醫(yī)學教材 阿達木單抗治療類風濕關節(jié)炎-上海長征醫(yī)院

阿達木單抗治療類風濕關節(jié)炎上海長征醫(yī)院徐滬濟教授

TNF-

抗體發(fā)展歷程全人抗體1st鼠源2nd人鼠嵌合3rd部分人源化10%鼠蛋白全人（無鼠蛋白）25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利昔單抗(Remicade)CDP571CDP870(certolizumab)MAK195阿達木單抗TechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesMouseAntibody0%HumanMouseTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesChimericantibody75%human(mouseAgbindingdomainsfusedtohumanAb)MouseHumanTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesHumanizedantibody90%human(mouseCDRloopsfusedtohumanAb)MouseHumanTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesHumanantibody100%humanHuman阿達木單抗-簡介首個被批準的TNF的全人單克隆抗體

對TNF具有高度親和力和選擇性長半衰期(12-14天)進入臨床研究超過11年全球被批準6大適應癥，35萬使用患者人源性骨破壞軟骨破壞作用機理巨噬細胞成纖維細胞破骨細胞軟骨細胞MMPsRANKL骨軟骨Synovialtissue阿達木單抗IL-1IL-6TNFTNFTNFTNFT細胞B細胞漿細胞RF和其他自身抗體1997200220032004200520092006RA批準US02,EU03Crohn’sDisease批準US&EU2007Psoriasis批準US2007&EU2008首位受試者入選JIA批準US200820072008PsA批準US&EU2005AS批準US&EU2006RA注冊臨床中國2007-2008阿達木單抗-簡史阿達木單抗-RA主要臨床試驗（1）未使用過MTX者MTX治療效果欠佳者TNF抑制劑

治療效果欠佳者與其他DMARD合用與MTX合用單用ReActReActReActReActSTARDE019ARMADAReActSTARM04-705(中國)011PREMIERPREMIER研究RA患者特點國家/病程治療方式用量/時間入選患者數(shù)PREMIER-早期(病程小于3年)-未使用過MTX-北美/歐洲/澳大利亞阿達木單抗40mgEOW+MTXVS阿達木單抗VSMTX2年799PREMIEROLE阿達木單抗40mgEOW5年數(shù)據(jù)497DE019-各種病程-使用MTX效果欠佳-未使用過TNF抑制劑-美國/加拿大阿達木單抗40mgEOW+MTX阿達木單抗20mgQW+MTX安慰劑+MTX1年619DE019OLE阿達木單抗40mgEOW+MTX5年數(shù)據(jù)553M04-705-各種病程-使用MTX效果欠佳-未使用過TNF抑制劑-中國阿達木單抗40mgEOW+MTX阿達木單抗80mgEOW+MTX安慰劑+MTX24周302M04-705OLE阿達木單抗40mgEOW+MTX共102周214阿達木單抗-RA主要臨床試驗（2）1.BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-372.

BreedveldFC,etal.ACR2008.

3.

ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411

4.KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168PREMIER:

阿達木單抗治療未使用MTX的早期RABreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIERPREMIER研究設計MTX

*

(n=257)阿達木單抗40mgeow(n=274)阿達木單抗40mgeow+MTX*(n=268)1040周52799RA患者*起始劑量為7.5mg/周并迅速加量，根據(jù)患者的病情和耐受性調(diào)整用藥劑量，最大劑量為20mg/周隨機入選104周(2年)雙盲，活性藥物對照期主要終點指標(ACR50/mTSS)PREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37-大于18歲-病程＜3年

-≥8SJC,≥10TJC-ESR>28mm/h或CRP>1.5mg/dL->1關節(jié)侵蝕或RF陽性-未使用過MTX平均值阿達木單抗+MTXn=268阿達木單抗n=274MTXn=257病程(y)0.70.70.8mTSS18.118.821.9JE*11.011.313.6JSN7.17.58.2估計每年TSS進展25.626.727.4基線影像學特征PREMIER*p<0.05各治療組間JE:JointErosionScore;JSN:JointSpaceNarrowingScoreBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37平均值阿達木單抗+MTXn=268阿達木單抗n=274MTXn=257SJC(66)21.121.822.1TJC(68)30.731.832.3DAS286.36.46.3CRP(mg/dL)3.94.14.0基線疾病活動性情況PREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-3752周和104周不同治療組ACR反應率§p<0.001vs.ADAandp=0.022vs.MTX;?p<0.001vs.ADAandp=0.002vs.MTX#p=0.043vsADA;*p<0.001vsADAandvs.MTXPREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-3701020304050607080ADA+MTXADAMTXACR7001020304050607080ADA+MTXADAMTXACR20%患者比例736954506356#§?01020304050607080ADA+MTXADAMTXACR50625942374643**464726282828**52周104周ADA:阿達木單抗自基線改變的平均值不同時期各治療組mTSS的平均改變值01.90010.41.30.85.73.50246810120265278104阿達木單抗+MTXMTX***阿達木單抗32.15.5*p<0.001阿達木單抗+MTXvsMTX單用和阿達木單抗單用**p<0.001阿達木單抗vsMTX單用******BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIER周安全性數(shù)據(jù)PREMIER事件阿達木單抗+MTX阿達木單抗MTXN=268N=274N=257病人年=482病人年=435病人年=429嚴重不良事件18.521.115.9感染性不良事件123110119嚴重感染2.9*0.71.6結核0.200惡性腫瘤0.40.90.9淋巴瘤000.2脫髓鞘疾病000表格中的數(shù)字針對每100病人年*P<0.05與阿達木單抗單用比較BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIER后續(xù)開放性研究

-5年結果BreedveldFC,etal.ACR2008.PREMIEROLE-497名患者進入后續(xù)的開放性研究，-均接受ADA單一治療（每2周40mg）-停止使用MTX，可根據(jù)病情變化慎重考慮重新使用MTX

治療5年獲得完全緩解的患者比例%患者比例-從影像學數(shù)據(jù)判斷，53%的患者在5年之中關節(jié)損傷沒有發(fā)生惡化。-40%的病人已經(jīng)達到了臨床緩解。-35%的患者達到完全緩解，恢復正常的關節(jié)功能。-早期即開始合用ADA+MTXPREMIER后續(xù)研究-不良事件事件阿達木單抗(開放期)N=497病人年=1335.2嚴重感染3.3機會性感染0結核0.1惡性腫瘤(otherthan非黑色素瘤的皮膚癌和淋巴瘤)0.8NMSC(非黑色素瘤的皮膚癌)<0.1淋巴瘤<0.1狼瘡樣綜合癥0脫髓鞘疾病0PREMIER&PREMIEROLE結論本研究顯示治療早期活動性RA與兩種藥物單用相比阿達木單抗和MTX的聯(lián)合治療可獲取更佳治療效果

-更佳的臨床改善-更多患者的獲益

-更顯著的關節(jié)破壞的延緩早期即開始聯(lián)合使用可獲取更佳的長期預后

-關節(jié)破壞的延緩甚至阻止-臨床改善-功能改善以及恢復

-更多患者的獲益DE019

阿達木單抗治療各期MTX效果欠佳的RAEdwardCK,etal.ArthritisRheum

2004;50(5):1400-1411

DE019所有患者同時接受MTX年安慰劑阿達木單抗

20mgqw阿達木單抗

40mgeow120阿達木單抗

40mgeow雙盲期開放期543N=619 553 304DE019KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168DE019研究設計-大于18歲-≥6SJC,≥9TJC-CRP>1mg/dL->1關節(jié)侵蝕或RF陽性-MTX效果不佳*-未使用過TNF抑制劑*MTX使用至少3月,12.5-25mg/周穩(wěn)定劑量至少4周主要終點指標(ACR20/HAQ/mTSS)平均值阿達木單抗40eow

+MTXn=207阿達木單抗20qw+MTXn=212安慰劑+MTXn=200病程(y)11.011.010.9mTSS72.166.466.4JE41.436.737.2JSN30.729.729.2基線影像學特征DE019KeystoneEC,etal.ArthritisRheum2004;50(5):1400-111年時各治療組的ACR20,HAQ變化情況ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411ACR20HAQ■阿達木單抗40mgeow+MTX▲阿達木單抗20mgqw+MTXΟ安慰劑+MTX*p≦0.001vs安慰劑1年時各治療組的mTSS變化情況■阿達木單抗40mgeow+MTX▲阿達木單抗20mgqw+MTXΟ安慰劑+MTX*p≦0.01vs安慰劑?p≦0.001vs安慰劑ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411安全性數(shù)據(jù)-常見不良事件ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411KeystoneEC,etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168

DE019DE019后續(xù)開放性研究

-5年影像學結果(n=120)(n=120)(n=113)關節(jié)侵蝕評分(JointErosionScore)(n=92)(n=92)(n=86)年DE019雙盲期開放期:阿達木單抗40mgeow+MTX

KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168關節(jié)間隙狹窄評分(JSN)(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=92)(n=86)DE019年KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168雙盲期開放期:阿達木單抗40mgeow+MTX

JSN:JointSpaceNarrowingScoreTotalSharpScore(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=92)(n=86)58%noprogressionYearDE019KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168雙盲期開放期:阿達木單抗40mgeow+MTX

M04-705:

阿達木單抗中國注冊臨床試驗M04-7052007-2008國內(nèi)11家研究中心參與HaerbinShanghaiBeijingGuangzhouXi’an解放軍總醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院中日友好醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院仁濟醫(yī)院長征醫(yī)院長海醫(yī)院西京醫(yī)院中山大學第三附屬醫(yī)院廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院Hefei安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院07年8月20日國內(nèi)首位入選患者M04-705所有患者同時接受MTX（周）安慰劑(n=60)阿達木單抗(n=121)

40mgeowsc阿達木單抗(n=121)

80mgeowsc12240阿達木單抗40mgeowsc雙盲期開放期

后續(xù)開放期10234研究設計主要療效指標：ACR20有效率M04-705入選標準X排除標準篩選期-4//70天安全隨訪期所有患者同時接受MTX（周）安慰劑(n=60)阿達木單抗(n=121)

40mgeowsc阿達木單抗(n=121)

80mgeowsc12240阿達木單抗40mgeowsc雙盲期

開放期

70d安全隨訪期34觀察指標M04-705入選標準X排除標準篩選期-4

次要療效指標:

-ACR50,70有效率-SJC,TJC,-VAS(疼痛,患者或醫(yī)生對活動性評估)HAQSF-36

次要療效指標:

-ACR20,50,70有效率-SJC,TJC,-VAS(疼痛,患者或醫(yī)生對活動性評估)HAQSF-36主要療效指標：ACR20有效率

安全性評估(AE)生命體征,實驗室指標,PPD,胸片,心電圖研究結果

M04-705基線特征平均值安慰劑+MTXn=60阿達木單抗40+MTXn=121阿達木單抗80+MTX

n=121年齡(歲)494949病程(y)7.78.26.4晨僵(min)807271SJC(個)111210TJC(個)242421疼痛VAS(mm)606359醫(yī)生評價活動性VAS(mm)606259患者評價活動性VAS(mm)6064*58*HAQ(分)1.31.41.4CRP(mg/L)192121RF(U/ml)179143144*P=0.046vs安慰劑，其余P值均>0.05ITT人群主要療效指標-12周時ACR20有效率*P=0.004ADA40vs安慰劑，#P=0.026ADA80vs安慰劑*#ITT人群不同治療周時ACR20有效率ADA40+MTXADA80+MTX安慰劑+MTXADA40+MTX28.140.555.457ADA80+MTX22.335.546.351.2安慰劑+MTX13.62028.335（周）******#*P<0.05vs安慰劑，#P<0.001vs安慰劑ITT人群次要療效指標(1)-12周時ACR50/70有效率***P<0.05ADA40vs安慰劑ITT人群次要療效指標(2)-12周時其他觀察指標情況P值a:ADA40vs安慰劑；P值b：ADA80vs安慰劑ITT人群次要療效指標(3)-24周ACR20/50/70有效率12周24周ACR20ACR50ACR70安慰劑/ADA40ADA40ADA80/ADA40ITT人群安慰劑/ADA40ADA40ADA80/ADA40安慰劑/ADA40ADA40ADA80/ADA40N=59N=119N=11612周和24周各治療組對應的ACR20有效率雙盲期開放期次要療效指標(4)-24周時其他觀察指標情況24周時自基線的變化值ITT人群SF-36各項評分也較基線有明顯改善各觀察指標24周和12周之間的改善值TJCSJCVAS(疼痛)VAS(醫(yī)生評價)VAS(患者評價)HAQITT人群

安慰劑/ADA40ADA40/ADA40ADA80/ADA40

較12周均有進一步明顯改善安全性評估(1)雙盲期開放期安慰劑+MTXADA40+MTXADA80+MTX安慰劑→ADA40ADA40→ADA40ADA80→ADA40n=60n=121n=121n=59n=119n=116至少可能相關AE*18(30%)46(38%)38(31.4%)14(23.7%)41(34.5%)29(25%)嚴重程度的AE003(2.5%)001(0.9%)SAE003(2.5%)1(1.7%)3(2.5%)4(3.4%)至少可能相關SAE*0001(1.7%)2(1.7%)2(1.7%)感染12