第4章 細胞因子課件

第4章細胞因子cytokine第4章細胞因子

定義：細胞因子(Cytokine,CK)是由機體多種細胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)。第4章細胞因子一、細胞因子的分類1、按產(chǎn)生細胞分類：單核因子、淋巴因子及其他細胞產(chǎn)生的細胞因子

2、按功能分類第1節(jié)概述第4章細胞因子

應(yīng)用基因工程技術(shù)從工程細胞(大腸桿菌、酵母菌等)產(chǎn)生重組細胞因子。大腸桿菌細胞因子基因大腸桿菌表達純化細胞因子（產(chǎn)品）第4章細胞因子白細胞介素（Interleukin）IL-1、IL-2、……IL-18干擾素（Interferon）IFN-

、IFN-、IFN-腫瘤壞死因子（Tumornecrosisfactor）TNF-、TNF-集落刺激因子（Colony-stimulatingfactor）M-CSF、G-CSF轉(zhuǎn)化生長因子（Transforminggrowthfactor）TGF-趨化因子（Chemokine）IL-8、GROs、MCP-1生長因子（Growthfactor）EGF、FGF、IGF、PDGF以生物學(xué)作用進行劃分的分類第4章細胞因子二、細胞因子的共同特點理化特性：是低分子量（15~30kD）的蛋白或糖蛋白；且多數(shù)以單體形式存在，少數(shù)以雙體或三聚體形式存在分泌特點：多源性、自限性第4章細胞因子第4章細胞因子細胞因子的產(chǎn)生第4章細胞因子

IL-2IFN-TNF-細胞因子的同源性與多源性IFN-

T細胞T細胞NK細胞第4章細胞因子第4章細胞因子三、生物學(xué)作用特點作用方式：

1、發(fā)揮作用以非特異方式，包括旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌三種方式

2、通過結(jié)合細胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)作用第4章細胞因子作用于分泌細胞自身自分泌autocrine作用于相鄰細胞旁分泌paracrine血液循環(huán)遠距離作用內(nèi)分泌endocrine第4章細胞因子第4章細胞因子生物學(xué)作用的多樣性介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答參與炎癥反應(yīng)促進細胞增殖、分化刺激造血促進組織修復(fù)第4章細胞因子介導(dǎo)天然免疫，參與抗感染和抗腫瘤IFN可抑制病毒復(fù)制調(diào)節(jié)T、B細胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增強免疫功能IL-4/10/13、TGF-

等CK抑制免疫功能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)IL-1/8和TNF等具有趨化作用IL-1參與發(fā)熱反應(yīng)第4章細胞因子刺激造血細胞增埴分化SCF/IL-3作用于早期造血干細胞GM、G、M-CSF等作用于晚期干細胞EPO作用于紅系干細胞對腫瘤細胞的細胞毒作用TNF、IL-1可直接抑瘤和殺傷腫瘤IL-2/12等可增強巨噬細胞等的殺瘤效應(yīng)參與超敏反應(yīng)和自身免疫病IL-4誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生TNF、IL-1、IL-6等參與自身免疫疾病第4章細胞因子多效性：一種細胞因子作用于多種靶細胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)重疊性：幾種不同的細胞因子作用于同一種靶細胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)作用的復(fù)雜性第4章細胞因子拮抗性：一種細胞因子抑制其他細胞因子的功能協(xié)同性：一種細胞因子增強其他細胞因子的功能雙向性：適量的CK具有生理性調(diào)節(jié)作用，過量CK則損害機體第4章細胞因子IL-4Th細胞肥大細胞Th細胞B細胞細胞因子的多效性第4章細胞因子Th細胞B細胞細胞因子的重疊性IL-2IL-4IL-5第4章細胞因子Th細胞B細胞細胞因子的協(xié)同性IL-4IL-5第4章細胞因子Th2細胞B細胞細胞因子的拮抗性Th1細胞IL-4IFN-

第4章細胞因子細胞因子的網(wǎng)絡(luò)性

網(wǎng)絡(luò)性：眾多細胞因子可相互誘生、生物學(xué)作用相互促進或相互抑制，形成十分復(fù)雜的、開放式的細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第4章細胞因子細胞因子的網(wǎng)絡(luò)性IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSFTNFTGFIL-1IFNIL-1IFNTNFIL-1TGFIFNIL2IL-4IFNIL2IL-4IL-5IL-6TNFIFNIL-1TGFTNFIL-1IFNIL-5GM-CSFG-CSFM-GSFTNFTNFIL-1TGFIL-1IL-6GM-CSFG-CSFM-GSFIL-1IL-6IL-1IL-6GM-CSFG-CSFM-GSFIFN內(nèi)皮細胞成纖維細胞TB第4章細胞因子Th1-Th2分泌細胞因子的相互調(diào)節(jié)及其效應(yīng)B細胞IgG2aTc細胞活化巨噬細胞活化B細胞IgM，IgG1，IgA，IgE肥大細胞生長嗜酸性粒細胞生長與分化B細胞，巨噬細胞Th2細胞，肥大細胞IL-12IL-4IL-10IFN-gTh1IFN-gIL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3IL-4Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13第4章細胞因子TH1MjIL-4骨髓基質(zhì)細胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干細胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細胞TH2B中性粒細胞嗜酸性粒細胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+T

NK細胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內(nèi)皮細胞纖維母細胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4第4章細胞因子第4章細胞因子B細胞分泌的細胞因子及其免疫調(diào)節(jié)作用作用細胞及效應(yīng)促進抑制早期B細胞增殖分化IL-4、IL-13、TNF、TGF-β成熟B細胞增殖分化IL2、4、10、13，TNF、LTIL-8、14，TGFβB細胞凋亡IL-4IL-10、G-CSFB細胞趨化IL-2、4，IFN-γ、TNFIL-10Mφ、DCIL-6、IFN-γ、TNF、GM-CSFIL-4、10，TGF-βTIL-1α,β、TNF、GM-CSFNKIL-2、12、IFN-α、γTGF-β第4章細胞因子三、細胞因子表達與功能的調(diào)節(jié)

調(diào)節(jié)CK表達與活性的因素神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)細胞因子間的調(diào)節(jié)：相互誘生、相互間的正負調(diào)節(jié)及自身調(diào)節(jié)內(nèi)外源性調(diào)節(jié)因子第4章細胞因子CK生物合成的調(diào)節(jié)機制轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)翻譯水平的調(diào)節(jié)翻譯后水平的調(diào)節(jié)分子水平的調(diào)節(jié)第4章細胞因子CK生物學(xué)活性的調(diào)節(jié)機制CK受體的調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)自身受體表達、誘導(dǎo)或抑制其他CK受體表達可溶性CK受體的調(diào)節(jié)天然CK抑制物的調(diào)節(jié)抗CK自身抗體的調(diào)節(jié)第4章細胞因子第2節(jié)細胞因子的受體第4章細胞因子細胞因子受體的結(jié)構(gòu)跨膜蛋白

胞外區(qū)識別結(jié)合CK

跨膜區(qū)

胞漿區(qū)啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第4章細胞因子CKR家族分類：造血因子受體超家族（I型）IFN受體家族（II型）TNF受體超家族（III型）免疫球蛋白超家族成員（IV型）趨化因子受體家族第4章細胞因子造血因子受體超家族（I型）第4章細胞因子干擾素受體家族第4章細胞因子TNF受體家族CD40第4章細胞因子免疫球蛋白家族第4章細胞因子趨化因子受體家族第4章細胞因子第4章細胞因子

多亞單位受體

Ⅰ型細胞因子受體多屬多亞單位包括：細胞因子結(jié)合亞單位（特異性）細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位第4章細胞因子CK受體的組成及公有鏈組成：單鏈、雙鏈、多鏈

若干CKR均有的肽鏈稱公有鏈，與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。與配體特異性結(jié)合的鏈成為私有鏈。共用CK受體如：IL-2、4、7、9、15R的共同γ鏈

第4章細胞因子第4章細胞因子可溶性CKR生物學(xué)功能是CK的轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)CK的生物學(xué)活性：與mCKR競爭性結(jié)合CK、清除mCKR、與mCK結(jié)合介導(dǎo)反向信號的生物學(xué)效應(yīng)檢測sCKR水平以診斷和監(jiān)控某些疾病第4章細胞因子第4章細胞因子第3節(jié)細胞因子的生物學(xué)活性第4章細胞因子（一）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)在識別階段：IFN誘導(dǎo)APC表達MHCII類分子，IL-10發(fā)揮負性調(diào)節(jié)在增殖階段：IL-2、IL-4、IL-5和IL-6刺激T、B細胞活化、增殖、分化，TGF-

發(fā)揮負性調(diào)節(jié)第4章細胞因子在效應(yīng)階段：IFN-γ、TNF-

、IL-1、GM-CSF激活單核-巨噬細胞殺滅微生物；IFN-γ、IL-2激活、增強NK和CTL細胞的細胞毒性作用；而TGF-β可抑制巨噬細胞的激活和CTL細胞成熟。在免疫應(yīng)答過程中：通過眾多CK互相刺激、彼此制約而進行調(diào)節(jié)第4章細胞因子第4章細胞因子第4章細胞因子抗細菌作用：主要由巨噬細胞分泌的細胞因子如TNF-

、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和趨化因子等協(xié)同作用，表現(xiàn)為抗細菌感染作用第4章細胞因子抗病毒作用IFN-α、IFN-β激活NK細胞使之殺傷病毒感染細胞IFN-

刺激病毒感染細胞表達MHC-I分子，促進CTL殺傷病毒感染細胞MIP-1α、MIP-1β具有抗HIV感染的活性第4章細胞因子第4章細胞因子（二）刺激造血：機體不斷從骨髓造血干細胞（HSC）補充被消耗的血細胞CSF刺激骨髓生成各類髓樣細胞EPO刺激紅細胞前體細胞成熟IL-7刺激前T細胞的生長和分化IL-6、IL-11、TPO刺激骨髓巨核細胞的分化、成熟和血小板的產(chǎn)生第4章細胞因子第4章細胞因子促進血管的生成CXC趨化因子和成纖維細胞生長因子可促進血管的新生第4章細胞因子第4節(jié)細胞因子與某些病理過程的關(guān)系細胞因子與炎癥細胞因子與腫瘤細胞因子與移植排斥反應(yīng)細胞因子與自身免疫病細胞因子與超敏反應(yīng)細胞因子與免疫缺陷病第4章細胞因子第4章細胞因子第5節(jié)細胞因子各論第4章細胞因子細胞因子的種類白細胞介素（IL）干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）生長因子（GF）趨化因子（chemokine)第4章細胞因子白細胞介素（IL）定義：由白細胞或其他細胞產(chǎn)生的，介導(dǎo)白細胞或免疫細胞間相互作用，傳遞免疫信息的細胞因子統(tǒng)稱調(diào)節(jié)細胞生長與分化，促進免疫應(yīng)答，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等，目前已有29種第4章細胞因子第4章細胞因子1.刺激T細胞活化2.刺激B細胞增殖與抗體分泌3.誘導(dǎo)肝臟急性期應(yīng)答4.誘導(dǎo)吞噬細胞活化5.引起炎癥及發(fā)熱6.刺激造血細胞再生IL-1的主要功能Mj巨噬細胞IL-1第4章細胞因子活化的Th1細胞NK細胞IL-2IL-2的免疫生物學(xué)效應(yīng)B細胞活化T細胞NK細胞巨噬細胞促進細胞增殖、分化，促進Ig合成促進增殖、產(chǎn)生淋巴因子活化，形成LAK抑制細胞毒性，促進IL-1分泌第4章細胞因子干擾素（IFN）定義：是由病毒或干擾素誘生劑刺激白細胞、T淋巴細胞、NK細胞等細胞分泌和產(chǎn)生的一種能干擾病毒感染和復(fù)制的糖蛋白。分類：IFN-

和IFN-合稱I型干擾素；IFN-稱II型干擾素。第4章細胞因子I型(IFN,IFN)II型(IFN)

主要產(chǎn)生細胞成纖維細胞和白細胞活化T，NK

主要誘生劑病毒Ag，促分裂原對熱穩(wěn)定性穩(wěn)定不穩(wěn)定對酸堿穩(wěn)定性穩(wěn)定不穩(wěn)定生物學(xué)作用抗病毒，抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用(弱)抗病毒，抗腫瘤(弱)第4章細胞因子Ⅰ型干擾素(IFN-,IFN-)的抗病毒作用病毒病毒感染細胞感染IFN-,IFN-使正常細胞產(chǎn)生抗病毒作用第4章細胞因子IFN-α的抗病毒作用病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核胞核第4章細胞因子腫瘤壞死因子（TNF）定義：在體內(nèi)外直接殺死腫瘤細胞的，能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)。腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）已有18種。第4章細胞因子IL-2IL-4g-IFN增加細胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ、CSF的產(chǎn)生水平，上調(diào)IL-2受體的表達。TNF-a骨髓誘導(dǎo)B細胞分化，增高抗體產(chǎn)生數(shù)量增加前列腺素和細胞因子IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF的產(chǎn)生水平。趨化并活化中性粒細胞體內(nèi)刺激產(chǎn)生CSF

增強造血功能TNF-α的生物學(xué)活性B細胞中性粒細胞Mj巨噬細胞T細胞第4章細胞因子大劑量注射TNF

導(dǎo)致惡液質(zhì)的小鼠模型第4章細胞因子集落刺激因子（CSF）定義：指能刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細胞增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細胞集落的細胞因子。分類：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO和SCF等第4章細胞因子第4章細胞因子趨化性細胞因子：對單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的趨化和激活作用的細胞因子。根據(jù)半胱氨酸的位置、排列方式和數(shù)量，將趨化因子分為四個亞家族第4章細胞因子趨化因子引起的細胞形態(tài)的改變第4章細胞因子生長因子（GF）：具有刺激細胞生長作用的細胞因子。包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-

）、神經(jīng)生長因子（NGF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）等。第4章細胞因子第6節(jié)細胞因子與臨床用于疾病的診斷、預(yù)后判斷、治療效果及病情監(jiān)控用于疾病的治療用于疾病的預(yù)防第4章細胞因子已批準上市的基因重組細胞因子藥物名稱適應(yīng)癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFNγ慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血Epo慢性腎衰導(dǎo)致的貧血、癌癥或癌癥化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFNβ多發(fā)性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細胞因子(SCF)與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用于外周血干細胞移植EGF外用藥治療燒傷、潰瘍bFGF外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎第4章細胞因子正進行臨床試驗的基因重組細胞因子藥物細胞因子名稱適應(yīng)癥公司IL-10炎癥,銀屑病,Crohn’s病,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Immunex，Schering-PloughIL-12腫瘤，HIV感染，I型變態(tài)反應(yīng)GITpo血小板減少癥GI，沈陽三生TNF

變異體腫瘤國內(nèi)多家企業(yè)Flt3/flk3Ligand(FL)腫瘤ImmunexMyeloidProgenitorInhibitoryFactor-1(MPIF-1)腫瘤大劑量化療HGSTGF-

慢性皮膚潰瘍，多發(fā)性硬化癥GenzymeKeratinoc