藥物性肝損傷的診療和治療專家講座

藥品性肝損傷診療和治療HZBY-XMX-PIM--V2-1藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第1頁2藥品性肝損傷發(fā)病率高世界范圍內(nèi)，每年藥品性肝損發(fā)病率為13.9/100000-24.0/1000001美國:藥品性肝病發(fā)生率約占急性肝功效衰竭13%1我國:藥品性肝病發(fā)生率占急性肝炎住院病例10%21.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology;18:249-257.2.厲有名.中華肝臟病雜志.;7(12):445-446.藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第2頁3藥品性肝損傷患者年紀(jì)組成比40歲以上者居多組成比(%)SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology;18:249-25740歲以上患者占74.1%藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第3頁4眾多藥品均可造成藥品性肝損傷造成藥品性肝損傷前三類藥品為中草藥、抗結(jié)核藥及抗腫瘤藥組成比(%)回顧性調(diào)查年5月至年5月浙江安吉人民醫(yī)院梅西分院和浙江大學(xué)從屬第一醫(yī)院治療藥品性肝炎124例患者臨床資料,探討藥品性肝損害病因與臨床表現(xiàn)江文華等.中國醫(yī)刊.;47(6):58-59中草藥抗結(jié)核藥抗腫瘤藥解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜及抗精神病藥抗真菌藥心血管藥抗甲狀腺功效亢進(jìn)藥降糖藥降脂藥其它藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第4頁5中藥制劑嚴(yán)重?fù)p害各臟器器官中藥對各臟器器官危害嚴(yán)重如壯骨關(guān)節(jié)丸、雷公藤、黃藥子易引發(fā)肝損害烏頭堿類中藥、博落回、蟾蜍對心臟毒性較大中藥針劑易引發(fā)過敏反應(yīng)雷公藤口服中毒多伴有多器官損害王愛民.中藥新藥與臨床藥理.;14(6):424-426.藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第5頁6硫普羅寧可引發(fā)過敏性休克等不良反應(yīng)過敏性休克呼吸困難致咳嗽致腮腺腫大致高熱致上腹部疼痛致腎病綜合征致皮疹硫普羅寧不良反應(yīng)米延起.中國誤診學(xué)雜志.;8(18):4527-4528.藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第6頁7聯(lián)合化療可加重肝損害5-氟尿嘧啶+環(huán)磷酰胺+阿霉素:能加重肝損害出現(xiàn)率6-巰基嘌呤+阿霉素:30%左右肝損害出現(xiàn)率，組織學(xué)特征多為肝內(nèi)膽汁淤積和肝細(xì)胞壞死白消安+6-硫代鳥嘌呤:結(jié)節(jié)性再生性增生發(fā)生率較高藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第7頁8藥品性肝損傷機(jī)制藥品直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功效抑制藥品直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功效抑制免疫反應(yīng)外源性路徑環(huán)境原因年紀(jì)、性別、飲酒、潛在疾病遺傳原因CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體,TNF-A,線粒體DNA突變細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死初始損傷線粒體通透性轉(zhuǎn)變肝細(xì)胞死亡內(nèi)源性路徑1.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology;18:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.;20(3):163-1663.賴榮陶等.中華醫(yī)學(xué)雜志.;92(25):1789-1792藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第8頁9藥品造成肝損傷主要作用部位藥品主要作用于肝臟細(xì)胞細(xì)胞膜、肝小管、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、囊泡、線粒體等部位,或經(jīng)過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,從而造成肝損傷LeeWM.NEnglJMed;349:474-85.藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第9頁10藥品性肝損傷病理組織表現(xiàn)A:正常肝細(xì)胞B:曲格列酮誘導(dǎo)損傷:肝小葉排列紊亂，顯示氣球樣變性C/D:甲氧芐啶/磺胺甲噁唑誘導(dǎo)損傷:膽管損害E:對乙酰氨基酚過量誘導(dǎo)損傷:小葉中心壞死F:HIV病毒感染合并乳酸酸中毒:細(xì)胞小囊泡聚集，中度炎癥浸潤LeeWM.NEnglJMed;349:474-85.藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第10頁藥品性肝損傷可采取各種治療辦法中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.中華消化雜志.;27(11):765-767.停藥洗胃支持藥品治療人工肝治療關(guān)鍵是停用和預(yù)防再使用引發(fā)肝損傷藥品服大量肝毒性藥品患者,宜早期洗胃、導(dǎo)污；可采取血液透析、利尿等辦法加強(qiáng)支持療法,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,維護(hù)主要器官功效,促進(jìn)肝細(xì)胞再生應(yīng)用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥品(如還原型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、必需磷脂等)重癥患者出現(xiàn)肝功效衰竭時(shí),提議采取人工肝或緊急肝移植治療藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第11頁2024/10/29什么是保肝？？？預(yù)防肝功效損害延緩肝病進(jìn)程保護(hù)肝細(xì)胞恢復(fù)肝功效指標(biāo)血液、腫瘤科消化科普外科，肝膽外科感染科藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第12頁2024/10/29什么是血液科保肝？？？保肝血液科-我學(xué)科我做主有肝病既往史未發(fā)生DILI發(fā)生DILI保護(hù)肝細(xì)胞,恢復(fù)肝功預(yù)防肝功效損害恢復(fù)肝功效指標(biāo)藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第13頁2024/10/29指南推薦對藥品性肝損,除了對因治療,比如停相關(guān)藥品等,推薦使用解毒藥品或/和防肝損傷藥品,比如S-腺苷蛋氨酸。藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第14頁2024/10/29共識推薦《血液病患者藥品性肝損傷預(yù)防和規(guī)范化治療教授共識》保肝藥品選擇標(biāo)準(zhǔn):1.簡化用藥:當(dāng)前臨床醫(yī)生往往同時(shí)使用各種保肝藥品。首先，藥品作用機(jī)制可能雷同造成浪費(fèi)；另首先，各種藥品進(jìn)入體內(nèi)，反而加重肝臟負(fù)擔(dān)。最好選擇1種多重作用機(jī)制藥品（如腺苷蛋氨酸），既能從各種路徑保護(hù)肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想選擇。2.療效確切:最好選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)藥品，如腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧和甘草類等。藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第15頁2024/10/29喜美欣腺苷蛋氨酸三大作用機(jī)制增加膽汁流動(dòng)和排泄轉(zhuǎn)甲基促進(jìn)膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性增加Na+-K+-ATP酶活性修復(fù)肝細(xì)胞抗氧化膽汁酸轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}SAMe

轉(zhuǎn)丙氨基促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生半胱氨酸膽汁攝取膽汁分泌TNFαIL10炎癥纖維化解毒保肝退黃保肝藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第16頁2024/10/29腺苷蛋氨酸含有多重作用機(jī)制解毒、抗氧自由基保護(hù)細(xì)胞骨架提升Na+-K+ATP酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子機(jī)制不詳？磷脂酰膽堿硫普羅寧甘草甜素制劑腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃增加膜流動(dòng)性12345藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第17頁2024/10/29恢復(fù)肝細(xì)胞膜完整結(jié)構(gòu)ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/AST溢出恢復(fù)肝細(xì)胞膜屏障作用抵抗了肝細(xì)胞對有害物質(zhì)耐受性提升了營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)跨膜交換,增加了酶類活性解毒功效改進(jìn)代謝功效改進(jìn)有效恢復(fù)肝功效保肝治療意義在于經(jīng)過修復(fù)生物膜、抗炎和抗纖維化改進(jìn)肝組織保肝意義:修復(fù)細(xì)胞膜，恢復(fù)肝功效藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第18頁2024/10/29腺苷蛋氨酸5-羥色胺多巴胺合成情緒改進(jìn)獨(dú)特作用機(jī)制使用后情緒改進(jìn)SAMe另一臨床獲益:調(diào)整情緒作用版指南尤其指出:SAMe含有情緒調(diào)整作用，能夠影響多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺代謝，增加神經(jīng)遞質(zhì)合成，以緩解慢性疾病患者情感障礙。且研究發(fā)覺SAMe可調(diào)控肝細(xì)胞生長，對肝細(xì)胞凋亡應(yīng)答也有一定調(diào)控作用，還可抗炎和抗纖維化。藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第19頁2024/10/2972例銀屑病男性患者單獨(dú)接收環(huán)孢素（10mg/kg/dх60d）治療（n=36）環(huán)孢素(10mg/kg/dх60d)+SAMe(400mg/day)治療,（n=36）肝毒性生化指標(biāo)隨機(jī)NeriS,etal.Roleofademetionine(S-adenosylmethionine)incyclosporin-inducedcholestasis.ClinDrugInvest;22:191-195.SAMe預(yù)防藥品造成肝功效損害藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第20頁2024/10/29

SAMe有效預(yù)防和治療環(huán)孢霉素對肝臟毒性72例使用環(huán)孢霉素患者,一組單用環(huán)孢霉素,一組接收同等劑量環(huán)孢霉素治療同時(shí)靜脈應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸400mg/天治療。NeriS,etal.Roleofademetionine(S-adenosylmethionine)incyclosporin-inducedcholestasis.ClinDrugInvest;22:191-195.藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第21頁2024/10/29CsyA組CsyA+SAM組NeriS,etal.Roleofademetionine(S-adenosylmethionine)incyclosporin-inducedcholestasis.ClinDrugInvest;22:191-195.

SAMe有效預(yù)防和治療環(huán)孢霉素對肝臟毒性藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第22頁2024/10/29

腺苷蛋氨酸有效預(yù)防化療引發(fā)肝損傷腺苷蛋氨酸顯著降低貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療患者AST和ALT水平濃度(U/L)P=0.02P<0.00178例貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療結(jié)直腸癌患者,接收或不接收SAMe(400mgbidpo)治療,評定腺苷蛋氨酸對化療所致肝毒性預(yù)防作用VincenziBetal.SupportCareCancer.;20:135–139藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第23頁2024/10/29

腺苷蛋氨酸預(yù)防給藥,保障化療正常進(jìn)行腺苷蛋氨酸預(yù)防給藥顯著降低化療延遲發(fā)生率患者百分比(%)P=0.042P=0.05178例貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療結(jié)直腸癌患者,接收或不接收SAMe(400mgbidpo)治療,評定腺苷蛋氨酸對化療所致肝毒性預(yù)防作用VincenziBetal.SupportCareCancer.;20:135–139藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第24頁2024/10/29

腺苷蛋氨酸對藥品性肝損傷作用藥品臨床特征SAMe作用雌激素口服避孕藥/妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積預(yù)防/逆轉(zhuǎn)氯丙嗪精神藥品引發(fā)肝損傷預(yù)防/逆轉(zhuǎn)對乙酰氨基酚藥品性肝損/急性肝功效損傷預(yù)防/逆轉(zhuǎn)環(huán)孢霉素A環(huán)孢霉素A引發(fā)肝毒性預(yù)防乙醇酒精性肝病,肝纖維化預(yù)防/逆轉(zhuǎn)四氯化碳肝纖維化預(yù)防/逆轉(zhuǎn)CarubbiFetal.Hepatology1995;22(p12):400A藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第25頁26眾多權(quán)威共識一致推薦

SAMe治療藥品性肝損傷《血液病患者藥品性肝損傷預(yù)防和規(guī)范化治療教授共識》血液病患者化療后發(fā)生藥品性肝損傷，應(yīng)用SAMe顯著降低ALT、AST、γ-GT、TBiL(證據(jù)等級I類)《膽汁淤積性肝病診療治療教授共識》藥品幾乎能夠引發(fā)全部類型肝損傷，其中20%-25%為膽汁淤積型肝損傷，治療用藥應(yīng)盡可能簡化，SAMe治療藥品性肝損傷療效確切《急性藥品性肝損傷診治提議(草案)》應(yīng)用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥品(如SAMe)等1.血液病患者藥品性肝損傷預(yù)防和規(guī)范化治療教授共識.中華血液學(xué)雜志.;33(3):252-256.2.膽汁淤積性肝病診療治療教授委員會(huì).膽汁淤積性肝病診療治療教授共識.中華試驗(yàn)和臨床感染病雜志.;3(4):474-487.3.陸倫根，主編.膽汁淤積性肝3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥品性肝損傷診治提議(草案).中華消化雜志.;27(11):765-767.藥物性肝損傷的診療和治療專家講座第26頁2024/10/29劑量和使用方法:初始治療:采取喜美欣粉針劑進(jìn)行初始治療，最初兩周