醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：腫瘤遺傳學(xué)

腫瘤遺傳學(xué)

腫瘤遺傳學(xué)第一節(jié)腫瘤生物學(xué)一、腫瘤的發(fā)生與分類二、端粒與腫瘤端粒端粒酶三、表觀遺傳學(xué)與腫瘤DNA甲基化、基因組印記、組蛋白乙?；诙?jié)腫瘤的遺傳現(xiàn)象一、家族性癌與癌家族癌家族（cancerfamily）：一個(gè)家族在幾代中有多個(gè)成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤。如癌家族G見圖13-1AD發(fā)病早、多發(fā)、雙親之一患癌、男女比例1：1家族性癌（familialcancer）:具有在家族中高發(fā)病率特征的癌癥。多基因遺傳二、單基因遺傳性腫瘤（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）

遺傳型雙側(cè)或多發(fā)、早發(fā)、家族史、AD非遺傳型單側(cè)或單發(fā)、晚發(fā)見圖13-2、圖13-3遺傳型第一次生殖細(xì)胞，第二次體細(xì)胞非遺傳型第一次、第二次同一體細(xì)胞RB抑癌基因正常人RBRB(生殖細(xì)胞突變)→RBrb攜帶者（LOH）→rbrb純合子或rb半合子（二）Wilms瘤（腎母細(xì)胞瘤）（WT）

遺傳型非遺傳型單基因遺傳性癌前病變：一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，大部分AD遺傳。如家族性結(jié)腸息肉綜合癥、基底細(xì)胞痣綜合癥第三節(jié)腫瘤的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)

一、癌基因(oncogene)能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因（一）癌基因的發(fā)現(xiàn)及類型病毒癌基因v-onc細(xì)胞癌基因c-onc或原癌基因proto-oncogene細(xì)胞癌蛋白的功能類型：（1）生長因子如SIS（2）生長因子受體如ERBB1（3）信號(hào)傳導(dǎo)因子如SRC、ABL、RAS（4）轉(zhuǎn)錄因子如MYC（5）細(xì)胞凋亡調(diào)控因子如BCL2（二）細(xì)胞癌基因的激活顯性致癌（1）基因突變（主要點(diǎn)突變）如K-RAS（2）基因擴(kuò)增（3）染色體重排（含啟動(dòng)子的插入）CML9q34處的c-ABL易位至22q11處，與該處的BCR1相連成BCR1-ABL融合基因，表達(dá)出融合蛋白，具有增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性。

Burkitt淋巴瘤8q24處的c-MYC易位至14q32處，該處有IgH的強(qiáng)大的增強(qiáng)子，c-MYC表達(dá)增強(qiáng).

二、腫瘤抑制基因（抑癌基因）（tumorsuppressorgene）調(diào)控細(xì)胞增殖與生長、維護(hù)細(xì)胞染色體完整與穩(wěn)定隱性致癌（一）p53基因野生型p53編碼一種轉(zhuǎn)錄活化因子，可激活RB、p16、p21、p27等基因，以競爭抑制CyclinE與CDK2的結(jié)合和抑制細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子E2F的活性，使細(xì)胞不能由G1期進(jìn)入S期，從而阻止細(xì)胞增殖。隱性純合子或半合子致癌（突變型p53對(duì)野生型p53的顯性抑制效應(yīng)，雜合子類似純合突變。）（二）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB）RB蛋白質(zhì)在未磷酸化時(shí)，與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子E2F相結(jié)合（抑制E2F），使細(xì)胞停止轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞不能越過G1期控制點(diǎn)，所以不能進(jìn)入S期，不能進(jìn)行細(xì)胞增殖。（三）多重腫瘤抑制基因1（MTS1）（簡稱p16）和多重腫瘤抑制基因2（MTS2）（簡稱p15）

抑制G1→S（四）BRCA1基因和BRCA2基因乳腺癌（五）腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子（nm23）第四節(jié)染色體不穩(wěn)定與腫瘤一些疾病或綜合征由于其DNA修復(fù)缺陷等而致染色體不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排。（一）Bloom綜合癥（BS）（二）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合癥（AT）AT突變基因（三）Fanconi貧血（FA）（四）著色性干皮病（XP）DNA切除修復(fù)缺陷紫外線皮膚癌第五節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤的染色體數(shù)目異常二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常非特異性標(biāo)記染色體特異性標(biāo)記染色體1．Ph染色體（費(fèi)城染色體）圖慢粒CMLt(9;22)(q34;q11)特異性標(biāo)記染色體22q-即Ph1染色體2．Burkitt淋巴瘤的染色體易位

t(8;14)(q24;q32)

特異性標(biāo)記染色體14q+第六節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說一、單克隆起源假說克隆演化干系眾數(shù)二、二次突變假說（twomutationtheory）兩次突變分別發(fā)生在兩個(gè)等位基因解釋隱性遺傳的腫瘤抑制基因的致癌機(jī)制三、多步驟損傷學(xué)說多步過程