第6章-線粒體遺傳病課件

Chapter6

線粒體遺傳病

Mitochondrialdisorders2024/10/311第6章-線粒體遺傳病復習相關知識線粒體2024/10/312第6章-線粒體遺傳病1894,foundinanimalcell.發(fā)現(xiàn)及命名2024/10/313第6章-線粒體遺傳病1897,Benda---mitochondrion2024/10/314第6章-線粒體遺傳病兩膜兩空間外膜內膜基質腔膜間腔結構2024/10/315第6章-線粒體遺傳病功能2024/10/316第6章-線粒體遺傳病線粒體DNA

(mitochondriaDNA,mtDNA)Nass雞卵母細胞劍橋序列2024/10/317第6章-線粒體遺傳病線粒體蛋白質兩個來源線粒體合成：mtDNA轉錄13種mRNA，翻譯成13種蛋白質，都是呼吸鏈或ATP酶復合物的亞單位。核-質系統(tǒng)合成：線粒體內1000多種蛋白質絕大多數是核基因編碼，在細胞質中的游離核糖體合成，輸入到線粒體內。怎么輸入的呢？2024/10/318第6章-線粒體遺傳病

解折疊

跨膜

再折疊

切導肽2024/10/319第6章-線粒體遺傳病線粒體遺傳病由于mtDNA

結構或功能異常所導致的疾病稱為線粒體遺傳病。線粒體??？線粒體的結構、功能發(fā)生變化導致的疾病。包括mtDNA、核DNA及線粒體本身的病變。2024/10/3110第6章-線粒體遺傳病Outline

mtDNA的結構特點與遺傳特征mtDNA突變與人類疾病2024/10/3111第6章-線粒體遺傳病第一節(jié)

mtDNA的結構特點與遺傳特征mtDNA的結構特點mtDNA的遺傳特征2024/10/3112第6章-線粒體遺傳病形態(tài)特點復制特點序列特點結構特點2024/10/3113第6章-線粒體遺傳病形態(tài)特點雙鏈環(huán)狀閉合裸露2024/10/3114第6章-線粒體遺傳病序列特點1656937緊密D環(huán)mtDNA唯一的非編碼序列2024/10/3115第6章-線粒體遺傳病復制特點back自我復制不同步復制D環(huán)復制2024/10/3116第6章-線粒體遺傳病半自主性突變率高母系遺傳閾值效應復制分離遺傳密碼不相同遺傳特征2024/10/3117第6章-線粒體遺傳病自主性不自主性mtDNA又稱為第25號染色體，也稱為M染色體，能自我復制、轉錄和翻譯。需依賴于核DNA編碼的蛋白質，如相關細胞器的結構蛋白，整個過程中所需要的酶等。半自主性2024/10/3118第6章-線粒體遺傳病密碼子核DNA

mtDNA

UGA終止

色氨酸

AGA,AGG

精氨酸

終止

AUA

異亮氨酸

甲硫氨酸

AAA

賴氨酸

天冬酰胺

CUU,CUC

亮氨酸

蘇氨酸遺傳密碼不相同2024/10/3119第6章-線粒體遺傳病maternalinheritance：受精時精子只提供核DNA，受精卵中的線粒體全部來自卵子，即個體mtDNA來自母系。線粒體病如何遺傳？母系遺傳2024/10/3120第6章-線粒體遺傳病母系遺傳2024/10/3121第6章-線粒體遺傳病mtDNA自主復制，不依賴于核染色體而將復制后的DNA隨機分配到子細胞中去。隨機不均等分離有的細胞含野生型mtDNA的線粒體比例高，有的則含高比例突變型線粒體。復制分離2024/10/3122第6章-線粒體遺傳病線粒體隨機不均等分離2024/10/3123第6章-線粒體遺傳病遺傳瓶頸geneticbottleneck：在細胞成熟過程中，線粒體數目銳減的現(xiàn)象。卵母細胞中約有10萬個線粒體，成熟過程中，剩余10-100個。例如胚胎早期，線粒體再繁殖達到1萬或更多。有何意義？2024/10/3124第6章-線粒體遺傳病%界限？閾值？2024/10/3125第6章-線粒體遺傳病

純質性細胞(homoplasmy)：細胞中所有線粒體帶有相同的野生型或突變型mtDNA。雜質性細胞(heteroplasmy)：細胞內同時含有突變型和野生型mtDNA的線粒體。閾值效應2024/10/3126第6章-線粒體遺傳病正常？發(fā)病2024/10/3127第6章-線粒體遺傳病雜質性個體是否發(fā)生線粒體病細胞中突變型和野生型線粒體的比例。決定于能量閾值(threshold)：影響細胞對能量需求的最小的突變型線粒體的比例。2024/10/3128第6章-線粒體遺傳病閾值效應thresholdeffects:突變型DNA達到一定數量(閾值)才引起細胞的功能障礙。在某些線粒體遺傳病的家系中，有些個體起初不發(fā)病，到一定年齡才出現(xiàn)臨床癥狀。例如2024/10/3129第6章-線粒體遺傳病mtDNA不與組蛋白結合線粒體內缺乏DNA修復系統(tǒng)處于高自由基環(huán)境無內含子，直接攻擊基因突變率約為核DNA的10倍以上。個體間mtDNA序列差異大，平均每1000bp

有4個不同。原因后果back突變率高2024/10/3130第6章-線粒體遺傳病第二節(jié)

mtDNA突變與人類疾病線粒體基因突變類型線粒體遺傳病LHONMERRFMELASKSS2024/10/3131第6章-線粒體遺傳病

線粒體基因突變類型

堿基突變錯義突變蛋白質合成基因突變AGU——絲氨酸；GGU——甘氨酸；均為tRNA突變；與線粒體肌病相關；2024/10/3132第6章-線粒體遺傳病缺失、插入突變缺失：多見，指mtDNA的部分喪失，常引起眼肌病。插入：指多余的mtDNA以數以千計的核苷酸插入基因。2024/10/3133第6章-線粒體遺傳病mtDNA拷貝數目突變該種突變不常見；mtDNA拷貝數目大大低于正常；見于一些致死性嬰兒疾病中。back2024/10/3134第6章-線粒體遺傳病Leber遺傳性視神經病(MIM535000)LeberHereditaryOpticNeuropathy,LHON:為一種罕見的眼部線粒體疾病，是被證實的第一種母系遺傳疾病。

常見線粒體遺傳病

2024/10/3135第6章-線粒體遺傳病發(fā)病年齡多在20-30歲。發(fā)病率男:女=5:1，原因不詳?；颊呤紫戎醒胍暳适?，周圍視力仍存在；隨后發(fā)生兩眼同時或相繼出現(xiàn)無痛性失明。視乳頭盤和全部血管膨脹、顏色蒼白、視乳頭水腫，中心暗點消失。臨床癥狀2024/10/3136第6章-線粒體遺傳病發(fā)病機理呼吸鏈酶復合物基因錯義突變致呼吸鏈功能受阻。MTND4*LHON11778AMTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C2024/10/3137第6章-線粒體遺傳病MT

ND4*LHON

11778A線粒體DNA突變NADH脫氫酶疾病名稱簡寫11778位堿基發(fā)生G→A的點突變2024/10/3138第6章-線粒體遺傳病11778AMTND4*LHON11778A：占50-70%。編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的精氨酸變?yōu)榻M氨酸，降低其關聯(lián)底物的氧化作用效率，影響產能。2024/10/3139第6章-線粒體遺傳病突變多為同質性。雜質性家族中個體細胞中突變mtDNA超過70％時發(fā)病。遺傳特性back2024/10/3140第6章-線粒體遺傳病MERRF綜合征(MIM545000)肌陣攣癲癇和破碎紅纖維?。阂环N線粒體腦肌病，具有多系統(tǒng)紊亂的癥狀。

MyoclonnusEpilepsyandRagged-RedFibers肌陣攣性癲癇的短暫發(fā)作，共濟失調，感覺神經性聽力喪失，耳聾，輕度癡呆，脊髓神經退化，肌細胞減少引起的擴張性心肌病，腎功能異常等。臨床表現(xiàn)2024/10/3141第6章-線粒體遺傳病典型為8344bp突變，即MTTK*MERRF8344G，導致tRNALys改變，減少了線粒體蛋白質的整體合成水平，使氧化磷酸化成分含量降低。發(fā)病機理2024/10/3142第6章-線粒體遺傳病MT

T

K*MERRF

8344

G線粒體突變賴氨酸疾病名稱簡寫發(fā)生A→G的突變突變位點tRNA基因2024/10/3143第6章-線粒體遺傳病RaggedRedFibers破碎的肌紅纖維：大量的團塊狀異常線粒體聚集在肌細胞中，電子傳導鏈中復合物Ⅱ的特異性染料能將其染成紅色。細胞學表現(xiàn)2024/10/3144第6章-線粒體遺傳病是否出現(xiàn)癥狀與兩個因素相關遺傳特性mtDNA突變比率年齡2024/10/3145第6章-線粒體遺傳病年齡越大，線粒體功能越差，較低的突變型線粒體比率便達不到組織的需能閾值。back突變型線粒體＞95%時才出現(xiàn)全部癥狀，≤85%時仍表型正常。＜20歲突變型線粒體＞63%時就表現(xiàn)中度癥狀，在＞85%時表現(xiàn)嚴重癥狀。＞60歲2024/10/3146第6章-線粒體遺傳病MELAS綜合征(MIM540000)MitochondrialEncephalamyopathywithLacticAcidosisandStroke-likeepisodes線粒體腦病肌病伴乳酸中毒及中風樣發(fā)作綜合征。2024/10/3147第6章-線粒體遺傳病臨床癥狀線粒體腦病肌病伴乳酸中毒及中風樣發(fā)作綜合征復發(fā)性休克，共濟失調，癡呆；肌肉組織病變，肌陣攣，眼外肌無力或麻痹；乳酸中毒；中風；2024/10/3148第6章-線粒體遺傳病該突變使tRNAleu發(fā)生結構改變，降低了轉錄活性，并改變了線粒體rRNA和mRNA轉錄的比例。

發(fā)病機理MTTL1*MELAS3243G兩個tRNAleu基因之一發(fā)生堿基突變2024/10/3149第6章-線粒體遺傳病大量形態(tài)異常的線粒體聚集：位于腦和肌肉的小動脈和毛細血管壁中。乳酸中毒：異常線粒體丙酮酸代謝障礙致乳酸生成并在血液和體液中累積，pH↓。大腦皮層和脊髓白質損傷：中風。細胞學表現(xiàn)back2024/10/3150第6章-線粒體遺傳病KSS綜合征臨床表現(xiàn)進行性外部眼肌麻痹和視網膜色素變性。心肌電傳導異常，共濟失調，耳聾，癡呆和糖尿病。Kearns-SayreSyndrome慢性進行性外眼肌麻痹：＜20歲發(fā)病，幾年內死亡。2024/10/3151第6章-線粒體遺傳病最常見的是4977bp的缺失，缺失造成部分mtDNA包括tRNA基因的喪失，導致能量產生急劇下降。發(fā)病機理mtDNA大片段缺失和DNA復制臨床癥狀與缺失片段大小有關嗎？2024/10/3152第6章-線粒體遺傳病?KSS臨床癥狀不取決于mtDNA缺失的大小和部位，而取決于組織類型和異質性程度。肌細胞：帶有mtDNA缺失的線粒體＞85%時表現(xiàn)KSS所有臨床特征，較少線粒體存在缺失時，主要表現(xiàn)為進行性眼外肌麻痹。舉例說明造血干細胞：當大量線粒體存在缺失表現(xiàn)一種更為嚴重的疾病，即早發(fā)的致命性疾病—Pearson綜合征(