AEVB患者中，pTIPS可提高無肝移植生存率［82］。因此，ACLF入院時HE和高膽紅素血癥的AEVB患者，也不是TIPS的絕對禁忌證。對于GOV2、IGV1的急性出血患者，TIPS聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術可降低胃靜脈曲張早期再出血風險，提高止血效果。經(jīng)靜脈逆行球囊導管栓塞術經(jīng)靜脈逆行球囊導管栓塞術（balloon-occludedretrogradetransvenousobliteration，BRTO）通過球囊導管阻斷異常分流道，如胃腎分流，注入硬化劑和/或彈簧圈栓塞曲張的胃靜脈，從而控制胃靜脈曲張出血［83］。BRTO適用于GOV2、IGV1和少見部位靜脈曲張出血，特別是伴HE或HE高風險患者，可作為胃鏡治療或TIPS的替代方法。對比胃鏡下組織黏合劑與BRTO治療肝硬化胃靜脈曲張療效及安全性的研究發(fā)現(xiàn)，胃鏡治療組再出血率高于BRTO，1年和2年無再出血率分別為77%/96.3%和65.2%/92.6%，但2年生存率及并發(fā)癥發(fā)生率相似［84］。脾切除和/或賁門周圍血管斷流術（斷流術）適合Child-PughA/B級肝硬化AEVB，藥物或胃鏡治療不能控制的出血或無急診TIPS條件，行急診斷流術可能挽救患者的生命；對Child-PughC級者優(yōu)先考慮肝移植［85］。由于脾切除術后門靜脈血栓（portalveinthrombosis，PVT）發(fā)生率達50%左右，且影響門靜脈高壓癥的恢復及后續(xù)治療措施，如TIPS或肝移植等。因此，脾切除術僅作為藥物和胃鏡治療失敗，或沒有急診TIPS條件的挽救治療措施之一。難治性EVB難治性EVB一般指藥物和/或內鏡治療后，5d內仍有活動性EVB的患者。臨床多見于Child-PughC級或ACLF患者；或HVPG>20mmHg患者［81］。肝硬化難治性EVB患者，需要根據(jù)各醫(yī)院肝硬化門靜脈高壓癥多學科協(xié)作診治團隊的技術優(yōu)勢，選擇TIPS或肝移植，伴有ACLF患者優(yōu)先進入肝移植等待名單［86］（圖1）。圖1肝硬化急性上消化道出血臨床處理推薦流程TIPS為經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術；HVPG為肝靜脈壓力梯度；EVB為食管胃靜脈曲張破裂出血；PVT為門靜脈血栓；ACLF為慢加急性肝衰竭；NSBB為非選擇性β受體阻滯劑；1mmHg=0.133kPa難治性EVB難治性EVB一般指藥物和/或內鏡治療后，5d內仍有活動性EVB的患者。臨床多見于Child-PughC級或ACLF患者；或HVPG>20mmHg患者［81］。肝硬化難治性EVB患者，需要根據(jù)各醫(yī)院肝硬化門靜脈高壓癥多學科協(xié)作診治團隊的技術優(yōu)勢，選擇TIPS或肝移植，伴有ACLF患者優(yōu)先進入肝移植等待名單［86］（圖1）。圖1肝硬化急性上消化道出血臨床處理推薦流程TIPS為經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術；HVPG為肝靜脈壓力梯度；EVB為食管胃靜脈曲張破裂出血；PVT為門靜脈血栓；ACLF為慢加急性肝衰竭；NSBB為非選擇性β受體阻滯劑；1mmHg=0.133kPa難治性EVB推薦意見16：藥物是EVB的首選治療方法（A1）。血管活性藥物特利加壓素（2~12mg/d，持續(xù)滴注）、生長抑素（250~500μg/h）或奧曲肽（25~50μg/h），是AEVB一線治療藥物，療程3~5d（A1）。推薦意見17：抗菌藥物可降低食管胃靜脈曲張再出血率及出血相關病死率，是肝硬化AEVB的重要治療藥物（A1）。推薦意見18：EVL、EIS可用于食管靜脈曲張或GOV1型EVB患者（A1）；組織黏合劑注射治療適合GOV2型、IGV型靜脈曲張出血（A1）。推薦意見19：特利加壓素、生長抑素及奧曲肽輔助內鏡治療，可提高內鏡治療的安全性和效果，降低內鏡治療后近期再出血率（A1）。難治性EVB推薦意見20：藥物治療無應答的患者，根據(jù)醫(yī)院多學科協(xié)作診治團隊的條件和醫(yī)生的經(jīng)驗，早期實施內鏡或血管介入治療（B1）。推薦意見21：三腔二囊管壓迫止血可作為藥物或內鏡治療無應答，或無條件進行急診內鏡/TIPS治療的暫時過渡治療方法（B1）。推薦意見22：麻醉插管及ICU支持，可提高急診內鏡治療EVB的效果和安全性（B1）。推薦意見23：Child-PughA/B級患者，藥物或內鏡治療無應答或無急診TIPS條件，外科斷流術仍是控制AEVB的有效方法（B1）。321405EVB的二級預防EVB的二級預防AEVB停止后，患者再次出血和死亡的風險仍很大。對于未進行二級預防的患者，1~2年內再出血率高達60%，6周病死率達20%。因此，二級預防對于降低肝硬化GOV再出血及病死率很重要。二級預防方法包括NSBB、內鏡、血管介入及外科治療［86,87］。迄今，這些治療方法的療效及安全性比較，系統(tǒng)綜述及Meta分析未能得出一致的結論［88］。因此，如何優(yōu)選以上治療方法，需基于醫(yī)院多學科協(xié)作診治團隊的技術優(yōu)勢；也需要開展多中心、前瞻性、高質量的相關臨床研究。二級預防目的：根除或減輕GOV，減少再出血率及降低病死率。二級預防時機：既往有EVB史或AEVB5d后，可開始二級預防。二級預防前，需常規(guī)評估肝臟儲備功能及門靜脈高壓的嚴重程度。目前研究顯示，Child-PughC級、PVT或癌栓、重度靜脈曲張（直徑>20mm）或伴紅色征、血泡征是食管胃靜脈曲張再出血的高危因素。HVPG>20mmHg是食管胃靜脈曲張再出血、藥物或胃鏡治療無應答的預測指標。藥物治療1.NSBB：常用藥物為普萘洛爾及卡維地洛（見一級預防）?？ňS地洛預防肝硬化靜脈曲張再出血，與EVL效果相似［89］。一項隨訪6年隨機對照比較普萘洛爾與卡維地洛二級預防食管胃靜脈曲張再出血的安全性及效果的研究發(fā)現(xiàn)［90］，卡維地洛組患者HVPG應答高于普萘洛爾組（72%比47.8%），1年和3年再出血率較低（卡維地洛組8.9%和24.0%比普萘洛爾組16.0%和36.7%）。在接受普萘洛爾治療的患者中，新發(fā)/惡化的腹水更為常見（69.5%比40.0%）。與普萘洛爾比較，盡管卡維地洛有較高的HVPG應答程度，但總體病死率、上消化道出血、不良事件沒有明顯差異。藥物治療2.血管擴張劑：包括硝酸鹽、α2-受體阻滯劑、鈣離子阻滯藥、5-羥色胺受體阻滯劑等［91,92］；大多為基礎研究證據(jù)，臨床研究證據(jù)和經(jīng)驗很少。盡管NSBB聯(lián)合硝酸酯類藥物與EVL均可預防食管靜脈曲張再出血，但硝酸酯類藥物可能對肝硬化患者急性腎損傷存在不利影響［93］?？傊?，理想的降低門靜脈壓藥應具備高度選擇性作用于內臟血管床，能維持肝臟有效血液灌注及改善肝功能三個條件。因此，尋找新的降門靜脈壓藥物仍是臨床亟待解決的難題。胃鏡治療目的是根除或顯著減輕GOV，減少再出血率及相關病死率。在臨床實踐中，精準預測或評估肝硬化靜脈曲張出血或再出血的風險，減少不必要的內鏡篩查，仍是臨床面臨的問題［94］。1.胃鏡聯(lián)合NSBB治療：NSBB可降低肝硬化門靜脈高壓患者HVPG，預防GOV再出血及肝硬化失代償［95,96］，內鏡治療可根除或減輕GOV［97,98］；內鏡治療方法同AEVB。EVL聯(lián)合普萘洛爾或卡維地絡，與單一EVL或NSBB比較，具有更好的預防GOV再出血的效果，提高長期生存率［99］。因此，胃鏡聯(lián)合NSBB是二級預防GOV再出血的標準方案，除非藥物不能耐受；已經(jīng)使用NSBB作為一級預防的患者，需要聯(lián)合內鏡治療［100,101］。但是，患者有大量腹水時，單獨應用EVL比聯(lián)合NSBB更適合預防GOV再出血，原因為NSBB不良反應及急性腎損傷風險增加［102］。胃鏡治療2.周期性序貫治療、長期胃鏡監(jiān)測：胃鏡治療的間隔及周期仍無統(tǒng)一觀點。經(jīng)首次治療，一般2~4周胃鏡檢查，評估首次治療的效果。GOV尚未到