2024年歐洲呼吸學會ERS間質性肺疾病研究解讀課件

歐洲呼吸學會ERS間質性肺疾病研究解讀（2024年）引言

2024年歐洲呼吸學會（ERS）年會于9月7-11日在奧地利維也納順利召開，匯集世界各地呼吸領域的專家學者，共同探討呼吸系統(tǒng)疾病相關前沿進展。在眾多議題中，間質性肺疾?。↖LD）成為了焦點之一。ILD疾病負擔沉重，應提高診斷的及時性、準確性01ERS

本屆ERS大會上，一項基于39,007例ILD人群的真實世界研究[1]強調了ILD的巨大疾病負擔，英國每年有超過20,000例新發(fā)ILD確診。ILD發(fā)病率隨ILD亞型和時間而變化，特發(fā)性肺纖維化（IPF）、結締組織病相關間質性肺疾病（CTD-ILDs）和過敏性肺炎（HP）的總體發(fā)病率分別為16.97、7.61和3.66/10萬人年（圖1），中位生存期分別為5.00、7.10和9.11年，其中IPF分布最為廣泛，生存狀況最差。ERS

然而，ILD的診斷過程往往顯著延遲，且常被誤診，嚴重影響患者預后。一項回顧性研究[2]納入455例ILD患者，發(fā)現(xiàn)33%患者在接受診斷前至少住院1次，26%患者住院≥2次。38%患者接受過至少1種不同診斷，48%患者在既往住院治療中接受過≥2種不同診斷。最常見的誤診為下呼吸道感染（80%）、哮喘（11%）和支氣管擴張癥（7%）（圖2），強調了ILD診斷的顯著延遲通常是由于非特異性癥狀和缺乏疾病認知，提示需要提高認識和采用更系統(tǒng)的方法評估出現(xiàn)非特異性呼吸道癥狀的患者。ERS

為提高臨床診斷水平，2018年IPF診斷指南有條件地推薦多學科討論（MDD）用于診斷決策。來自美國的一項前瞻性研究證實，MDD對ILD診斷軌跡（DT）和患者預后存在顯著影響。在MDD后對201例ILD患者隨訪3年，發(fā)現(xiàn)60.7%患者發(fā)生DT改變，其中IPF組46.5%患者，非IPF組19.5%患者發(fā)生DT改變（P=0.0003，圖3）。MDD前不明確的ILD患者在MDD后發(fā)現(xiàn)有32.4%為非IPF，23%為IPF，44.6%為不可分類ILD?；贛DD后的診斷結果，三組死亡率存在顯著差異（P=0.037，圖4）。ERS圖3.

ILD診斷軌跡變化圖4.

MDD后3年生存率ERS

此外，隨著科技的進步，新興技術也為ILD的診斷提供了新的可能。既往單中心研究表明，電子鼻（eNose）傳感器技術具有快速、無創(chuàng)識別ILD的潛力。一項國際多中心、前瞻性、縱向隊列研究納入372例患者，驗證了eNose技術診斷不同纖維化性ILD（f-ILD）的能力，結果發(fā)現(xiàn)，區(qū)分IPF和其他f-ILD患者呼吸譜的訓練集的ROC曲線下面積（AUC）為0.94（95%CI：0.91~0.97），準確率為0.91。測試集的AUC為0.92（95%CI：0.87~0.98），準確率為0.85（圖5）。且在0.89~0.95AUC范圍內，eNose技術可區(qū)分出不同的ILD，證實了eNose技術可區(qū)分各種f-ILD患者的呼吸譜，幫助減少診斷延遲。ERS圖5.

eNose應用效果驗證ILD出現(xiàn)疾病進展預后不佳，需加強監(jiān)測，盡早識別02ERS

盡管不同亞型的ILD具有不同的疾病軌跡，但高達50%的患者伴有疾病進展，現(xiàn)稱為進展性肺纖維化（PPF）。在德國EXCITING-ILD注冊研究[5]納入的601例患者中，50.6%患者出現(xiàn)疾病進展，其中特發(fā)性非特異性間質性肺炎（iNSIP）（14.6個月）和IPF（18.9個月）的中位進展時間最短（圖6）。確定PPF的原因主要是肺功能（PFT）惡化（57.8%）和呼吸相關住院（40.6%）。基線用力肺活量（FVC）降低和年齡增大是ILD進展的重要預測因素（OR=1.00，P<0.001）。該結果揭示了ILD疾病進展的普遍性和多樣性，最重要的危險因素是基線FVC受損和高齡，以及急性加重和呼吸相關住院。ERS圖6.

不同亞型ILD隨時間進展情況ERS

此外，針對特定亞型的相關研究加深了臨床對其疾病進程的理解，強調了早期干預和定期隨訪的必要性。西班牙一項研究[6]納入153例纖維化性HP（fHP）患者，發(fā)現(xiàn)76例（49.7%）患者最終進展為PPF，中位診斷時間為3.18年，其中55例（72.3%）死亡或需要肺移植。診斷時活檢存在成纖維細胞灶（P<0.001）、顯微鏡下存在蜂窩（P=0.048）、較低的FVC%預計值（P=0.049）、乳酸脫氫酶（LDH）升高（P=0.048）與PPF的發(fā)生獨立相關。PPF組中位生存期為4.77年，而非PPF組為6.26年（P=0.04，圖7）。ERS圖7.

PPF組和非PPF組患者的至死亡或肺移植時間ERS

系統(tǒng)性硬化癥相關間質性肺疾?。⊿Sc-ILD）也是ILD的重要亞型。挪威一項前瞻性隊列研究[7]納入323例SSc-ILD患者，發(fā)現(xiàn)即使肺功能保留（FVC≥70%）的輕度ILD，仍顯著增加SSc呼吸相關死亡率。在99例死亡患者中，24例為呼吸相關死亡，其中50%患者的FVC≥70%，57%患者的高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）上的ILD范圍≤10%，44%患者沒有報告呼吸道癥狀（表1）。與肺功能保留的存活患者相比，肺功能保留的死亡患者往往為高齡、男性、患有進展性ILD、存在呼吸道癥狀和肺動脈高壓（PH），且六分鐘步行距離（6MWD）縮短。這一發(fā)現(xiàn)強調了預先采取措施阻止疾病進展的重要性，即使在患有明顯輕度ILD的患者中也是如此。ERS表1.

因呼吸和非呼吸原因死亡的患者特征ERS

深度學習工具可通過基線CT預測f-ILD患者的疾病進展，為ILD的疾病進展預測開辟了新的途徑。一項研究納入604例f-ILD患者的HRCT圖像，使用SOFIA（系統(tǒng)客觀纖維化成像分析算法）將HRCT圖像分為明確的普通型間質性肺炎（UIP）、可能UIP、不確定和其他。發(fā)現(xiàn)SOFIA最常將IPF分類為可能UIP（59%），CTD分類為不確定UIP（41%），HP分類為其他（37%）。SOFIA的診斷類別、可能UIP和不確定UIP可預測f-ILD的死亡率（診斷類別：HR1.45，95%CI1.25~1.69；可能UIP：HR2.84，95%CI1.76~4.59；不確定UIP：HR0.14，95%CI0.07~0.26，P均<0.001）。f-ILD的管理現(xiàn)狀及治療03

ERS

PPF取決于潛在疾病，關于其診斷、隨訪和治療尚無完全共識。一項研究對91名肺病專家和39名風濕病學專家進行問卷調查，發(fā)現(xiàn)院內多學科委員會（MDC）開展率為63%，與胸部放射科醫(yī)生合作率為71%，與ILD病理學家合作率為40%。最常見的潛在原發(fā)疾病是類風濕關節(jié)炎相關ILD（46.2%）和SSc-ILD（45.4%）。參與者往往使用呼吸功能測試（90%）、一氧化碳彌散量（DLCO）（84%）、HRCT（79%）和肺部癥狀（79%）作為隨訪手段；類固醇（85%）作為一線藥物，MMF（58.5%）作為二線藥物，85%的參與者使用抗纖維化藥物治療PPF，其中78.5%會聯(lián)合使用免疫抑制劑。僅28%參與者在診斷和治療PPF時沒有任何猶豫，而缺乏多學科團隊（35%）和放射學結果解釋（31.5%）是最容易導致治療猶豫的原因。

ERS圖8.

最容易導致治療猶豫的原因

ERS

此外，關于抗纖維化藥物療效與安全性的臨床研究一直備受關注。西班牙一項多中心、前瞻性研究證實，抗纖維化藥物尼達尼布可降低PPF患者的住院率，減緩其肺功能下降（表2）。在納入的145例PPF患者中，以CTD和HP更常見，66.9%曾服用皮質類固醇，其中28.86%減少了劑量。在開始抗纖維化治療后，沒有再使用皮質類固醇。除皮質類固醇外，44.8%患者還使用其他免疫抑制劑（39%為MMF）。尼達尼布中位治療時間為9.5個月，29.7%的患者出現(xiàn)不良反應，以腹瀉最為常見。

ERS表2.

尼達尼布治療期間肺功能變化和住院情況

ERS

尼達尼布減量可用于提高耐受性，但其臨床療效尚未完全闡明。本次大會公布的數(shù)據(jù)表明，減量尼達尼布可能成為無法耐受全劑量患者的可行替代方案。一項回顧性研究納入345例患者（268例IPF和77例PPF），發(fā)現(xiàn)接受全劑量和減量尼達尼布治療患者的死亡率和肺功能下降沒有顯著差異。圖9.

尼達尼布不同劑量組的全因死亡率

ERS圖10.

尼達尼布不同劑量組的肺功能下降情況

ERS

另一研究[分別納入1813例使用150mg和100mg尼達尼布的IPF患者隊列，發(fā)現(xiàn)兩組間死亡率（HR=0.74，95%CI0.54~1.01，P=0.058）和住院風險（HR=0.89，95%CI0.78~1.02，P=0.1）均無顯著差異（圖11、12）。圖11.

累積死亡率

ERS圖12.

累積住院風險

ERS

現(xiàn)有的抗纖維化治療可減緩但不能預防或阻止肺功能下降。Nerandomilast（BI1015550）是一種口服、選擇性PDE4B抑制劑，兼具抗纖維化和抗炎作用，在為期12周的Ⅱ期研究中，其穩(wěn)定了IPF患者的肺功能且安全性良好。正在兩項隨機Ⅲ期試驗FIBRONEER-IPF（NCT05321069）和FIBRONEER-ILD（NCT05321082）中被評估用于治療IPF和PPF。

ERS

本次大會公布了FIBRONEER-ILD的基線患者特征[13]，除IPF外的符合疾病進展標準的肺纖維化（PPF）患者被隨機分配至Nerandomilast9mg、18mg或安慰劑組，接受每日兩次治療。隨機分組根據(jù)HRCT模式和抗纖維化治療背景進行分層。研究主要終點為第52周時FVC相比基線的絕對變化。共篩選了1782例患者，其中1178例被隨機化分組（圖13）。

ERS

在1176例接受盲法治療的患者中，中位年齡為66歲，56%為男性，43%接受背景抗纖維化治療。基線時FVC和DLCO的中位%預測值分別為70%和47%，大多數(shù)患者是白人（59.3%）和亞洲人（38.1%），f-ILD的臨床診斷包括：HP（20%）、無法分類的特發(fā)性間質性肺炎（IIP）（20%）、iNSIP（20%）、自身免疫性疾病相關ILD（27%）和其他f-ILD（表3）。以上數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)IBRONEER-ILD試驗的患者人群特征與尼達尼布治療PPF患者的Ⅲ期INBUILD試驗相似。

ERS表3.

FIBRONEER-ILD試驗人群基線特征

ERS

此外，F(xiàn)IBRONEER-ON是FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD兩項試驗的開放標簽擴展試驗，將評估Nerandomilast治療IPF和PPF的長期安全性和有效性。預計來自44個國家的約1700例患者將完成以上兩項母試驗，并將有資格進入為期2年的FIBRONEER-ON擴展試驗，主要終點為任何不良事件的發(fā)生，還將監(jiān)測長期療效結果，包括FVC變化、至首次急性加重、疾病進展、因呼吸原因住院或死亡的時間（圖14）。

ERS

由于在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，Nerandomilast具有誘導CYPs3A4、2C8和2C9酶的潛力，可能影響主要由這些酶代謝的藥物的療效。一項開放標簽、兩階段、固定順序交叉研究[15]在健康男性受試者中評估了多次口服18mgBidNerandomilast對單劑量CYP3A4敏感底物咪達唑侖的藥代動力學影響，發(fā)現(xiàn)與咪達唑侖單獨給藥相比，18mgNerandomilast聯(lián)合給藥時，咪達唑侖的血藥峰濃度（Cmax）和總暴露量（AUC）分別降低22%和8%。因此本研究認為，Nerandomilast不是CYP