第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)研究藥物得體內(nèi)過(guò)程及藥物在體內(nèi)濃度隨時(shí)間變化得動(dòng)態(tài)規(guī)律。

藥物

機(jī)體藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)一、藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物得體內(nèi)過(guò)程:指藥物由進(jìn)入體內(nèi)到藥物從體內(nèi)消除得過(guò)程,包括吸收、分布、代謝、排泄四個(gè)部分。藥物得吸收、分布、排泄需要通過(guò)體內(nèi)得生物膜,這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。一、藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)

分布方式藥排泄

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)物轉(zhuǎn)化

代謝被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)易化擴(kuò)散一、藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)就是藥物依賴(lài)于膜兩側(cè)得濃度差,從濃度高得一側(cè)向濃度低得一側(cè)擴(kuò)散滲透,直到兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡簡(jiǎn)單擴(kuò)散就是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)得主要形式,也就是最重要得一種轉(zhuǎn)運(yùn)方式。特點(diǎn):就是在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中不消耗能量;

不需載體,無(wú)飽與性;濾過(guò)藥物分子借助流體靜壓或滲透壓隨體液通過(guò)細(xì)胞膜得水性通道,由細(xì)胞膜得一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱(chēng)為濾過(guò)(filtration)易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散又稱(chēng)載體轉(zhuǎn)運(yùn)。指一些不溶于脂質(zhì)而與機(jī)體生理代謝有關(guān)得物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助細(xì)胞膜上得某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶而擴(kuò)散。特點(diǎn):①不耗能;②載體具有高度特異性;

③飽與現(xiàn)象;易化擴(kuò)散一、藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素藥物脂溶性高低;藥物分子量大小;極性大小;藥物得解離度。一、藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)即逆濃度或電位梯度得轉(zhuǎn)運(yùn),藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn):1、在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中消耗能量;

2、需要載體轉(zhuǎn)運(yùn),載體對(duì)藥物有特異得選擇性。3、有飽與現(xiàn)象4、如果兩個(gè)藥物均由相同得載體轉(zhuǎn)運(yùn),則它們之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象(activetransport)大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜二、藥物得體內(nèi)過(guò)程影響藥物吸收得因素藥物得理化性質(zhì)及劑型;給藥途徑;吸收環(huán)境吸收藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱(chēng)為吸收。（absorption）給藥途徑1、口服給藥(小腸就是口服給藥得主要吸收部位)口服藥物在胃腸粘膜吸收后,首先經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,當(dāng)通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)部分藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化,使進(jìn)入體循環(huán)得有效藥量減少,這種現(xiàn)象稱(chēng)首關(guān)消除。2、舌下給藥3、直腸給藥(直腸給藥就是指通過(guò)肛門(mén)將藥物送入腸管,通過(guò)直腸粘膜得迅速吸收進(jìn)入大循環(huán),發(fā)揮藥效以治療全身或局部疾病得給藥方法。其主要方法有三:①保留灌腸法,②直腸點(diǎn)滴法,③栓劑塞入法。)4、注射給藥(靜脈iv、肌內(nèi)注射im、皮下SC)5、吸入給藥(支氣管哮喘)6、皮膚黏膜給藥二、藥物得體內(nèi)過(guò)程分布機(jī)體有關(guān)部位和組織器官的過(guò)程（distribution）藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)二、藥物得體內(nèi)過(guò)程影響藥物分布的因素1

藥物與血漿蛋白的結(jié)合2

藥物與組織的親和力3

體液的PH值4組織器官血流量5體內(nèi)屏障藥物與血漿蛋白得結(jié)合人體甲狀腺細(xì)胞內(nèi)碘得濃度比血液高20～25倍,但仍然不斷吸收碘腦得重量占體重得2%-3%,但其所需要得血流量則占心輸出量得15%-20%在一定單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)雙側(cè)腎臟得血量稱(chēng)腎血流量。腎血流量占安靜狀態(tài)下心輸出量得25%二、藥物得體內(nèi)過(guò)程(體內(nèi)屏障)血腦屏障,胎盤(pán)屏障,血眼屏障血腦屏障腦組織內(nèi)得毛細(xì)血管外表面被星形膠質(zhì)細(xì)胞包繞,其內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連之間無(wú)間隙,由此構(gòu)成血漿與腦脊液之間得特殊屏障。分子量較大、血漿蛋白結(jié)合率較高、極性較大、脂溶性較小得藥不易透過(guò)此屏障。大腦動(dòng)脈大腦靜脈腦脊液二、藥物得體內(nèi)過(guò)程有些藥物通過(guò)胎盤(pán)代謝減低活性,但有些藥物則增加活性。試驗(yàn)證明,天然或人工合成得腎上腺皮質(zhì)激素,如皮質(zhì)醇及潑尼松通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)化為失活得11-酮衍生物;而地塞米松通過(guò)胎盤(pán)不經(jīng)代謝進(jìn)入胎兒體內(nèi)。因此治療孕婦疾病,可用潑尼松;治療胎兒疾病宜用地塞米松。胎盤(pán)屏障就是胎盤(pán)絨毛與子宮血竇之間得屏障,其通透性與一般生物膜(毛細(xì)血管)無(wú)顯著差別。注意:幾乎所有藥物都能穿透胎盤(pán)屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)。故孕婦用藥應(yīng)謹(jǐn)慎,防止造成胎兒中毒或致畸。胎盤(pán)屏障血眼屏障循環(huán)血液與眼內(nèi)組織間得屏障。藥物很難從血液中進(jìn)入房水、晶狀體、玻璃體眼部疾病需全身給藥結(jié)合局部滴眼與眼周邊注射二、藥物得體內(nèi)過(guò)程大多數(shù)藥物主要在肝臟,部分藥物也可在其它組織,如腸腎肺血漿代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生得化學(xué)結(jié)構(gòu)得變化稱(chēng)為代謝,又稱(chēng)生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。(matabolism)代謝得結(jié)果滅活:有活性無(wú)活性活化:無(wú)活性有活性有活性仍然有活性有毒無(wú)毒無(wú)毒有毒代謝方式氧化,還原,水解,結(jié)合二、藥物得體內(nèi)過(guò)程藥酶藥物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化需要酶得參與,簡(jiǎn)稱(chēng)藥酶。藥酶分微粒體酶與非微粒體酶兩類(lèi)。(biotransformation)二、藥物得體內(nèi)過(guò)程就是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化得主要酶系統(tǒng),主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,又稱(chēng)肝藥酶。其中主要得氧化酶系就是細(xì)胞色素P-450非微粒體酶系(血液、線粒體)微粒體酶肝藥酶得特點(diǎn)特異性不高活性與含量就是不穩(wěn)定且個(gè)體差異大藥物可影響其活性。藥酶誘導(dǎo)劑凡能使肝藥酶得活性增強(qiáng)或合成加速得藥物。它可加速藥物自身與其它藥物得代謝。如:苯巴比妥、苯妥英、利福平等。藥酶抑制劑凡能使藥酶活性降低或合成減少得藥物。它能減慢其她藥物得代謝,使藥效增強(qiáng)。如:氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼。二、藥物得體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后,經(jīng)排泄器官與分泌器官自體內(nèi)徹底消除得過(guò)程稱(chēng)排泄。排泄揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出,多數(shù)藥物主要由腎排泄,有得也經(jīng)膽道、乳腺、汗腺、腸道等排泄。(excretion)二、藥物得體內(nèi)過(guò)程

腎就是藥物排泄最重要得器官。藥物及其代謝物經(jīng)腎排泄,包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌及腎小管重吸收三種方式。腎排泄影響藥物排泄因素:尿量尿液pH值

尿液pH值得改變可影響藥物排泄。尿液偏酸性時(shí),弱堿性藥物解離型多,脂溶性低,重吸收少,排泄多,而弱酸性藥物則相反。二、藥物得體內(nèi)過(guò)程許多藥物及其代謝物可經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸道,某些藥物在腸道內(nèi)又被重吸收,形成肝腸循環(huán)(enteral

-hepatocirculation)。膽汁排泄二、藥物得體內(nèi)過(guò)程

有些藥物可自簡(jiǎn)單擴(kuò)散得方式由乳汁排泄,乳汁略呈酸性,又富含脂質(zhì),所以脂溶性高得藥物與弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排出。

故哺乳期婦女用藥應(yīng)慎重,以免對(duì)嬰幼兒引起不良反應(yīng)。乳汁排泄二、藥物得體內(nèi)過(guò)程其她

全身麻醉藥可通過(guò)肺呼氣排出體外,有些藥物還可以從唾液、汗液、淚液等排出。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)某些藥物在唾液中得濃度與血藥濃度有一定相關(guān)性,故唾液可作為無(wú)痛性采樣藥檢得手段。三、藥物得速率過(guò)程藥時(shí)曲線一般可分為三期:潛伏期、持續(xù)期與殘留期。三、體內(nèi)藥量變化得時(shí)間過(guò)程潛伏期指用藥后到開(kāi)始出現(xiàn)作用得時(shí)間。它主要反映藥物得吸收、分布過(guò)程。在處理急癥時(shí)尤須考慮藥物得起效時(shí)間。持續(xù)期指藥物維持有效濃度得時(shí)間,這與藥物得吸收及消除速度有關(guān)。從給藥時(shí)至峰值濃度得時(shí)間稱(chēng)為達(dá)峰時(shí)間(peaktime,Tpeak),在應(yīng)用須密切觀察與控制最大作用得藥物(如降血糖藥)時(shí),更應(yīng)注意這一參數(shù)。三、體內(nèi)藥量變化得時(shí)間過(guò)程殘留期

指藥物濃度已降至最小有效濃度以下,但尚未自體內(nèi)完全消除得時(shí)間。此期得長(zhǎng)短與消除速度有關(guān)。如在此時(shí)間內(nèi)第二次給藥,則需考慮前次用藥得殘留作用。一次用藥得時(shí)效曲線提供得信息可作為制定臨床用藥方案得參考(用量、給藥時(shí)間及兩次給藥間隔等)。一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(恒比消除)(first-ordereliminationkinetics)1、定義:體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)按恒定得比例消除。恒比消除就是指單位時(shí)間內(nèi)消除得藥物量與血中藥物濃度呈正比血中藥物濃度高,單位時(shí)間內(nèi)消除得藥物量多。二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

zero-ordereliminationkinetics1、定義:藥物在體內(nèi)以恒定得數(shù)量消除。即單位時(shí)間內(nèi)消除得藥物量不變。用量過(guò)大,藥物在體內(nèi)得消除能力達(dá)到飽與所致。藥-時(shí)曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)

AUC就是一個(gè)可用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定得藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥物得相對(duì)量。時(shí)量曲線某一時(shí)間區(qū)段下得AUC反映該時(shí)間內(nèi)得體