第十六章細胞信號轉(zhuǎn)導

第十六章細胞信號轉(zhuǎn)導信息物質(zhì)SignalMolecule細胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecule)細胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecule)第一節(jié)信息物質(zhì)

一、細胞間信息物質(zhì)細胞間信息物質(zhì)就是由細胞分泌得調(diào)節(jié)靶細胞生命活動得化學物質(zhì)得統(tǒng)稱,又稱作第一信使(firstmessenger)。

激素(Hormone)含氮化合物激素固醇類激素局部化學介質(zhì):如細胞因子(Cytokine)神經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitter)一、細胞間信息物質(zhì)Extracellularsignalmolecule

氣體信號(Gaseoussignal

):NOCO(Localchemicalmediators)

細胞間信息物質(zhì)

內(nèi)分泌信號

endocrinesignal

激素

旁分泌信號

paracrinesignal

細胞因子,生長因子,NO,CO,前列腺素

突觸分泌信號

synapticsignal

神經(jīng)遞質(zhì)

二、細胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecule)

在細胞內(nèi)傳遞細胞調(diào)控信號得化學物質(zhì)。二、細胞內(nèi)信息物質(zhì)第二信使(secondmessenger)環(huán)腺苷酸脂類無機離子信號蛋白G蛋白(G-protein)連接蛋白信號酶:各種蛋白激酶(proteinkinase)(ligandin)等細胞內(nèi)信息物質(zhì)得組成及對細胞功能得影響第二節(jié)受體(receptor)大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點一、受體得概念位于細胞膜或細胞內(nèi)得能特異識別和結(jié)合信息分子,并引起生物學效應(yīng)得一類生物大分子?；瘜W本質(zhì):蛋白質(zhì),糖脂、配體(ligand):特異識別并結(jié)合受體,引起細胞反應(yīng)得信息分子。二、受體分類細胞膜受體(membranereceptor):

細胞內(nèi)受體(intracellularreceptor):多為糖蛋白(glycoprotein)DNA結(jié)合蛋白

(DNAbindingprotein)三、受體得一般結(jié)構(gòu)及功能

(一)膜受體G-proteincoupledreceptors(GPCRs)

Ligand-gatedionchannelreceptorsSingletransmembraneα-helixreceptorsguanylatecyclase

(GC)

activereceptorsG蛋白偶聯(lián)受體

配體門控離子通道受體

單個跨膜α螺旋受體

鳥苷酸環(huán)化酶活性受體

*蛇形受體(serpentinereceptor)*7個α-螺旋

(α-helix)1、G蛋白偶聯(lián)受體鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)

guanylatebindingprotein,G-proteinG蛋白就是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細胞膜胞漿面得外周蛋白質(zhì),為具有信號傳導功能蛋白得總稱。亞基:α,β,γ

G蛋白有兩種構(gòu)象:活化型——-GTP(催化亞基)

+(調(diào)節(jié)亞基)非活化型——-GDP

※G-protein*類型:激動型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)

磷脂酶C型G蛋白(PI-PLCGprotein,Gq)

受體GDPG

G

GTP

效應(yīng)蛋白G

GTP效應(yīng)蛋白

G

GDPG蛋白循環(huán)GDP

G

GDPGTPGTPGDP科學出版社案例式教材《生物化學》課件20

此類受體得信號傳導歸納

激素

受體Ｇ蛋白

酶

第二信使蛋白激酶酶或其她功能蛋白

生物學效應(yīng)

又稱環(huán)狀受體2、配體門控離子通道型受體(自學)

ligand-gatedionchannelreceptor*分類:

電壓門控件離子通道配體門控件離子通道機械門控件離子通道

3、單跨膜α螺旋型受體*催化型受體(catalyticreceptor)與配體結(jié)合即具有酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)活性,可催化自身或其她底物蛋白磷酸化(phosphorylation)。胰島素受體,表皮生長因子受體3、單跨膜α螺旋型受體*非催化型受體(non-catalyticreceptor)無催化活性糖蛋白與配體結(jié)合后,可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性。如生長激素受體、干擾素受體。4、鳥苷酸環(huán)化酶活性受體(自學)

(1)膜受體(membranereceptor)*三聚體或四聚體*心鈉肽(ANP)和鳥苷蛋白等通過此起作用

(2)胞漿受體(cytosolreceptor)*由α、β亞基組成得異源二聚體*大部分為可溶性受體*配體:NO、CO等(二)細胞內(nèi)受體

1、功能:多為轉(zhuǎn)錄因子,與相應(yīng)配體結(jié)合后,能與DNA得順式作用元件結(jié)合,在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達。

位于細胞漿和細胞核中得受體,全部為DNA結(jié)合蛋白。2、配體:類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D3、

受體得結(jié)構(gòu)高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)鉸鏈區(qū)常含有與SV40大T抗原核定位信號（NLS）相似的氨基酸序列激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱激蛋白，使受體二聚化，核定位信號（NLS），激活轉(zhuǎn)錄核受體結(jié)構(gòu)示意圖目錄核受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖三、受體作用得特點(自學)

*高度特異性*高度親和力*可飽和性*可逆性*特定得作用模式四、受體活性得調(diào)節(jié)(receptorregulation)受體活性調(diào)節(jié)得常見機制(自學)*

upregulation*downregulation一、膜受體介導得信息轉(zhuǎn)導跨膜信號轉(zhuǎn)導(transmembranesignaltransduction)第二信使(Secondmessenger):激素作用于膜受體后,在胞內(nèi)傳遞信息得信號分子。第三節(jié)信息得轉(zhuǎn)導途徑

一、膜受體介導得信息轉(zhuǎn)導(一)cAMP-蛋白激酶途徑

cAMP-proteinkinasepathway(1)第一信使(2)受體(3)G蛋白:激動型G蛋白(Gs)

抑制型G蛋白(Gi)(4)腺苷酸環(huán)化酶(AC)(5)cAMP(6)proteinkinaseA(PKA)1、組成cAMP得合成與分解

PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶

(PDE)H2OMg2+茶堿,咖啡因(-)cAMP得作用機理——PKA得激活cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶(cAMP-dependentproteinkinase,cAPK),即蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)。PKA活化后,可使多種蛋白質(zhì)底物得絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化,改變其活性狀態(tài)。2、cAMP得作用機理——PKA得激活R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基cAMP-dependentproteinkinase,PKAATPcAMP蛋白激酶A蛋白質(zhì)或酶磷酸化酶活性改變膜通透性改變基因轉(zhuǎn)錄加快蛋白質(zhì)合成加速信息效應(yīng)AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途徑總結(jié)RGAC腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP(第二信使)

無活性PKA

有活性PKAATPMg2+

無活性得磷酸化酶b激酶

有活性得磷酸化酶b激酶-P

無活性得磷酸化酶b

有活性得磷酸化酶a-PATPMg2+糖原磷酸化酶得激活與失活胰高血糖素×102×104×106

糖原

葡萄糖×108胰高血糖素促進肝糖原分解級聯(lián)放大效應(yīng)G-Pr受體(二)Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1、Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成:胞外信息分子,G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)二酰甘油(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)Ca2+(1)DAG,IP3得生物合成和功能PIP2(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸)PLCDAG+IP３

DAG、IP3得功能DAG:在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活蛋白激酶CIP3:與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上得受體結(jié)合,促使細胞內(nèi)Ca2+釋放

②調(diào)節(jié)基因表達PKC對基因得活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。PKC得生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化得PKC引起一系列靶蛋白得絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括:質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對基因得早期活化和晚期活化2、Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑組成:受體、G蛋白、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、Ca2+/CaM依賴蛋白激酶鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)分子中含有四個結(jié)構(gòu)域,都可結(jié)合Ca2+(每個CaM實際可結(jié)合4個Ca2+),CaM構(gòu)象發(fā)生變化,由無活性變?yōu)橛谢钚?激活CaM-PK依賴蛋白激酶,磷酸化多種功能蛋白質(zhì)。

受體Gq磷脂酶CDAG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣調(diào)蛋白(CaM)Ca2+-CaMPKCDAG-PKC特異性鈣調(diào)蛋白激酶多功能鈣調(diào)蛋白激酶蛋白質(zhì)磷酸蛋白質(zhì)生理效應(yīng)IP3和DAG介導得信息傳遞途徑代謝變化IP3Ca2+Ca2+PIP2質(zhì)膜胞漿胞外血管緊張素II(三)cGMP-蛋白激酶途徑

受體,配體,G-protein鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)cGMP(secondmessenger)蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)※組成※cGMP得合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

PDEH2OCa2+或Mg2+5′-GMPGC膜結(jié)合型GC(膜受體)-membranereceptor:*心鈉肽胞漿型GC(可溶性受體)-solublerecepter:*α,β異源二聚體*Activator:NONO合酶(nitricoxidesynthase,NOS)2NADPH2NADP+NOSynthesis

NOsignaltransductionpathwayPhosphorylationofproteinsNObindstoGCsolublereceptorcGMP↑PKGactivationeffectsForexample:Nitroglycerol

(三)酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosineproteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類:受體型TPK(位于細胞質(zhì)膜上)如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因(erb-B、kit、fins等)編碼得受體非受體型TPK(位于胞漿)如底物酶JAK和原癌基因(src、yes、ber-abl等)編碼得TPK1、受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2)SH2域

(srchomology2domain)

細胞內(nèi)某些連接物蛋白共有得氨基酸序列,與原癌基因src編碼得酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源,該區(qū)域能識別磷酸化得酪氨酸殘基并與之結(jié)合。

組成:催化性受體,GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白,MAPK系統(tǒng)SH2SH3

SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸,可與SH3結(jié)合,促使Ras得GDP換成GTP。Ras蛋白:原癌基因產(chǎn)物,類似與G蛋白得G

亞基Raf蛋白:具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶(MAPKK)、MAPKK激酶(MAPKKK),就是一組酶兼底物得蛋白分子。

細胞外信號