2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物設(shè)計(jì)學(xué)考試近5年真題集錦（頻考類試題）帶答案

（圖片大小可自由調(diào)整）2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物設(shè)計(jì)學(xué)考試近5年真題集錦（頻考類試題）帶答案第I卷一.參考題庫(共100題)1.舉例說明生物電子等原理。2.藥物與靶標(biāo)之間發(fā)生共價(jià)鍵的結(jié)合，這種結(jié)合屬于（）A、可逆結(jié)合B、不可逆結(jié)合C、都不是3.簡述基于癥狀途徑的藥物設(shè)計(jì)的主要步驟。4.環(huán)丙沙星的作用靶點(diǎn)是（）A、二氫葉酸還原酶B、二氫葉酸合成酶C、DNA回旋酶D、胸苷脫氨基酶E、蛋白質(zhì)合成5.下列哪種氨基酸衍生物是alpha-氨基環(huán)烷羧酸類似物（）A、四氫異喹啉-3-羧酸B、2-哌啶酸C、2-氨基茚基-2-羧酸D、alpha-氨基去甲冰片烷羧酸E、1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸6.前藥設(shè)計(jì)應(yīng)注意哪些原則？7.第三信使是下列哪種物質(zhì)（）A、花生四烯酸B、二十碳酸類C、DNA結(jié)合蛋白D、磷脂酰肌醇8.腎素-血管緊張素系統(tǒng)9.（）技術(shù)是研究分子結(jié)構(gòu)最有效和最精準(zhǔn)的方法。A、離子共振技術(shù)B、磁共振技術(shù)C、質(zhì)譜技術(shù)D、X-射線單晶衍射技術(shù)10.下列寡核苷酸的修飾方式中，哪些具有激活RNaseH的能力（）A、PNAB、LNAC、MOE-NAD、PSE、LNA-PS雜合體11.藥物排泄的主要途徑（）A、肺和口腔排泄B、口腔和皮膚排泄C、皮膚和腎排泄D、腎排泄和肝消除12.下列哪個(gè)不是細(xì)胞間化學(xué)信號(hào)分子的特點(diǎn)（）A、特異性B、持續(xù)性C、時(shí)間效應(yīng)各異D、復(fù)雜性13.過渡態(tài)類似物抑制劑14.影響物質(zhì)透過生物膜的兩種重要性質(zhì)是（）、（）15.可以有效改善藥物水溶性的方法是（）A、增加離子化基團(tuán)B、增加親脂性C、降低親脂性D、增加親水性16.建立QSAR方程的關(guān)鍵是什么？應(yīng)注意哪些問題？17.抗腫瘤藥物噴司他丁（pentostatin）的作用靶點(diǎn)是（）A、黃嘌呤氧化酶B、單胺氧化酶C、腺苷脫氨基酶D、芳香酶18.簡述全新藥物設(shè)計(jì)的步驟。19.定向活性部位不可逆抑制劑的特征是什么？20.可以從哪些方面考慮進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)？21.在設(shè)計(jì)和合成哺乳動(dòng)物的多種酶的競爭性抑制劑研究中常出現(xiàn)的問題是什么？試分析其產(chǎn)生的原因。22.磁共振技術(shù)篩選片段的方法一般分為兩種（）、（）23.質(zhì)譜檢測技術(shù)分為非公價(jià)結(jié)合法和共價(jià)結(jié)合法。（）是非共價(jià)結(jié)合檢測的代表方法，（）是共價(jià)結(jié)合檢測的代表方法。24.（）的運(yùn)用加快了制備大量化合物的速度，提高了發(fā)現(xiàn)新藥的成功概率。25.疏水基團(tuán)一般由（）原子組成，有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基、苯環(huán)等。A、極性B、非極性C、中性26.比較三種可逆性酶抑制劑的特點(diǎn)。27.LNA又稱鎖核酸，它是鎖定核酸的哪部分構(gòu)象（）A、堿基B、糖環(huán)C、磷酸二酯鍵D、堿基與糖環(huán)E、整個(gè)核酸鏈28.簡述類似物設(shè)計(jì)的常用途徑。29.簡述活性片段的檢測技術(shù)中，磁共振技術(shù)的檢測原理和分類。30.（）定量的描述了穩(wěn)態(tài)條件下酶催化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。A、米式方程B、米歇爾方程C、Hansch方程D、Whitney方程31.前藥的特征是什么？前藥的設(shè)計(jì)原則。32.多底物類似物抑制劑33.簡述肽擬似物的設(shè)計(jì)原理及方法。34.骨架遷越的含義及在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用？35.一般來說，將先導(dǎo)化合物優(yōu)化至候選藥物的過程會(huì)伴隨著化合物分子量和疏水性的（）A、升高B、降低C、不變D、先升高后降低36.固相上進(jìn)行的組合合成反應(yīng)需要的條件有（）A、載體B、連接載體C、反應(yīng)底物的連接基團(tuán)D、相應(yīng)的從載體上解離產(chǎn)物的方法E、樹脂37.基于受體的藥物設(shè)計(jì)38.塞來昔布（celecoxib）等昔步類藥物胃腸道不良反應(yīng)低的原因在于（）A、選擇性地抑制COX-2B、治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎C、選擇性地抑制COX-1D、有效地抗炎鎮(zhèn)痛E、阻斷前列腺素的合成39.基于片段的藥物設(shè)計(jì)中，片段庫的建立需要注意哪些問題？40.基于糖環(huán)修飾的核苷類抗病毒藥物具有什么結(jié)構(gòu)特征？它們的主要作用機(jī)制是什么？41.簡述針對(duì)基因性靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的目的。42.一般來說，基于片段分子的設(shè)計(jì)研究可以分成三個(gè)階段，下列哪項(xiàng)不是（）A、片段篩選B、片段與藥靶復(fù)合的結(jié)構(gòu)確證C、片段鏈接D、基于片段構(gòu)建新分子43.從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)方法主要分為以下三種：（）、（）片段融合、（）44.舉例說明作用于RAS中不同靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)實(shí)例？45.在前藥設(shè)計(jì)時(shí)一般應(yīng)考慮哪些因素？46.下列說法錯(cuò)誤的是（）A、進(jìn)行分子能量最小化可以得到其最低能量構(gòu)象B、構(gòu)建藥效團(tuán)需要應(yīng)用構(gòu)象搜索方法找到一系列低能構(gòu)象C、找到最低能量構(gòu)象就是需要的藥效構(gòu)象D、蛋白質(zhì)大分子能量優(yōu)化一般應(yīng)用分子力學(xué)法47.（）是指經(jīng)過不同的信號(hào)分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到效應(yīng)部位。48.舉例說明如何利用拼合原理設(shè)計(jì)藥物，指出拼合原理可能存在的問題。49.多肽有三種不同形式（）、（）、（）50.簡述反向化學(xué)基因組學(xué)的定義及其研究方法。51.siRNA的單鏈長度一般為多少個(gè)核苷酸（）A、13～15B、15～17C、17～19D、19～21E、21～2352.什么是軟藥？軟藥和前藥的區(qū)別是什么？53.cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么？54.電噴霧電離質(zhì)譜是（）檢測的代表方法。A、共價(jià)結(jié)合B、非共價(jià)結(jié)合C、離子結(jié)合D、非離子結(jié)合55.藥物與受體相互作用的主要化學(xué)本質(zhì)是（）A、分子間的共價(jià)鍵結(jié)合B、分子間的非共價(jià)鍵結(jié)合分子間的離子鍵結(jié)合C、分子間的靜電結(jié)合56.天然活性肽的缺陷是什么？57.簡述藥動(dòng)性優(yōu)化的途徑。58.以A、B、C三種氨基酸為構(gòu)件，運(yùn)用混分法進(jìn)行3次混分偶合合成三肽的過程及篩選過程。59.高通量藥物篩選方法的步驟不包括（）A、計(jì)算機(jī)虛擬篩選B、初篩和復(fù)篩C、深入篩選D、確證篩選60.下列特征中，與已上市的6個(gè)蛋白酶抑制劑不符的是（）A、HIV天冬氨酰蛋白酶（aspartyl?protease）抑制劑B、過渡態(tài)類似物C、類肽類似物D、非共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑E、共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑61.凡是由細(xì)胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都稱為細(xì)胞間物質(zhì)，稱為第一信使，它屬于（）A、物理信號(hào)B、機(jī)械力C、生物體外信號(hào)D、化學(xué)信號(hào)62.簡述基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的類型。63.簡述誘導(dǎo)契合學(xué)說的基本要點(diǎn)。64.下列不屬于肽鍵（酰胺鍵）的電子等排體的是（）A、亞甲基醚B、氟代乙烯C、亞甲基亞砜D、乙內(nèi)酰胺E、硫代酰胺65.組合化學(xué)的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)的決定因素有哪些？66.請(qǐng)列舉三個(gè)實(shí)例簡述核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的常用設(shè)計(jì)方法。67.藥物設(shè)計(jì)為什么要考慮機(jī)體對(duì)藥物的作用？68.試述蛋白質(zhì)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能中的變化。69.用（）替代酯基常常可提高化合物的代謝穩(wěn)定性。70.不屬于抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)的是（）A、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶B、微管蛋白C、胸腺嘧啶合成酶D、乙酰膽堿酯酶E、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子71.簡述酶的激活方式。72.屬于下丘腦的釋放激素和釋放抑制激素的生物活性肽有（）A、降鈣素B、胰高血糖素C、胰島素D、血管緊張素E、促腎上腺皮質(zhì)激素73.簡要說明前藥的應(yīng)用利用前藥原理設(shè)計(jì)改善體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)特征的方法有哪些。74.簡述受體分子四大家族。75.Ludi屬于全新藥物設(shè)計(jì)的哪種設(shè)計(jì)方法（）A、模板定位法B、分子碎片法C、原子生長法D、從頭計(jì)算法76.簡述靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的確證的步驟。77.寫出正交單照法經(jīng)8步反應(yīng)的16種產(chǎn)物的過程。78.理想的藥物必須具有高度的（）和（）79.酶抑制劑的作用基礎(chǔ)是什么？80.docking步驟是什么？81.舉例說明結(jié)構(gòu)優(yōu)化法。82.肽類直接作為藥物受到限制的原因是什么？83.簡要說明前藥的作用機(jī)制和類別，前藥設(shè)計(jì)的目的是什么？84.化學(xué)基因組學(xué)有正向化學(xué)基因組學(xué)和（）85.下列關(guān)于氨肽酶N錯(cuò)誤的是（）A、是一種金屬內(nèi)切蛋白酶B、是一種蛋白水解酶C、表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面D、其催化化學(xué)中心有一個(gè)鎂離子86.根據(jù)Lipinski規(guī)則，可旋轉(zhuǎn)鍵的個(gè)數(shù)應(yīng)為（）A、小于5B、小于10C、小于15D、大于15E、大于1087.下列哪些是化學(xué)信號(hào)分子（）A、神經(jīng)遞質(zhì)類B、氨基酸類C、內(nèi)分泌激素類D、局部化學(xué)介導(dǎo)因子E、維生素類88.軟藥設(shè)計(jì)的基本原則是什么？89.ADMET包括吸收、分布、代謝、排泄和（）90.藥物和受體作用包括哪些互補(bǔ)性，怎么理解藥物和受體作用的互補(bǔ)性？91.化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建包括化學(xué)信息的創(chuàng)建、存儲(chǔ)和（）92.非共價(jià)鍵結(jié)合的酶抑制劑以不同的動(dòng)力學(xué)過程與靶酶結(jié)合，遵循米氏方程的是（）A、快速可逆結(jié)合B、緩慢結(jié)合C、不可逆結(jié)合D、緊密結(jié)合E、緩慢-緊密結(jié)合93.軟類似物設(shè)計(jì)的基本原則是（）A、整個(gè)分子的結(jié)構(gòu)與先導(dǎo)物差別大B、軟類似物結(jié)構(gòu)中具很多代謝部位C、代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性D、易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位E、軟類似物易代謝部分的代謝是藥物失活的唯一或主要途徑94.一般來說，兩個(gè)mmol級(jí)活性的片段能夠連接或融合為一個(gè)umol級(jí)的新化合物，這種現(xiàn)象稱為“（）”。基質(zhì)金屬蛋白酶是（）作用靶點(diǎn)。乙酰膽堿酯酶抑制劑是治療（）的重要靶點(diǎn)。95.配基與受體問相互作用主要包括哪幾種？96.（）是細(xì)胞間通訊的最主要途徑。97.下列屬于鈣拮抗劑的藥物有（）A、硫氮卓酮B、尼莫地平C、伐地那非D、普尼拉明98.下列抗病毒藥物中，哪種屬于無環(huán)核苷磷酸酯類化合物（）A、泛昔洛韋B、噴昔洛韋C、更昔洛韋D、阿昔洛韋E、西多福韋99.簡述空間最大占有藥物設(shè)計(jì)策略。100.簡述二態(tài)模型的占領(lǐng)－活化學(xué)說的基本要點(diǎn)。第I卷參考答案一.參考題庫1.參考答案： 生物電子等排（bio-isosterism）：當(dāng)分子或基團(tuán)的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認(rèn)為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對(duì)同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。 雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是γ－氨基丁酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的C＝N部分是GABA分子中C＝O的生物電子等排體，環(huán)中的S是環(huán)中O的等排體。兩者在GABA-A受體上都有很強(qiáng)的激動(dòng)作用。 神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸具有降低血壓，安神，促進(jìn)腦部血流，增進(jìn)腦活力，健肝利腎，改善更年期綜合癥等作用。2.參考答案：B3.參考答案： A.建立疾病的模型，模擬所研究疾病的某些癥狀； B.進(jìn)行模型的確證利用臨床上對(duì)該疾病有效的藥物進(jìn)行驗(yàn)證，以證明該模型的有效性； C.化合物的篩選若被篩化合物的藥效比現(xiàn)有藥物有所提高，或者兩者活性相當(dāng)，但被篩化合物的毒副作用小，則可作為先導(dǎo)物； D.最后進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化參考疾病模型篩選結(jié)果，考慮藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和不良反應(yīng)。4.參考答案：C5.參考答案：D6.參考答案： （1）在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。 （2）前藥應(yīng)無活性或活性較低，轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無活性。 （3）明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)制。 （4）轉(zhuǎn)化為母體藥物的速度應(yīng)該是快速動(dòng)力學(xué)過程，并降低母體藥物的直接代謝，以保證母體藥物在靶點(diǎn)有足夠的濃度。 （5）應(yīng)容易合成與純化，最好是一步反應(yīng)，且載體廉價(jià)易得。7.參考答案：C8.參考答案：是機(jī)體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。9.參考答案：D10.參考答案：D,E11.參考答案：D12.參考答案：B13.參考答案：酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘，使反應(yīng)速率提高。過渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競爭性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。14.參考答案：分子尺寸；親脂性15.參考答案：A16.參考答案：要進(jìn)行定量關(guān)系研究應(yīng)具備三個(gè)起碼的條件：化合物結(jié)構(gòu)參數(shù)化，就是說以數(shù)字來表示化合物的結(jié)構(gòu)；化合物的生物活性定量化，即用數(shù)字表示化合物的生物活性；一個(gè)合適的數(shù)學(xué)模型將化合物的結(jié)構(gòu)與其生物活性關(guān)聯(lián)起來。17.參考答案：C18.參考答案： 第一步，定義出受體活性位點(diǎn)，從受體的活性部位入手，確定受體位點(diǎn)，在此部位可直接設(shè)計(jì)，也可推測藥物的藥效基團(tuán)模型； 第二步，產(chǎn)生配體分子。有多種產(chǎn)生配體的方法，無論用何種設(shè)計(jì)方法，都可得到數(shù)量極多的分子； 第三步，為配體分子打分，對(duì)眾多的配體分子進(jìn)行能量評(píng)估，從中挑選出最好配體，選取若干高分段的分子進(jìn)行下一輪研究。如圖所示： 19.參考答案： 定向活性部位抑制劑分子中含有識(shí)別基團(tuán)和反應(yīng)基團(tuán)： 1.識(shí)別基團(tuán)：具有與酶可逆結(jié)合的部位，作用是將抑制劑引入到酶的活性部位，起到受體識(shí)別作用又叫識(shí)別基團(tuán)。識(shí)別基團(tuán)的結(jié)構(gòu)可能類似于底物、輔酶等； 2.反應(yīng)基團(tuán)：識(shí)別基團(tuán)上連接或修飾有反應(yīng)活性的化學(xué)基團(tuán)或原子，當(dāng)抑制劑與酶形成可逆復(fù)合物時(shí)，接近酶的活性部位的活性基團(tuán)的反應(yīng)點(diǎn)在復(fù)合物內(nèi)反應(yīng)，使酶和抑制劑共價(jià)結(jié)合，改變了酶的構(gòu)象并使其失活。20.參考答案： 1.對(duì)化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造 2.改變化合物的元素組成 3.分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，充分利用拼合原理 4.重視手性藥物開發(fā)與研究21.參考答案： 常見問題：體外有效體內(nèi)無效 原因： 1.抑制劑沒有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)，不易穿過多種細(xì)胞膜而達(dá)到靶酶； 2.抑制劑達(dá)到靶酶只引起短暫的抑制效應(yīng)，以后由于底物的逆轉(zhuǎn)作用使抑制水平達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡，在這種抑制水平上不足以引起藥理效應(yīng)； 3.靶酶在代謝途徑中不是催化處于決速的步驟，不能發(fā)揮最大效率。22.參考答案：檢測配體的篩選；檢測受體的篩選23.參考答案：電噴霧電離質(zhì)譜；tether技術(shù)24.參考答案：組合化學(xué)25.參考答案：B26.參考答案： A.競爭性抑制劑 多數(shù)在結(jié)構(gòu)上與底物E相似，在與底物S競爭酶上的活性部位形成不活性的酶抑制劑復(fù)合物EI，減少了E與S的相互作用。競爭性抑制作用主要取決S和I的濃度，當(dāng)[I]>>[S]時(shí)，則酶的活性中心全被I所占據(jù)，E不與S結(jié)合，受到抑制；[I]27.參考答案：B28.參考答案： 類似物設(shè)計(jì)的常用途徑如下： 生物電子等排取代。 環(huán)類似物（合環(huán)與開環(huán)）。 烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體。 立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。 先導(dǎo)物分子的碎片類似物。 改變原子間的距離。29.參考答案： 1.配體與生物大分子結(jié)合后，許多NMR參數(shù)（化學(xué)位移δ）會(huì)發(fā)生改變，通過檢測并分析這些數(shù)據(jù)，可以來判定配體是否與受體結(jié)合、結(jié)合的強(qiáng)弱以及結(jié)合模式。 2.分類 檢測配體的篩選?LDBS 檢測受體的篩選?TDBS30.參考答案：A31.參考答案： 在體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用為前藥的基本特征。 設(shè)計(jì)前應(yīng)該根據(jù)所要克服原藥的不足，設(shè)定設(shè)計(jì)的策略；確定達(dá)到最大效應(yīng)或最大轉(zhuǎn)運(yùn)效果的物化性質(zhì)；確定前藥載體的結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，希望釋放原藥的靶器官。 前藥的設(shè)計(jì)原則： 1.在原藥最適宜功能基處鍵合載體分子，原藥與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)以共價(jià)鍵連接形成前藥； 2.前藥應(yīng)當(dāng)容易合成和純化，最好是一步反應(yīng)，載體易得價(jià)廉； 3.前藥應(yīng)無活性或活性較低，同時(shí)前藥及暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無毒性； 4.明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理； 5.在體內(nèi)前藥轉(zhuǎn)化為原藥的速度需是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并盡可能降低原藥的直接代謝。32.參考答案：模擬多種底物及其和酶結(jié)合的條件與要求，將兩個(gè)或多個(gè)底物的主要結(jié)構(gòu)通過共價(jià)鍵連接或采用合適的基因連接成單個(gè)分子，并能達(dá)到在與酶活性部位結(jié)合時(shí)，能夠類似于酶正常的催化反應(yīng)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)要求，可能成為該酶分子特異性抑制劑。33.參考答案：生物活性肽的環(huán)化——構(gòu)象限制；限制氨基酸的取代；肽類二級(jí)結(jié)構(gòu)的分子擬似物；酰胺鍵擬似物——假肽設(shè)計(jì)；類肽設(shè)計(jì)。34.參考答案： 骨架遷越：由苗頭或先導(dǎo)化合物分子產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的分子，保留原有的生物活性，通過結(jié)構(gòu)骨架變換，連接適宜的藥效團(tuán)，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型的藥物，骨架遷越涉及豐富的藥物化學(xué)內(nèi)涵和技巧。 應(yīng)用： （1）將化合物轉(zhuǎn)化成為類藥分子-----改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)； 剛-柔骨架的變換，改善藥代性質(zhì)；親脂-極性骨架變換，改善溶解性和分配性；新的骨架若參與同受體結(jié)合，可改善與受體的親和力；?骨架適中的策略如果過小的骨架如苯環(huán)缺乏有用信息；過于復(fù)雜的骨架帶來成本過高問題。 （2）創(chuàng)制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥或IP產(chǎn)品--破專利，Me-too，Me-better。35.參考答案：A36.參考答案：A,B,C,D,E37.參考答案：分子對(duì)接（docking）分子對(duì)接方法在藥物設(shè)計(jì)中取得巨大的成功，已經(jīng)成為基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的最重要的方法之一。將小分子配體放置于受體的活性位點(diǎn)處，并尋找其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳，從而從小分子數(shù)據(jù)庫中搜尋到與大分子具有較好親和力的小分子，進(jìn)行藥理測試，從中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。38.參考答案：A39.參考答案： 1.片段庫三因素：庫容量（1000~10000）、化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性、類藥性 2.片段類藥性三原則（RO3）：分子量40.參考答案：糖環(huán)修飾最常見的方式是針對(duì)脫氧核糖的3-羥基在DNA鏈的延伸過程中的作用而進(jìn)行的。通過對(duì)3-羥基進(jìn)行非羥基化取代、脫氧修飾或L-構(gòu)型修飾后，這些核苷類似物將被細(xì)胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用機(jī)制是：核苷類似物發(fā)揮抗病毒活性的一個(gè)途徑是由于這些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的競爭性抑制劑，他們通過與DNA聚合酶結(jié)合并連接到DNA鏈上，由于其3-羥基的缺失，不能再繼續(xù)進(jìn)行5—3的鏈的延長，因而使病毒DNA的復(fù)制被終止。41.參考答案：能開發(fā)出這樣一種藥物，能選擇性地調(diào)節(jié)疾病相關(guān)基因或基因產(chǎn)物的作用，而對(duì)機(jī)體中其他的基因或分子機(jī)制沒有影響。42.參考答案：C43.參考答案：片段生長；片段鏈接；片段自組裝法44.參考答案： （1）針對(duì)腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體三個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)和新藥開發(fā)。研發(fā)初出三種劃時(shí)代的藥物：阿利吉倫、卡托普利和洛沙坦。 （2）卡托普利：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是已知最強(qiáng)的縮血管活性物質(zhì)之一。產(chǎn)生降壓效應(yīng)。 （3）洛沙坦：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。 （4）阿利吉倫：腎素抑制劑，但使用后出現(xiàn)反應(yīng)性血漿腎素濃度顯著升高。45.參考答案： 1.原藥與載體的鍵和部位在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應(yīng)可被裂解。 2.前藥本身應(yīng)無活性或活性低于母藥，其制備應(yīng)簡單易行。 3.載體分子應(yīng)無毒性或無生理活性，且廉價(jià)易得。 4.前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而且有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。46.參考答案：A,C47.參考答案：信號(hào)傳導(dǎo)48.參考答案：拼合原理的定義，將兩種結(jié)構(gòu)不同的藥物通過共價(jià)鍵拼合在一個(gè)分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容于一個(gè)分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用，或是兩者取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用，有時(shí)將其稱為攣藥（Twin?Drug）。撲炎痛（Benorilate）：阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）都是解熱止痛藥。阿司匹林分子中的羧基，對(duì)胃粘膜有刺激性，長期服用易引起潰瘍；對(duì)乙酰氨基酚長期服用，以導(dǎo)致腎臟毒性。將前者的羧基與后者的酚羥基脫水酯化，口服對(duì)胃無刺激，在體內(nèi)經(jīng)酯酶分解后，又重新分解為原來的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，用藥劑量小，毒副作用大大降低。氨芐西林與舒巴坦的拼合：氨芐西林：半合成β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素，具有耐酸性適用于口服而廣泛用于臨床；金黃色葡萄球菌等產(chǎn)生的青霉素酶或β-內(nèi)酰胺酶，能使β-內(nèi)酰胺換開裂而喪失抗菌活性。舒巴坦：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)革蘭氏陽性或陰性菌有作用?二者通過次甲基拼合成雙酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子與碳6原子上的α-構(gòu)型的氫形成氫鍵，增加了β-內(nèi)酰胺環(huán)上羰基碳原子的正電性；提高了與酶負(fù)電中心的結(jié)合力，使氨芐西林的結(jié)構(gòu)免遭破壞，從而保證了其抗菌性的發(fā)揮；同時(shí)該雙酯的口服吸收好，提高了生物利用度。問題及注意事項(xiàng)：雖然有許多成功的例證，但是利用拼合原理進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)時(shí)仍然存在一些問題：①相對(duì)而言，拼合設(shè)計(jì)困難大，成功率較低；②藥物經(jīng)拼合后結(jié)構(gòu)改變不再被受體所識(shí)別和結(jié)合，導(dǎo)致生成無活性的產(chǎn)物，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致完全相反的結(jié)果；③兩者的拼合有可能產(chǎn)生無法預(yù)知的毒副作用，導(dǎo)致研究的失?。虎軆刹糠值幕钚詮?qiáng)度的匹配程度，特別是對(duì)兩個(gè)受體分別呈激動(dòng)或拮抗作用的拼合物難以在作用強(qiáng)度上達(dá)到適配。二者在劑量上的適配、藥代動(dòng)力學(xué)的要求難以達(dá)到完全的相等。49.參考答案：無分支開鏈多肽；分支開鏈多肽；環(huán)狀多肽50.參考答案： 1.大范圍、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物； 2.通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物； 3.基于已有知識(shí)進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物； 4.運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。51.參考答案：E52.參考答案： 軟藥為一類本身具有治療作用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，但在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，由一步簡單反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的或無毒性的化合物。 軟藥和前藥的區(qū)別主要體現(xiàn)在2個(gè)方面： 1.先導(dǎo)物不一樣：前藥是以原藥為先導(dǎo)物的，而軟藥的先導(dǎo)物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物； 2.作用方式不一樣：前藥在體外無活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代謝失活。53.參考答案：細(xì)胞內(nèi)通過腺苷環(huán)化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通過和cAMP相同的途徑產(chǎn)生和滅活的。54.參考答案：B55.參考答案：B56.參考答案： 1、不穩(wěn)定，易被酶水解； 2、選擇性差。57.參考答案： 主要有兩條途徑： A.通過結(jié)構(gòu)修飾改善化合物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，包括：降低代謝清除率；改善分布容積；改善血漿蛋白結(jié)合；調(diào)節(jié)化合物與轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力；前體藥物。 B.通過制劑方法改善藥物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，如制成以下制劑：?固體分散體；包合物；乳劑及微乳；微囊與微球；納米粒；脂質(zhì)體。58.參考答案： 59.參考答案：A60.參考答案：E61.參考答案：D62.參考答案： ①全新藥物設(shè)計(jì)，包括：模板定位法，原子生長法，分子碎片法，其他方法如動(dòng)力學(xué)算法、基于三維結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計(jì)等。 ②基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。63.參考答案： 1.結(jié)晶狀態(tài)酶的受點(diǎn)，其形狀與底物的形狀不一定是互補(bǔ)的； 2.在E—S相互作用，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的誘導(dǎo)，發(fā)生構(gòu)象變化，產(chǎn)生互補(bǔ)性的契合； 3.這種構(gòu)象的誘導(dǎo)變化是可逆的； 4.藥物與受體分子結(jié)合和解離時(shí)，也會(huì)對(duì)受體的構(gòu)象產(chǎn)生可逆變化； 5.誘導(dǎo)契合是相互的，柔性的藥物分子也可能發(fā)生構(gòu)象的改變，激動(dòng)劑與受體誘導(dǎo)契合后，可改變受體的構(gòu)象，引起生物活性，拮抗劑也可與受?體結(jié)合，但不能誘導(dǎo)同樣的構(gòu)象變化。64.參考答案：D65.參考答案： 組合化學(xué)是將一些基本分子構(gòu)建模塊通過化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫的方法。 其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個(gè)因素： （1）每一步反應(yīng)中應(yīng)用化合物的種數(shù) （2）反應(yīng)的步數(shù)66.參考答案： （1）具有抗耐藥性的NNRTI設(shè)計(jì)策略 NNRTIs-RT晶體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)揭示了具有高效耐藥性的NNRTIs不同的結(jié)合模式特征。同時(shí)NNRTIs結(jié)合口袋的基本結(jié)構(gòu)特征的闡明為新型抑制劑設(shè)計(jì)提供了有益的信息。 抑制劑構(gòu)象的柔性和在靶點(diǎn)中的可適應(yīng)性 抑制劑分子與氨基酸主鏈形成氫鍵作用 特異性靶向?HIV–1?RT的高度保守性區(qū)域 具有全新作用機(jī)制或獨(dú)特結(jié)合模式的NNRTI （2）抑制劑構(gòu)象的柔性和在靶點(diǎn)中的可適應(yīng)性 理論上，在抑制劑的柔性不影響抑制劑-靶點(diǎn)相互作用的前提下，其構(gòu)象的柔性和靶點(diǎn)中位置的可適應(yīng)性可彌補(bǔ)耐藥突變的不良影響，避免結(jié)合的立體位阻。柔韌性的分子能通過化學(xué)鍵的自由旋轉(zhuǎn)及位置的靈活移動(dòng)來保持與變異靶點(diǎn)的緊密結(jié)合。二芳基嘧啶（Diarylpyrimidine，DAPY）類NNRTIs對(duì)野生型和多種耐藥型HIV-1毒株均具有較高抑制活性。晶體結(jié)構(gòu)表明，柔性的DAPY類分子可通過柔性扭轉(zhuǎn)（擺動(dòng)）和復(fù)位（微動(dòng)）與不同的耐藥突變的NNIBPs結(jié)合。 （3）抑制劑分子與氨基酸主鏈形成氫鍵作用 卡普韋林（S-1153，又名AG-1549），屬于第二代NNRTI，具有比已上市NNRTIs更好的抗耐藥譜，其中包括臨床常見的K103N突變株。通過對(duì)S-1153和?HIV-?1?RT復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，s-1153的結(jié)合模式非常新穎，它與p66亞基的101、103和236位殘基主鏈間存在“網(wǎng)狀”氫鍵作用。67.參考答案： 機(jī)體本身對(duì)藥物這個(gè)外源性物質(zhì)所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學(xué)方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學(xué)變化的反應(yīng)，這兩種作用的結(jié)果顯示出藥物分子及其代謝物的時(shí)間（體內(nèi)藥物留存時(shí)間）和空間（體內(nèi)藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對(duì)于機(jī)體的作用強(qiáng)度、選擇性和持續(xù)時(shí)間，故藥物設(shè)計(jì)必須考慮機(jī)體對(duì)藥物的作用。 此外，藥效與生物效應(yīng)緊密相連，藥物若不能以有效濃度到達(dá)作用靶點(diǎn)并維持足夠時(shí)間，或在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中產(chǎn)生有毒的代謝物，仍然不能作為藥用，故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的R&D期，也是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)先導(dǎo)物的重要方面。68.參考答案： 1.由基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起的蛋白質(zhì)合成數(shù)量的增減； 2.蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變，變構(gòu)、化學(xué)修飾（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。69.參考答案：酰胺基70.參考答案：D71.參考答案： 1.酶原的激活 即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程； 2.酶的變構(gòu)激活 其它物質(zhì)對(duì)酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對(duì)底物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)； 3.酶的共價(jià)修飾激活 與某種化學(xué)基團(tuán)發(fā)生可逆的共價(jià)修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共價(jià)修飾或化學(xué)修飾。72.參考答案：E73.參考答案： 前藥原理的應(yīng)用如下： 1.改善藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特性：主要指改善原藥在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。通過引入親脂性基團(tuán)，改變藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋或長效化；引入保護(hù)性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變的功能基團(tuán)，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的有效血藥濃度；引入親水性載體基團(tuán)，提高水溶性，改變給藥途徑，改善生物利用度。 2.降低藥物的毒副作用：一個(gè)藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w藥物的修飾，可通過給藥后釋放其活性形式，由于前體藥物在機(jī)體組織中不同的分布而有效地增強(qiáng)藥物的療效。修飾后可以使藥物廣泛分布，也可以減少分布，提高藥物的選擇性定位作用，大大降低了藥物的毒副作用。 3.提高藥物的選擇性，使藥物在指定的靶點(diǎn)釋放：利用前藥，可提高藥物部位特異性，具體做法包括：改變分子的體積、溶解度或油水分布系數(shù)、引入或除去離子基團(tuán)、改變化合物的pKa、引入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性會(huì)易變性基團(tuán)、引入可向特定組織或器官中轉(zhuǎn)運(yùn)的載體。 4.改善藥物的質(zhì)量，提高患者的可接受度等：藥物的使用對(duì)象是患者，如果藥物的某些性質(zhì)不合適，如氣味難聞、太苦，或者只能注射不能口服，或者要經(jīng)常性的給藥，就會(huì)給患者帶來許多不必要的麻煩。利用前藥的方法可以解決上述問題。74.參考答案：按照國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAC）和藥物分類委員會(huì)（NC-IUPHAR）的建議，將受體分為四大類，即受體分子四大家族，G-蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、酶性單鏈跨膜受體（又稱催化性受體）和配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體等。75.參考答案：B76.參考答案： ①構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物分子線索，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及生物芯片技術(shù)等獲取與疾病相關(guān)的生物分子信息，并進(jìn)行分析與鑒定； ②對(duì)相關(guān)的生物分子進(jìn)行功能研究，以確定候選藥物靶點(diǎn)的作用； ③驗(yàn)證靶點(diǎn)。77.參考答案： 78.參考答案：選擇性；特異性79.參考答案：通過限制酶催化底物的反應(yīng)能力，使底物濃度增高或代謝產(chǎn)物濃度降低，達(dá)到改善癥狀的目的。80.參考答案： 受體模型的建立；小分子庫的產(chǎn)生；計(jì)算機(jī)篩選和命中化合物的后處理。 第一步，受體模型的建立： 1.大分子結(jié)構(gòu)獲取：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫（http：///pdb/index.html）中直接下載使用；也可以通過和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得。 2.接著是結(jié)合位點(diǎn)的描述，選擇合適的配體結(jié)合口袋對(duì)分子對(duì)接至關(guān)重要。 第二步，建立小分子數(shù)據(jù)庫：二維結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如CORINA、CONCORD實(shí)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電荷后，便可以用于對(duì)接程序。（劍橋小分子數(shù)據(jù)庫，MDL數(shù)據(jù)庫，天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫） 第三步，對(duì)接和打分，這一步是虛擬篩選的核心步驟。對(duì)接操作就是把每個(gè)小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點(diǎn)，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對(duì)所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后處理：通過計(jì)算分子的類藥性質(zhì)ADME/T（吸收absorption、器官分布distribution、體內(nèi)代謝metabolism、排泄excretion和毒性toxicity）性質(zhì)的估算，排除那些不具有類藥性質(zhì)的分子?？梢岳靡恍┙?jīng)驗(yàn)規(guī)則如“五規(guī)則”等，快速排除那些不適合進(jìn)一步藥物開發(fā)的分子。 通過以上四步處理，大部分分子從化合物庫中剔除，形成一個(gè)合理大小的化合物庫，僅對(duì)這些適合成藥的化合物或購買、或合成、或分離得到，然后再進(jìn)行實(shí)際的生物測試。81.參考答案： 結(jié)構(gòu)的簡化（simplification?of?structure）：此法經(jīng)常用于復(fù)雜的天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物，目在于發(fā)現(xiàn)易于合成，并保持所需要的藥效的簡單結(jié)構(gòu)，具體方法是移去不屬于藥效團(tuán)的功能基團(tuán)，使合成容易同時(shí)副反應(yīng)減少。 將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物簡化，以獲得具有生物活性，結(jié)構(gòu)有簡單的化合物稱為結(jié)構(gòu)簡化。如將嗎啡結(jié)構(gòu)簡化為多種鎮(zhèn)痛片斷（如苯嗎喃和嗎啡喃部分）和最簡結(jié)構(gòu)哌替啶（度冷?。?，并得出鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)。 嗎啡→哌替啶→芬太尼 82.參考答案： 限制因素如下： 1.在生物體內(nèi)易受到許多特異性或非特異性酶的作用而快速代謝，代謝不穩(wěn)定性限制了它們的應(yīng)用； 2.肽類具有免疫原性，注射使用會(huì)產(chǎn)生過敏性反應(yīng)； 3.肽類藥物口服生物利用度低，尤其是分子量大時(shí)，沒有特異的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輔助吸收很難被機(jī)體攝??； 4.肽類藥物一般不能穿越血腦屏障，難以到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)； 5.肽類應(yīng)作用與特異性的受體分子，但是它們的柔性分子結(jié)構(gòu)，具有多種受體分子識(shí)別的不同構(gòu)象，使其選擇性降低，臨床上產(chǎn)生一些副作用。83.參考答案： 前藥指在體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。它可以分為以下兩類： 1.載體前藥（Carrier-lanked?prodrugs，pro-drug）：本來具有生物活性的分子，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾而成的連有載體基團(tuán)的前藥； 2.生物前體（Bioprecursors）：未經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的原始分子，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的生物前體。 二者起始分子的特征不同。 前藥設(shè)計(jì)的目的改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物利用度，提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，降低毒副作用，改善藥物的不良?xì)馕兜龋⒉皇撬兴幬锒夹枰瞥汕八帲S多藥物并不需要制成前藥。84.參考答案：反向化學(xué)基因組學(xué)85.參考答案：D86.參考答案：B87.參考答案：A,C,D88.參考答案： 整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似； 易代謝的部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的?易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑； 通過易代謝部