肝衰竭診治指南（2024年版）學(xué)習(xí)課件

肝衰竭診治指南

（2024年版）演講人：XX2024-10-23肝衰竭的定義和病因01肝衰竭的治療02肝衰竭的分類和診斷03展望04目錄【摘要】肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高。多年來(lái)，各國(guó)學(xué)者對(duì)肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預(yù)后等問題不斷進(jìn)行探索。根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新研究成果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組在我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》的基礎(chǔ)上對(duì)指南進(jìn)行了全面更新，以指導(dǎo)和規(guī)范肝衰竭的臨床診療?！娟P(guān)鍵詞】肝功能衰竭；肝，人工；診斷；治療；指南【Keywords】Liverfailure；Artificialliver；Diagnosis；Treatment；Guideline肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高［1］。多年來(lái)，各國(guó)學(xué)者對(duì)肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預(yù)后等問題不斷進(jìn)行探索。2005年，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）發(fā)布了《急性肝衰竭處理》［2］的建議書。2006年10月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組制訂了我國(guó)第一部《肝衰竭診療指南》［3］，從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對(duì)我國(guó)肝衰竭進(jìn)行了系統(tǒng)而精要的闡述，既與國(guó)際接軌，又獨(dú)具中國(guó)特色，診斷分型突出了實(shí)用性，指導(dǎo)和規(guī)范了我國(guó)肝衰竭的臨床診療，并于2012年、2018年進(jìn)行了2次修訂［4-5］。亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（APASL）于2009年首次提出針對(duì)慢加急性肝衰竭定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的專家共識(shí)［6］，分別于2014年、2019年進(jìn)行了更新［7-8］。歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）和北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）分別于2013和2014年提出了慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)［9-10］。2017年，中國(guó)重型乙型病毒性肝炎研究小組（COSSH）基于乙型肝炎人群的多中心、前瞻性及大樣本的研究，提出了慢加急性肝衰竭診斷的COSSH中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)［11］。上述四大標(biāo)準(zhǔn)均被收錄至歐洲2023年發(fā)布的《慢加急性肝衰竭臨床實(shí)踐指南》［12］和美國(guó)2024年發(fā)布的《慢加急性肝衰竭和危重肝硬化患者管理實(shí)踐指南》［13］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新研究成果，再次對(duì)我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》進(jìn)行更新?！陡嗡ソ咴\治指南（2024年版）》（簡(jiǎn)稱《指南》）旨在使臨床醫(yī)師對(duì)肝衰竭的診治有進(jìn)一步了解，并做出較為合理的決策，并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝衰竭是由多種病因引起的復(fù)雜病理生理過程，本指南不可能包括或解決肝衰竭診治中的所有問題。因此，在針對(duì)具體病情，臨床醫(yī)師應(yīng)參照本《指南》，充分了解肝衰竭的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有的醫(yī)療資源，在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，制訂合理的診治方案。隨著對(duì)肝衰竭發(fā)病機(jī)制及診斷、治療研究的逐漸深入，本《指南》將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷更新和完善。本《指南》的制訂遵守了國(guó)內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)組織制訂的基本流程和程序，采用英國(guó)牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)（2011年版）進(jìn)行證據(jù)評(píng)估，根據(jù)GRADE推薦標(biāo)準(zhǔn)對(duì)推薦強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估［14］（表1和2）。表1英國(guó)牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)（2011年版表2GRADE推薦標(biāo)準(zhǔn)表1英國(guó)牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)（2011年版）表2GRADE推薦標(biāo)準(zhǔn)01肝衰竭的定義和病因1定義肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病及腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。2病因在我國(guó)引起成人肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（尤其是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如酒精、化學(xué)制劑等）［11，15］。兒童肝衰竭多見于遺傳代謝性疾病。肝衰竭的常見病因見表3。

表3肝衰竭的常見病因02肝衰竭的分類和診斷2肝衰竭的分類和診斷肝衰竭分類與診斷對(duì)于臨床精準(zhǔn)診治管理極其重要，并與病因、誘因及發(fā)病機(jī)制等密切相關(guān)［11，16-17］。28d、90d生存情況是患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，關(guān)注肝衰竭的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)歸分型有助于臨床早診早治與預(yù)后判斷［18-20］。1分類基于基礎(chǔ)肝病病史、起病特點(diǎn)及病情進(jìn)展速度，肝衰竭分為4類：急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）、亞急性肝衰竭（subacuteliverfailure，SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭［acute（subacute）-on-chronicliverfailure，ACLF或SACLF］和慢性肝衰竭（chronicliverfailure，CLF），見表4。

表4肝衰竭的分類2組織病理學(xué)表現(xiàn)組織病理學(xué)檢查在肝衰竭診斷、分類及預(yù)后判定上具有重要價(jià)值，但由于肝衰竭患者的凝血功能嚴(yán)重障礙，實(shí)施經(jīng)皮肝穿刺具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床工作中應(yīng)特別注意，但也可根據(jù)臨床實(shí)際情況，選擇相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)小的經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝穿刺。多項(xiàng)多中心的回顧性研究均表明，經(jīng)頸靜脈肝穿刺在凝血功能障礙、腹水等高危患者中具有較高的安全性［21-23］。肝衰竭發(fā)生時(shí)（慢性肝衰竭除外），肝臟組織學(xué)可觀察到廣泛的肝細(xì)胞壞死，壞死的部位和范圍因病因和病程的不同而不同。按照壞死的范圍，可分為大塊壞死（壞死范圍超過肝實(shí)質(zhì)的2/3）、亞大塊壞死（約占肝實(shí)質(zhì)的1/2~2/3）、融合性壞死（相鄰成片的肝細(xì)胞壞死）及橋接壞死（較廣泛的融合性壞死，并破壞肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)）。在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性的、新舊不一的肝細(xì)胞壞死病灶。最新轉(zhuǎn)錄、蛋白和代謝等多組學(xué)研究揭示，慢加急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制涉及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和免疫代謝失衡等，發(fā)病早期固有免疫激活、炎癥因子風(fēng)暴，進(jìn)而發(fā)生適應(yīng)性免疫抑制或耗竭、代謝紊亂，導(dǎo)致肝臟和/或肝外多器官衰竭［24-27］。2組織病理學(xué)表現(xiàn)2.2.1急性肝衰竭肝細(xì)胞呈一次性壞死，可呈大塊或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細(xì)胞嚴(yán)重變性，肝竇網(wǎng)狀支架塌陷或部分塌陷。2.2.2亞急性肝衰竭肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積，殘留肝細(xì)胞有程度不等的再生，并可見細(xì)、小膽管增生和膽汁淤積。2.2.3慢加急性（亞急性）肝衰竭在慢性肝病病理?yè)p傷的基礎(chǔ)上，發(fā)生新舊程度不等的肝細(xì)胞亞大塊壞死性病變，伴有匯管周圍的小膽管增生，有肝硬化基礎(chǔ)的患者，部分硬化結(jié)節(jié)結(jié)構(gòu)仍然存在。2.2.4慢性肝衰竭彌漫性肝臟纖維化，以及異常增生結(jié)節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死。3臨床診斷肝衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。2.3.1急性肝衰竭無(wú)基礎(chǔ)肝病病史，急性起病，4周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以上肝性腦病（按Ⅳ級(jí)分類法劃分）并有以下表現(xiàn)者：（1）乏力厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；（2）凝血功能障礙，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio，INR）≥1.5或凝血酶原活動(dòng)度（prothrombintimeactivity，PTA）≤40%，并排除其他原因者；（3）總膽紅素（totalbilirubin，TBil）進(jìn)行性升高。2.3.2亞急性肝衰竭無(wú)基礎(chǔ)肝病病史，起病較急，4~24周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：（1）乏力、厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；（2）嚴(yán)重黃疸，TBil≥10×ULN或每日上升≥1mg/dL；（3）凝血功能障礙，INR≥1.5或PTA≤40%，并排除其他原因者；3臨床診斷（4）腹水，伴或不伴肝性腦病。2.3.3慢加急性（亞急性）肝衰竭慢加急性肝衰竭是在慢性肝?。o(wú)論有無(wú)肝硬化）基礎(chǔ)上，不同誘因?qū)е碌募毙愿喂δ軔夯?，伴隨肝臟和/或肝外器官衰竭，短期內(nèi)高病死率的復(fù)雜臨床綜合征［10］。多個(gè)國(guó)際肝衰竭聯(lián)盟根據(jù)各自區(qū)域的人群特征建立了相應(yīng)的慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)（表5）。3臨床診斷表5慢加急性肝衰竭（ACLF）診斷標(biāo)準(zhǔn)3臨床診斷基于中國(guó)人群特征的COSSH診斷標(biāo)準(zhǔn)，將慢加急性肝衰竭劃分為1、2、3三個(gè)等級(jí)［11］。慢加急性肝衰竭1級(jí)（早期）：肝衰竭（TBil≥12mg/dL）合并2.5≥INR≥1.5，或合并腎功能障礙（肌酐1.5~1.9mg/dL），或合并Ⅰ~Ⅱ級(jí)肝性腦?。ˋ1）。慢加急性肝衰竭2級(jí)（中期）：出現(xiàn)2個(gè)器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）（A1）。慢加急性肝衰竭3級(jí)（晚期）：出現(xiàn)3個(gè)或3個(gè)以上器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）（A1）。本指南的慢加急性肝衰竭COSSH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的1、2、3三個(gè)等級(jí)相當(dāng)于《肝衰竭診治指南（2018年版）》中慢加急性肝衰竭的早、中、晚期。3臨床診斷2.3.4慢性肝衰竭在肝硬化基礎(chǔ)上，緩慢出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退和失代償：（1）血清TBil升高，常<10×ULN；（2）白蛋白明顯降低；（3）血小板計(jì)數(shù)明顯下降，INR≥1.5（或PTA≤40%），并排除其他原因者；（4）有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；（5）肝性腦病。在未到達(dá)亞急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)但患者極度乏力，有嚴(yán)重的消化道癥狀、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase，ALT）和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartateaminotransferase，AST）大幅升高，黃疸進(jìn)行性加深（5≤TBil<12mg/dL）或每日上升≥1mg/dL，有出血傾向，40%<PTA≤50%（INR<1.5），考慮存在肝衰竭前期，要提高警惕，須密切關(guān)注病情發(fā)展。4肝衰竭診斷格式肝衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的臨床診斷，而是一種功能判斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分級(jí)，建議按照以下格式書寫：肝衰竭（分類、分級(jí)）疾病病因診斷（病毒、藥物、酒精、免疫、寄生蟲等）例如：（1）慢加急性肝衰竭1級(jí)乙型病毒性肝炎5療效判斷2.5.1療效指標(biāo)肝衰竭主要療效指標(biāo)是短期生存率（4及12周無(wú)移植生存率）。次要療效指標(biāo)包括：（1）癥狀：患者乏力、納差、腹脹、惡心及嘔吐等臨床癥狀的改善；（2）并發(fā)癥：肝性腦病、腹水、上消化道出血、感染等并發(fā)癥的緩解；（3）器官衰竭如呼吸、循環(huán)、腎臟等器官功能的恢復(fù)；（4）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血液生化學(xué)檢查示TBil、PTA、INR等好轉(zhuǎn)。5療效判斷5.2療效判斷標(biāo)準(zhǔn)2.5.2.1臨床治愈率急性肝衰竭、亞急性肝衰竭以臨床治愈率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；（2）肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)；（3）INR或PTA恢復(fù)正常。2.5.2.2臨床好轉(zhuǎn)率慢加急性（亞急性）肝衰竭以臨床好轉(zhuǎn)率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；（2）黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；（3）肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)（TBil≤5×ULN，INR≤1.5或PTA≥40%）。2.5.2.3臨床惡化急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭臨床惡化標(biāo)準(zhǔn)：（1）乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀及體征加重；（2）肝功能指標(biāo)加重；（3）新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重。6預(yù)警預(yù)后評(píng)估肝衰竭預(yù)警預(yù)后評(píng)估應(yīng)貫穿診療全程，尤其強(qiáng)調(diào)早期、動(dòng)態(tài)預(yù)后評(píng)估的重要性。傳統(tǒng)臨床預(yù)后工具包括終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）［28］、MELD聯(lián)合血清Na（MELD-Na）［29］、iMELD［30］、皇家醫(yī)學(xué)院醫(yī)院（King’sCollegeHospital，KCH）標(biāo)準(zhǔn)［31］、序貫器官衰竭評(píng)估（sequentialorganfailureassessment，SOFA）［32］等。KCH標(biāo)準(zhǔn)適用于急性肝衰竭。MELD、MELD-Na等可用于判斷慢加急性肝衰竭預(yù)后結(jié)局，但敏感度和特異度較差。國(guó)內(nèi)外學(xué)者基于上述不同診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立并更新了各自標(biāo)準(zhǔn)下慢加急性肝衰竭預(yù)后評(píng)分模型，包括CLIF-CACLF評(píng)分［33］、COSSH-ACLF評(píng)分［11］、COSSH-ACLFII評(píng)分［34］、6預(yù)警預(yù)后評(píng)估APASL-AARC評(píng)分［35］和NACSELD-ACLF評(píng)分［36］（表6）。動(dòng)態(tài)評(píng)估COSSH研究基于乙型肝炎人群的前瞻性開放性大隊(duì)列，建立了預(yù)警慢加急性肝衰竭發(fā)生的COSSH-onset-ACLF評(píng)分模型［37］。除基于傳統(tǒng)臨床指標(biāo)的模型之外，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者利用多組學(xué)技術(shù)等發(fā)現(xiàn)了一系列有助于提高肝衰竭臨床預(yù)警預(yù)后模型準(zhǔn)確度的標(biāo)志物，但仍有待進(jìn)一步的驗(yàn)證和臨床轉(zhuǎn)化［24-26，38-43］。03肝衰竭的治療3肝衰竭的治療目前肝衰竭的治療包括3個(gè)方面：一是內(nèi)科綜合治療，二是人工肝治療，三是肝移植治療。原則上強(qiáng)調(diào)早診斷、早治療，采取相應(yīng)的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發(fā)癥，維持或支持器官功能穩(wěn)定。整個(gè)治療過程中應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估病情、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，及時(shí)聯(lián)合人工肝、橋接肝移植，減低病死率。1內(nèi)科綜合治療1.1一般支持治療（1）臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)，病情穩(wěn)定后加強(qiáng)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)（A5）。（2）加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)：評(píng)估精神狀態(tài)，監(jiān)測(cè)生命體征，記錄體質(zhì)量、腹圍及二便變化等；建議完善病因及病情評(píng)估相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，如INR/凝血酶原時(shí)間（Prothrombintime，PT）、纖維蛋白原、乳酸脫氫酶、血常規(guī)、肝功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、血肌酐、尿素氮、血氨、動(dòng)脈血?dú)夂腿樗?、?nèi)毒素、肝衰相關(guān)病原微生物、銅藍(lán)蛋白、自身免疫性肝病相關(guān)抗體檢測(cè)，以及肝臟影像學(xué)等檢查，定期檢測(cè)評(píng)估，門靜脈高壓者應(yīng)酌情完善胃鏡［44］（A5）。有條件單位可完成血栓彈力圖或旋轉(zhuǎn)式血栓彈力計(jì)、凝血因子V、凝血因子VII、人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）分型、間接測(cè)熱法測(cè)定靜息能量消耗（restingenergyexpenditure，REE）等。1內(nèi)科綜合治療1.1一般支持治療表6慢加急性肝衰竭預(yù)警預(yù)后評(píng)分1內(nèi)科綜合治療1.1一般支持治療（3）推薦對(duì)肝衰竭患者直接進(jìn)行詳細(xì)營(yíng)養(yǎng)評(píng)定，以確定營(yíng)養(yǎng)不良的類型和程度［45-46］，制訂個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)支持方案。根據(jù)疾病情況、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、消化吸收功能等綜合因素逐步達(dá)到每日1.3倍REE或30~35kcalkg-1d-1的能量攝入目標(biāo)［45-48］。營(yíng)養(yǎng)支持途徑首選經(jīng)口進(jìn)食，推薦分餐及夜間加餐、補(bǔ)充維生素和微量元素等，必要時(shí)予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或腸外營(yíng)養(yǎng)［44，49-50］（A4），其中肝衰竭合并肝性腦病患者的營(yíng)養(yǎng)支持詳見3.1.4。1內(nèi)科綜合治療1.1一般支持治療（4）積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補(bǔ)充凝血因子［51］（A5）。01（5）監(jiān)測(cè)血?dú)夥治龊腿樗崴剑⒁饧m正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀、低鎂血癥（A5）。02（6）注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理、肺部及腸道管理，預(yù)防醫(yī)院感染發(fā)生（A5）。031內(nèi)科綜合治療1.2對(duì)癥治療3.1.2.1抗炎護(hù)肝藥物的應(yīng)用推薦使用具有抗炎、抗氧化、解毒、利膽和肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)作用的藥物，如異甘草酸鎂、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等［48，49］。不同護(hù)肝藥物分別通過抑制炎癥反應(yīng)、清除活性氧、解毒、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)能量代謝、改善肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、完整性及流動(dòng)性等途徑，達(dá)到減輕肝臟組織損害，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，減輕肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能的目的（A5）。3.1.2.2微生態(tài)調(diào)節(jié)治療越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群參與肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制［52-53］。肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡，表現(xiàn)為腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌減少，韋榮球菌、鏈球菌等條件致病菌增多［54］，導(dǎo)致繼發(fā)感染、肝性腦病。而應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，如雙歧桿菌、乳酸桿菌、戊糖片球菌等益生菌，乳果糖等益生元，以及益生菌和益生元組成的合生元，可改善肝衰竭腸道微生態(tài)［55-56］（A5），1內(nèi)科綜合治療1.2對(duì)癥治療維持微生態(tài)平衡，減少繼發(fā)感染，降低肝性腦病患者的血氨水平和改善心理測(cè)量測(cè)試，改善肝衰竭患者預(yù)后［57］。糞便菌群移植（faecalmicrobiotatransplantation，F(xiàn)MT）可快速重建健康、平衡的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，恢復(fù)腸道功能，減少感染風(fēng)險(xiǎn)，改善肝功能，可作為一種治療肝衰竭尤其是肝性腦病的新技術(shù)［58］。因此，建議肝衰竭患者盡早開展腸道優(yōu)勢(shì)菌群十聯(lián)檢檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡，為及時(shí)干預(yù)提供依據(jù)［59］。3.1.2.3免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見，腎上腺皮質(zhì)激素使用時(shí)機(jī)、類型和劑量尚無(wú)共識(shí)。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎、藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重癥酒精性肝炎）等，1內(nèi)科綜合治療1.2對(duì)癥治療可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療（甲潑尼龍，1.0~1.5mgkg-1d-1）（A1），治療中需密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)評(píng)估療效與并發(fā)癥。其他原因所致的急性肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無(wú)嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情短期使用［60］（B3）。有報(bào)道胸腺肽α1治療慢加急性肝衰竭，尤其是合并感染患者，有助于降低90d病死率［61］（B2）。對(duì)肝衰竭合并感染患者建議早期應(yīng)用。粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）治療能促進(jìn)慢加急性肝衰竭患者CD34（+）細(xì)胞的動(dòng)員，有望提高療效［62］（B2）。其余免疫調(diào)節(jié)劑多應(yīng)用于自身免疫性肝炎相關(guān)肝衰竭的治療，例如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素，可作為使用標(biāo)準(zhǔn)療法（潑尼松龍單用或聯(lián)合硫唑嘌呤）無(wú)效的自身免疫性肝炎患者二線用藥，西羅莫司、英夫利昔單抗和利妥昔單抗等可作為三線用藥［63］（A2）。1內(nèi)科綜合治療1.3病因治療明確肝衰竭病因?qū)χ笇?dǎo)治療及判斷預(yù)后具有重要價(jià)值，包括查明發(fā)病原因及誘因兩類。對(duì)其尚不明確者應(yīng)積極尋找病因以期達(dá)到正確處理的目的［64］。3.1.3.1去除誘因去除如重疊感染、應(yīng)激、飲酒、勞累、藥物、出血等誘因。3.1.3.2針對(duì)不同病因治療（1）肝炎病毒感染：HBsAg陽(yáng)性乙型肝炎患者，不論其HBVDNA是否陽(yáng)性，及HBVDNA載量高低，建議立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療。在肝衰竭前、早、中期開始抗病毒治療療效相對(duì)較好。對(duì)慢加急性肝衰竭的有關(guān)研究指出，早期快速降低HBVDNA載量是治療的關(guān)鍵，若HBVDNA載量在2周內(nèi)能下降2lgIU/mL，患者存活率可提高［65］。抗病毒藥物應(yīng)優(yōu)先選擇快速?gòu)?qiáng)效的核苷（酸）類藥物，如恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋等［65-68］1內(nèi)科綜合治療1.3病因治療（A2）。丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）RNA陽(yáng)性的肝衰竭患者，可根據(jù)肝衰竭發(fā)展情況選擇抗病毒時(shí)機(jī)及藥物治療。若MELD評(píng)分<18~20，可在移植術(shù)前盡快開始抗病毒治療，部分患者經(jīng)治療后可從移植列表中退出；若MELD評(píng)分≥18~20，可先行移植術(shù)，術(shù)后再行抗病毒治療。如果等待移植時(shí)間超過6個(gè)月，可在移植術(shù)前行抗病毒治療。移植后患者一旦出現(xiàn)HCVRNA陽(yáng)性，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療?？共《局委熓走x無(wú)干擾素的直接抗病毒藥物（directactingantiviralagents，DAAs）治療方案，必要時(shí)根據(jù)HCV基因型、患者耐受情況等進(jìn)行個(gè)體化治療。NS3/4A蛋白酶抑制劑、干擾素禁用于失代償期肝硬化患者。在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)、HCVRNA及不良反應(yīng)等［69-70］（A1）。1內(nèi)科綜合治療1.3病因治療有研究報(bào)道，戊型肝炎病毒（HEV）導(dǎo)致的肝衰竭患者接受利巴韋林治療，可快速清除HEV［71］，但目前尚未證實(shí)在甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭中，抗病毒治療有效（B5）。其他病毒感染：確診或疑似皰疹病毒或水痘-帶狀皰疹病毒感染導(dǎo)致急性肝衰竭的患者，應(yīng)使用阿昔洛韋（5~10mg/kg，1次/8h，靜脈滴注）或更昔洛韋（5mg/kg，1次/12h，靜脈滴注）等治療，且危重者可考慮進(jìn)行人工肝、肝移植。（2）藥物性肝損傷：因藥物肝毒性所致急性肝衰竭，應(yīng)停用所有可疑的藥物，并避免再次使用可疑或同類藥物。追溯過去6個(gè)月服用的處方藥、某些中草藥、非處方藥和膳食補(bǔ)充劑的詳細(xì)信息（包括服用數(shù)量和最后一次服用的時(shí)間），盡可能確定非處方藥的成分。N-乙酰半胱氨酸（NAC）對(duì)藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有效［72-73］。1內(nèi)科綜合治療1.3病因治療懷疑對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）中毒的急性肝衰竭患者也可應(yīng)用NAC，必要時(shí)進(jìn)行人工肝治療。在非APAP引起的急性肝衰竭患者中，靜脈注射NAC能改善Ⅰ~Ⅱ級(jí)早期肝性腦病患者的無(wú)肝移植生存率，但Ⅲ~Ⅳ級(jí)重度肝性腦病的患者通常需要肝移植［74］。確診或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者，考慮應(yīng)用青霉素G和水飛薊素［75-77］（A5）。肝毒性是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療相關(guān)不良事件之一，腫瘤患者在接受ICIs治療前應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，并在治療過程中進(jìn)行肝臟功能的監(jiān)測(cè)［78］。在ICIs所致的3級(jí)以上肝損傷患者（ALT≥5~20×ULN，TB≥3~10×ULN）中，應(yīng)立即停用ICIs，開始使用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療（每日1~2mg/kg甲基強(qiáng)的松龍或相當(dāng)劑量激素），如治療3~5d后無(wú)明顯改善，可考慮加用麥考酚酯或他克莫司［79-80］（A3）。藥物治療效果不佳時(shí)，盡早聯(lián)合人工肝治療。1內(nèi)科綜合治療1.3病因治療（3）妊娠期急性脂肪肝（acutefattyliverofpregnancy，AFLP）/HELLP綜合征導(dǎo)致的肝衰竭：當(dāng)發(fā)生HELLP綜合征、AFLP使孕婦病情迅速惡化的情況時(shí)，應(yīng)在診斷明確和疾病穩(wěn)定后立即終止妊娠［81-82］（A1）。如果終止妊娠后病情仍繼續(xù)進(jìn)展，需考慮人工肝和肝移植治療。（4）肝豆?fàn)詈俗冃裕焊我浦部梢酝炀雀味範(fàn)詈俗冃运侣蛹毙愿嗡ソ呋颊叩纳岣呋颊叩拈L(zhǎng)期生存率［83］（A3）。人工肝聯(lián)合銅螯合劑可用于肝豆?fàn)詈俗冃詫?dǎo)致的急性肝衰竭患者，在較短時(shí)間內(nèi)改善病情，有利于過渡到肝移植手術(shù)［84-85］（A4）。對(duì)于術(shù)前存在明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸诟我浦残g(shù)后應(yīng)繼續(xù)低銅飲食，并加小劑量鋅劑治療［86］。1內(nèi)科綜合治療1.4.1腦水腫（1）有顱內(nèi)壓增高者，給予甘露醇0.5~1.0g/kg或者高滲鹽水治療［87］（A3），對(duì)于存在腎功能損傷時(shí)不宜使用甘露醇，宜使用高滲鹽水［88］（A3）；（2）襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用；（3）應(yīng)用人血白蛋白，特別是肝硬化白蛋白偏低的患者，提高膠體滲透壓，可能有助于降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫癥狀；（4）人工肝支持治療；（5）腎上腺皮質(zhì)激素不推薦用于控制顱內(nèi)高壓［88］（A1）。1內(nèi)科綜合治療1.4.2肝性腦?。?）識(shí)別并去除誘因，如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等；（2）調(diào)整蛋白質(zhì)攝入及營(yíng)養(yǎng)支持，為減輕肝臟負(fù)擔(dān)及預(yù)防肝性腦病的發(fā)生和加重，建議減少蛋白攝入，一般情況下蛋白質(zhì)攝入量維持在1.2~1.5gkg-1d-1，Ⅲ級(jí)以上肝性腦病者蛋白質(zhì)攝入量為0.5~1.2gkg-1d-1［46］（A4），在總蛋白攝入量不超過限制的前提下，可考慮用植物蛋白和乳蛋白替代動(dòng)物蛋白［89-90］（B4）。對(duì)不能耐受口服蛋白質(zhì)攝入的患者可考慮補(bǔ)充支鏈氨基酸（branched-chainaminoacids，BCAA）［47，91］（B5）。營(yíng)養(yǎng)支持能量攝入在危重期推薦25~35kcalkg-1d-1，病情穩(wěn)定后推薦35~40kcalkg-1d-1［46］（A4）。一旦病情改善，可給予標(biāo)準(zhǔn)飲食。建議在白天少食多餐，夜間睡前可食用適量碳水［92］（B5）；1內(nèi)科綜合治療1.4.2肝性腦病（3）應(yīng)用乳果糖或低聚果糖，口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進(jìn)氨的排出，調(diào)節(jié)微生態(tài)，減少腸源性毒素吸收［93-95］（A1）。利福昔明可作為乳果糖的輔助用藥，推薦作為二級(jí)預(yù)防用藥［96-99］（A2）；（4）視患者電解質(zhì)和酸堿平衡情況酌情選擇精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等降氨藥物［100］（A2）。益生菌和微生物糞便移植可能會(huì)改善顯性肝性腦病的發(fā)展，降低血氨［58，101-103］（A2）；（5）Ⅲ~Ⅳ級(jí)肝性腦病患者可酌情使用BCAA或BCAA與精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡［91，104］（B5）；（6）Ⅲ級(jí)以上的肝性腦病患者存在誤吸風(fēng)險(xiǎn)，GCS評(píng)分≤7分的患者可轉(zhuǎn)移至重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）接受治療［13，105］（A4）；（7）抽搐患者可酌情使用半衰期短的藥物，例如丙泊酚、右美托咪定來(lái)鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，不推薦預(yù)防用藥［13］（B5）；（8）人工肝支持治療可改善肝性腦病癥狀［106-108］（A2）。1內(nèi)科綜合治療1.4.3感染（1）推薦常規(guī)進(jìn)行血液和體液的病原學(xué)及感染相關(guān)檢查；（2）除肝移植前圍手術(shù)期患者外，不推薦常規(guī)預(yù)防性使用抗感染藥物；（3）一旦出現(xiàn)感染征象，應(yīng)首先明確感染部位，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗感染藥物，并及時(shí)根據(jù)病原學(xué)檢測(cè)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥［109-110］（A4）；（4）應(yīng)用廣譜抗感染藥物，聯(lián)合應(yīng)用多個(gè)抗感染藥物，以及應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等治療時(shí)，應(yīng)注意防治繼發(fā)真菌感染［111］（A4）。3.1.4.4低鈉血癥及頑固性腹水低鈉血癥是常見并發(fā)癥。而低鈉血癥、頑固性腹水與急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）等并發(fā)癥相互關(guān)聯(lián)。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因，托伐普坦作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體，促進(jìn)自由水的排泄，1內(nèi)科綜合治療1.4.3感染用于治療低鈉血癥及頑固性腹水［112］（A4）。對(duì)頑固性腹水患者：（1）限制鈉鹽的攝入，每日鈉鹽攝入量不超過4~6g［113］；（2）推薦螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米起始聯(lián)用，應(yīng)答差者，可應(yīng)用托伐普坦［114］（B2）；（3）特利加壓素1~2mg/次，1次/12h；（4）腹腔穿刺放腹水；（5）輸注白蛋白［115］（A3）；（6）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS）治療。3.1.4.5AKI及肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）對(duì)于肝衰竭患者，應(yīng)積極預(yù)防AKI的發(fā)生：系統(tǒng)性抗炎治療，積極控制感染，降低膽紅素水平，糾正低血容量和維持高平均動(dòng)脈壓，避免腎毒性藥物和非甾體類藥物等，需用靜脈1內(nèi)科綜合治療1.4.3感染造影劑的檢查者需權(quán)衡利弊后選擇［8，116-119］（B3）。AKI患者的治療應(yīng)綜合評(píng)估病因、嚴(yán)重程度、血流動(dòng)力學(xué)及全身情況等：（1）當(dāng)診斷為AKI時(shí)，應(yīng)盡快調(diào)查其病因并積極控制，對(duì)于疑似細(xì)菌感染的患者，建議采集培養(yǎng)標(biāo)本后，盡早給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素［120］（A4）；（2）應(yīng)立即停用利尿治療和/或β受體阻滯劑，并停用可能腎損傷藥物、血管擴(kuò)張劑和非甾體消炎藥［121-122］（A3）；（3）根據(jù)液體丟失的原因和程度進(jìn)行擴(kuò)容量和補(bǔ)液，腎前性的患者可以使用晶體液治療，而急性消化道出血患者應(yīng)給予濃縮紅細(xì)胞，以維持血紅蛋白水平在70~90g/L［123-124］（A3）；（4）在停用利尿劑并控制誘因后，按照1gkg-1d-1劑量（最大劑量100g/d）連續(xù)2d靜脈輸注20%白蛋白擴(kuò)充血容量，無(wú)效者需考慮是否存在肝腎綜合征［125］（A3）。1內(nèi)科綜合治療1.4.3感染肝腎綜合征患者應(yīng)立即接受白蛋白輸注聯(lián)合血管收縮藥物治療，改善腎臟灌注：（1）對(duì)于HRS-AKI優(yōu)先推薦特利加壓素（2mg/24h）聯(lián)合白蛋白（20~40g/d），治療2d且血肌酐下降≤25%，特利加壓素可逐步增加至6mg/24h［126-131］（A1）。若有效，療程7~14d；若無(wú)效，停用特利加壓素。（2）去甲腎上腺素（0.5~3.0mg/h）聯(lián)合白蛋白（10~20g/L）在HRS-AKI患者的治療上與特利加壓素有相似的效果［131-135］（A1）。在休克患者的治療上，優(yōu)先推薦使用去甲腎上腺素［13］（A5）。（3）米多君聯(lián)合奧曲肽，僅在無(wú)法獲取特利加壓素及去甲腎上腺素時(shí)推薦使用［124，131，136］（B2）。（4）腎臟替代治療（RRT）的時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況綜合評(píng)估，對(duì)于藥物治療效果欠佳且有機(jī)會(huì)接受肝移植的患者，RRT作為腎功能惡化、電解質(zhì)紊亂或容量過載的橋接治療［137-140］（A2）。（5）TIPS可用于改善HRS-NAKI患者的腎功能、控制難治性腹水，但尚不倡導(dǎo)在HRS-AKI患者中使用TIPS［141-142］（B3）。1內(nèi)科綜合治療1.4.6消化道出血（1）常規(guī)推薦使用質(zhì)子泵抑制劑［143］（A1）；（2）對(duì)確診門靜脈高壓性出血的患者，應(yīng)立即使用血管活性藥物降低門靜脈壓力，首選特利加壓素、生長(zhǎng)抑素類似物或奧曲肽，持續(xù)治療3~5d［121，144-146］（A1）。急性出血期應(yīng)避免使用β受體阻滯劑和血管擴(kuò)張劑［124］；（3）建議在發(fā)生出血后即開始抗生素預(yù)防性治療，降低感染發(fā)生率并改善出血（A1），推薦使用頭孢曲松或喹諾酮類藥物［147-149］；（4）盡早開始擴(kuò)容補(bǔ)液，恢復(fù)和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，保證組織灌注（A5），紅細(xì)胞輸注閾值為血紅蛋白低于70g/L，并維持70~90g/L［150-152］（A2）；1內(nèi)科綜合治療1.4.6消化道出血（5）在血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)后，應(yīng)盡早完善窺鏡治療，行內(nèi)鏡下套扎、硬化劑注射或組織黏合劑治療止血［150，153-154］（A1）；（6）食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔管壓迫止血作為內(nèi)鏡難以治療的過渡治療［121］（B5）；（7）對(duì)于Child-Pugh評(píng)級(jí)C級(jí)（<14分），或Chilg-Pugh評(píng)級(jí)B（評(píng)分>7分）合并活動(dòng)性出血的患者，可考慮早期行TIPS［155-156］（B2）。對(duì)于藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后仍持續(xù)出血的患者，應(yīng)首選TIPS治療［121］（A5）。1內(nèi)科綜合治療1.4.6消化道出血3.1.4.7肝肺綜合征和門脈性肺動(dòng)脈高壓PaO2<80mmHg（1mmHg=0.133kPa）時(shí)給予氧療，通過鼻導(dǎo)管或面罩給予低流量氧（2~4L/min），對(duì)于氧氣量需要增加的患者，可以加壓面罩給氧或者氣管插管。重度門脈性肺動(dòng)脈高壓（POPH）患者進(jìn)行肝移植風(fēng)險(xiǎn)極高，前列環(huán)素等擴(kuò)血管藥物可能改善POPH患者的血液動(dòng)力學(xué)［157］。2非生物型人工肝支持治療3.2.1概述人工肝是治療肝衰竭的有效方法之一，通過一個(gè)體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型3種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證實(shí)有一定療效［106，158-171］（A3），生物型和混合型人工肝尚在研發(fā)階段，臨床應(yīng)用仍需積極探索。本指南中主要介紹非生物型人工肝治療。目前在臨床上常用的人工肝系統(tǒng)是李氏非生物型人工肝（Li’sNon-BioartificialLiver，Li-NBAL）。Li-NBAL系統(tǒng)自1986年開始研究，經(jīng)歷了3個(gè)發(fā)展階段，Li-NBAL1.0系統(tǒng)主要是以置換、吸附和濾過等單一治療模式為特征。2非生物型人工肝支持治療在此基礎(chǔ)上持續(xù)發(fā)展，又創(chuàng)建了一系列根據(jù)不同病情進(jìn)行不同組合的Li-NBAL2.0系統(tǒng)，包括血漿透析濾過（plasmadiafiltration，PDF）、血漿置換聯(lián)合血液濾過（plasmaexchangewithhemofiltration，PERT）、配對(duì)血漿置換吸附濾過（coupledplasmaexchangefiltrationadsorption，CPEFA）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（doubleplasmamoleculesadsorptionsystem，DPMAS）。為了實(shí)現(xiàn)臨床治療方案系統(tǒng)化、技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)化、治療功能集成化，Li-NBAL系統(tǒng)進(jìn)一步得到發(fā)展，形成了功能更全面的Li-NBAL3.0系統(tǒng)。Li-NBAL3.0系統(tǒng)以小劑量血漿置換為基礎(chǔ)，2非生物型人工肝支持治療通過對(duì)置換過程中分離的血漿進(jìn)行血漿吸附（陰離子樹脂、活性炭等）、血漿濾過多次循環(huán)，補(bǔ)充少量新鮮血漿及白蛋白，同時(shí)全面清除血漿中各種毒素物質(zhì)，能實(shí)現(xiàn)解毒代謝、合成和平衡功能，提高了臨床治療效果，節(jié)省了血漿用量，而且使人工肝治療流程更規(guī)范、更標(biāo)準(zhǔn)、更簡(jiǎn)便。Li-NBAL3.0系統(tǒng)功能介紹簡(jiǎn)述如下：（1）解毒代謝功能：通過血漿吸附、血液/血漿濾過分別清除炎性介質(zhì)、膽紅素、血氨、芳香族氨基酸及內(nèi)毒素等多種有害物質(zhì)；（2）合成功能：通過血漿分離法選擇性地從循環(huán)血液中除去病理血漿或血漿中的某些大分子致病物質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充白蛋白和凝血因子等有益物質(zhì)，提高機(jī)體膠體滲透壓、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)載體水平，改善凝血因子；（3）平衡功能：通過血液/血漿濾過保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。各醫(yī)療單位可根據(jù)實(shí)際情況，結(jié)合患者病情，選擇上述功能單獨(dú)使用，也可以對(duì)各功能進(jìn)行組合使用。2非生物型人工肝支持治療其他還有分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecularabsorbentrecyclingsystem，MARS）、連續(xù)白蛋白凈化治療（continuousalbuminpurificationsystem，CAPS）、成分血漿分離吸附（fractional