阿爾茨海默病檢驗診斷報告模式專家共識(全文)

阿爾茨海默病檢驗診斷報告模式專家共識（全文）阿爾茨海默病(AD)是一種常見的進行性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等，前期癥狀缺乏特征性[1,2]。國內(nèi)外關(guān)于AD的檢驗診斷尚無統(tǒng)一的標準。中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會阿爾茨海默病檢驗醫(yī)學專家委員會根據(jù)國內(nèi)外最新AD診斷標準、部分權(quán)威研究報告等[3,4,5,6,7]，制定了AD檢驗(輔助)診斷路徑。基于此路徑，本專家委員會達成了AD檢驗診斷報告模式專家共識。一、制定本診斷報告模式的目的統(tǒng)一AD檢驗診斷報告格式，并為不同時期及不同類型AD的臨床診斷、鑒別診斷、風險預(yù)測、療效評估提供規(guī)范的檢驗醫(yī)學證據(jù)及判斷。二、相關(guān)概念及定義1．AD診斷性標志物：能夠用于AD診斷的標志物。其應(yīng)具有如下特征：(1)病理生理性標志物；(2)反映在體病理；(3)存在于疾病所有階段；(4)即使無癥狀也可檢測到；(5)可能與臨床嚴重程度無關(guān)等。2．AD進展性標志物：能夠監(jiān)控AD疾病進展的標志物。其具有如下特征：(1)定位或下游標志物；(2)提示臨床嚴重程度(分期標志物)；(3)疾病早期可能不存在；(4)量化到疾病里程碑的時間；(5)提示疾病進展等。3．β淀粉樣蛋白42(Aβ42)：Aβ是其前體蛋白，即淀粉樣前體蛋白(APP)的代謝產(chǎn)物之一，APP經(jīng)β-分泌酶-1、γ-分泌酶連續(xù)切割，生成含40個氨基酸的Aβ40和(或)含42個氨基酸的Aβ42，其中Aβ42對神經(jīng)元的毒性較大[8]。4．總tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)：Tau是一種重要的微管結(jié)合蛋白，其編碼基因位于17號染色體，對于神經(jīng)元軸突的穩(wěn)定具有重要作用[9]。5．APP：為神經(jīng)元細胞膜表面的一種糖蛋白，編碼基因位于21號染色體。與AD相關(guān)的基因突變位點目前已發(fā)現(xiàn)30余個，集中于16及17外顯子[10]。鑒于現(xiàn)今研究的不確定性及常規(guī)檢驗技術(shù)的制約，本AD檢驗診斷報告暫未列入該項目。6．早老蛋白1(PS-1)和早老蛋白2(PS-2)：早老蛋白是一類內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等大分子跨膜蛋白。PS-1由467個氨基酸組成，編碼基因位于14q24.3。PS-1與AD相關(guān)的基因突變位點目前已發(fā)現(xiàn)180余個，集中于7個TM區(qū)域，到目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PS-2有18種錯義突變，是引起家族性AD的少見原因[11]。鑒于現(xiàn)今研究的不確定性及常規(guī)檢驗技術(shù)的制約，本AD檢驗診斷報告暫未列入該項目。7．載脂蛋白E(ApoE)：編碼基因位于19號染色體，共分4型：ApoE1、ApoE2、ApoE3和ApoE4。ApoE對Aβ代謝具有重要作用[12]，ApoE2與Aβ結(jié)合力較強，有助于其運載，ApoE4與Aβ的結(jié)合力較弱，可誘導(dǎo)后者聚集而促進老年斑的形成，研究認為ApoE4基因是散發(fā)型AD的風險基因[13]。8．典型性AD：具有AD典型癥狀，腦脊髓液(CSF)中Aβ42水平下降及T-tau或P-tau水平上升，或淀粉樣蛋白正電子發(fā)光斷層掃描(PET)成像中示蹤劑滯留增加，或存在AD常染色體顯性遺傳突變，有特異的臨床表現(xiàn)，其中海馬型遺忘是典型AD的主要核心癥狀，以學習記憶、線索回憶檢測作為情景記憶障礙評價的客觀依據(jù)。9．非典型AD：不具有或不全具有AD典型癥狀。表現(xiàn)為非遺忘型局限性皮質(zhì)萎縮癥，如進展性非流利性失語、命名性失語以及后皮質(zhì)萎縮和AD額葉變異，CSF中Aβ42水平下降及T-tau或P-tau水平上升，或淀粉樣蛋白PET成像中示蹤劑滯留增加，或存在AD常染色體顯性遺傳突變。10．無癥狀高風險狀態(tài)AD：患者無明顯認知功能下降的臨床癥狀，但病理、生化或影像檢查陽性，可診斷為無癥狀高風險狀態(tài)AD。三、AD檢驗診斷報告模式(一)信息填寫1．醫(yī)囑信息：至少應(yīng)包含以下信息：(1)患者身份信息：姓名、性別、年齡、聯(lián)系方式等；(2)申請科室信息：申請科室、住院患者房間號/床號/住院病歷號、門診患者門診病歷號；(3)申請醫(yī)師信息：申請醫(yī)師姓名；(4)樣本類型：外周血/腦脊髓液；(5)臨床診斷；(6)檢測項目；(7)檢驗申請時間；(8)樣本采集時間。2．檢測信息：至少應(yīng)包含以下信息，可根據(jù)需要調(diào)整排列順序：(1)檢測實驗室名稱；(2)樣本接收、檢驗、報告時間；(3)樣本編號；(4)檢測方法；(5)報告人姓名(簽字)；(6)檢驗醫(yī)師姓名(簽字)；(7)備注：應(yīng)告知患者檢驗結(jié)果報告的一般局限性等信息。(二)技術(shù)要求1．檢測方法學：Aβ42、T-tau和P-tau檢測目前多采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)等[14,15,16]，ApoE基因分型多使用基因芯片法、實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、基因測序法等[17,18]，本檢驗診斷報告模式以ELISA法、基因芯片法為例。采用的檢測方法與檢測系統(tǒng)應(yīng)進行性能驗證，以保證方法的可靠性及檢測結(jié)果的精密性和準確性。2．質(zhì)量保證措施：檢測操作文件(SOP)規(guī)范并有效運行；室內(nèi)質(zhì)量控制(IQC)措施規(guī)范有效；應(yīng)進行室間質(zhì)量評價(EQA)或室間比對；有效進行環(huán)境控制；保證人員培訓(xùn)與技能考核；對試劑、質(zhì)控品、標準品進行質(zhì)量控制；對樣本進行質(zhì)量控制等。3．參考區(qū)間：生物參考區(qū)間制定應(yīng)基于檢測方法、檢測系統(tǒng)與檢測人群，原則上各實驗室應(yīng)建立自己的生物參考區(qū)間。生物參考區(qū)間轉(zhuǎn)移應(yīng)經(jīng)過驗證及臨床評定。(三)檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果應(yīng)標明數(shù)據(jù)、單位、生物參考區(qū)間、檢驗方法等；檢驗描述性結(jié)果應(yīng)表述清晰，必要時附以檢測圖像。(四)檢驗診斷包含確定性診斷、支持性診斷、排除性診斷、風險性判斷、進一步檢查建議等。1．肯定性診斷：典型AD、非典型AD、混合型AD、無癥狀高危狀態(tài)AD等。建議描述格式為"結(jié)合患者臨床癥狀及前期檢查結(jié)果，初步考慮為××××"。2．支持性診斷：如患者已行影像學檢查，臨床已考慮為AD時，進行樣本檢測時發(fā)現(xiàn)Aβ42、T-tau或P-tau值異常，或APP、PS-1、PS-2基因突變，可對疾病進行支持性診斷。建議描述格式為"結(jié)合患者臨床癥狀及前期檢查結(jié)果，支持××××診斷"。3．排除性診斷：如APP、PS-1、PS-2基因檢測未發(fā)現(xiàn)突變，即可排除家族性AD。若Aβ42、T-tau、P-tau值正常，可行AD排除診斷，建議描述格式為"本次檢驗學結(jié)果不支持AD診斷，建議進一步隨訪或結(jié)合其他檢查"。4．易患風險診斷：ApoE基因分型為ε4，但APP、PS-1、PS-2基因檢測未發(fā)現(xiàn)突變，Aβ42、T-tau、P-tau值正常的個體，可描述為AD易感者，建議描述為"AD易感人群，建議進一步隨訪或結(jié)合其他檢查"。(五)解釋與說明本AD檢驗診斷報告模式共納入Aβ42、T-tau、P-tau、ApoE指標，隨著國際AD診斷標準的演變，對AD檢驗診斷指標再行調(diào)整。由于影像學檢查中淀粉樣蛋白PET成像示蹤劑滯留可作為AD診斷的證據(jù)，Aβ42、T-tau、P-tau檢測值正常不能完全排除AD可能，故最終診斷結(jié)果描述中應(yīng)添加"本次檢驗結(jié)果不支持AD診斷"，必要時可附加詳細解釋和建議。典型AD、非典型AD、混合型AD及無癥狀高風險狀態(tài)AD的診斷需結(jié)合患者臨床癥狀，檢驗醫(yī)師在獲得詳細臨床資料情況下可對AD做出分型診斷。阿爾茨海默病檢驗診斷報告模板見附件1。項目主持者：張曼，中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會會長分項目主持者：王培昌，中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會阿爾茨海默病檢驗醫(yī)學專家委員會主任委員執(zhí)筆者(按姓氏漢語拼音排序)：王培昌、張躍其中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會阿爾茨海默病檢驗醫(yī)學專家委員會委員中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會阿爾茨海默病檢驗醫(yī)學專家委