第6章-線粒體遺傳病課件

Chapter6

線粒體遺傳病

Mitochondrialdisorders2024/10/311第6章-線粒體遺傳病復(fù)習(xí)相關(guān)知識(shí)線粒體2024/10/312第6章-線粒體遺傳病1894,foundinanimalcell.發(fā)現(xiàn)及命名2024/10/313第6章-線粒體遺傳病1897,Benda---mitochondrion2024/10/314第6章-線粒體遺傳病兩膜兩空間外膜內(nèi)膜基質(zhì)腔膜間腔結(jié)構(gòu)2024/10/315第6章-線粒體遺傳病功能2024/10/316第6章-線粒體遺傳病線粒體DNA

(mitochondriaDNA,mtDNA)Nass雞卵母細(xì)胞劍橋序列2024/10/317第6章-線粒體遺傳病線粒體蛋白質(zhì)兩個(gè)來(lái)源線粒體合成：mtDNA轉(zhuǎn)錄13種mRNA，翻譯成13種蛋白質(zhì)，都是呼吸鏈或ATP酶復(fù)合物的亞單位。核-質(zhì)系統(tǒng)合成：線粒體內(nèi)1000多種蛋白質(zhì)絕大多數(shù)是核基因編碼，在細(xì)胞質(zhì)中的游離核糖體合成，輸入到線粒體內(nèi)。怎么輸入的呢？2024/10/318第6章-線粒體遺傳病

解折疊

跨膜

再折疊

切導(dǎo)肽2024/10/319第6章-線粒體遺傳病線粒體遺傳病由于mtDNA

結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的疾病稱為線粒體遺傳病。線粒體?。烤€粒體的結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生變化導(dǎo)致的疾病。包括mtDNA、核DNA及線粒體本身的病變。2024/10/3110第6章-線粒體遺傳病Outline

mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA突變與人類疾病2024/10/3111第6章-線粒體遺傳病第一節(jié)

mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)mtDNA的遺傳特征2024/10/3112第6章-線粒體遺傳病形態(tài)特點(diǎn)復(fù)制特點(diǎn)序列特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2024/10/3113第6章-線粒體遺傳病形態(tài)特點(diǎn)雙鏈環(huán)狀閉合裸露2024/10/3114第6章-線粒體遺傳病序列特點(diǎn)1656937緊密D環(huán)mtDNA唯一的非編碼序列2024/10/3115第6章-線粒體遺傳病復(fù)制特點(diǎn)back自我復(fù)制不同步復(fù)制D環(huán)復(fù)制2024/10/3116第6章-線粒體遺傳病半自主性突變率高母系遺傳閾值效應(yīng)復(fù)制分離遺傳密碼不相同遺傳特征2024/10/3117第6章-線粒體遺傳病自主性不自主性mtDNA又稱為第25號(hào)染色體，也稱為M染色體，能自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯。需依賴于核DNA編碼的蛋白質(zhì)，如相關(guān)細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)蛋白，整個(gè)過(guò)程中所需要的酶等。半自主性2024/10/3118第6章-線粒體遺傳病密碼子核DNA

mtDNA

UGA終止

色氨酸

AGA,AGG

精氨酸

終止

AUA

異亮氨酸

甲硫氨酸

AAA

賴氨酸

天冬酰胺

CUU,CUC

亮氨酸

蘇氨酸遺傳密碼不相同2024/10/3119第6章-線粒體遺傳病maternalinheritance：受精時(shí)精子只提供核DNA，受精卵中的線粒體全部來(lái)自卵子，即個(gè)體mtDNA來(lái)自母系。線粒體病如何遺傳？母系遺傳2024/10/3120第6章-線粒體遺傳病母系遺傳2024/10/3121第6章-線粒體遺傳病mtDNA自主復(fù)制，不依賴于核染色體而將復(fù)制后的DNA隨機(jī)分配到子細(xì)胞中去。隨機(jī)不均等分離有的細(xì)胞含野生型mtDNA的線粒體比例高，有的則含高比例突變型線粒體。復(fù)制分離2024/10/3122第6章-線粒體遺傳病線粒體隨機(jī)不均等分離2024/10/3123第6章-線粒體遺傳病遺傳瓶頸geneticbottleneck：在細(xì)胞成熟過(guò)程中，線粒體數(shù)目銳減的現(xiàn)象。卵母細(xì)胞中約有10萬(wàn)個(gè)線粒體，成熟過(guò)程中，剩余10-100個(gè)。例如胚胎早期，線粒體再繁殖達(dá)到1萬(wàn)或更多。有何意義？2024/10/3124第6章-線粒體遺傳病%界限？閾值？2024/10/3125第6章-線粒體遺傳病

純質(zhì)性細(xì)胞(homoplasmy)：細(xì)胞中所有線粒體帶有相同的野生型或突變型mtDNA。雜質(zhì)性細(xì)胞(heteroplasmy)：細(xì)胞內(nèi)同時(shí)含有突變型和野生型mtDNA的線粒體。閾值效應(yīng)2024/10/3126第6章-線粒體遺傳病正常？發(fā)病2024/10/3127第6章-線粒體遺傳病雜質(zhì)性個(gè)體是否發(fā)生線粒體病細(xì)胞中突變型和野生型線粒體的比例。決定于能量閾值(threshold)：影響細(xì)胞對(duì)能量需求的最小的突變型線粒體的比例。2024/10/3128第6章-線粒體遺傳病閾值效應(yīng)thresholdeffects:突變型DNA達(dá)到一定數(shù)量(閾值)才引起細(xì)胞的功能障礙。在某些線粒體遺傳病的家系中，有些個(gè)體起初不發(fā)病，到一定年齡才出現(xiàn)臨床癥狀。例如2024/10/3129第6章-線粒體遺傳病mtDNA不與組蛋白結(jié)合線粒體內(nèi)缺乏DNA修復(fù)系統(tǒng)處于高自由基環(huán)境無(wú)內(nèi)含子，直接攻擊基因突變率約為核DNA的10倍以上。個(gè)體間mtDNA序列差異大，平均每1000bp

有4個(gè)不同。原因后果back突變率高2024/10/3130第6章-線粒體遺傳病第二節(jié)

mtDNA突變與人類疾病線粒體基因突變類型線粒體遺傳病LHONMERRFMELASKSS2024/10/3131第6章-線粒體遺傳病

線粒體基因突變類型

堿基突變錯(cuò)義突變蛋白質(zhì)合成基因突變AGU——絲氨酸；GGU——甘氨酸；均為tRNA突變；與線粒體肌病相關(guān)；2024/10/3132第6章-線粒體遺傳病缺失、插入突變?nèi)笔В憾嘁?jiàn)，指mtDNA的部分喪失，常引起眼肌病。插入：指多余的mtDNA以數(shù)以千計(jì)的核苷酸插入基因。2024/10/3133第6章-線粒體遺傳病mtDNA拷貝數(shù)目突變?cè)摲N突變不常見(jiàn)；mtDNA拷貝數(shù)目大大低于正常；見(jiàn)于一些致死性嬰兒疾病中。back2024/10/3134第6章-線粒體遺傳病Leber遺傳性視神經(jīng)病(MIM535000)LeberHereditaryOpticNeuropathy,LHON:為一種罕見(jiàn)的眼部線粒體疾病，是被證實(shí)的第一種母系遺傳疾病。

常見(jiàn)線粒體遺傳病

2024/10/3135第6章-線粒體遺傳病發(fā)病年齡多在20-30歲。發(fā)病率男:女=5:1，原因不詳?；颊呤紫戎醒胍暳适?，周圍視力仍存在；隨后發(fā)生兩眼同時(shí)或相繼出現(xiàn)無(wú)痛性失明。視乳頭盤和全部血管膨脹、顏色蒼白、視乳頭水腫，中心暗點(diǎn)消失。臨床癥狀2024/10/3136第6章-線粒體遺傳病發(fā)病機(jī)理呼吸鏈酶復(fù)合物基因錯(cuò)義突變致呼吸鏈功能受阻。MTND4*LHON11778AMTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C2024/10/3137第6章-線粒體遺傳病MT

ND4*LHON

11778A線粒體DNA突變NADH脫氫酶疾病名稱簡(jiǎn)寫(xiě)11778位堿基發(fā)生G→A的點(diǎn)突變2024/10/3138第6章-線粒體遺傳病11778AMTND4*LHON11778A：占50-70%。編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的精氨酸變?yōu)榻M氨酸，降低其關(guān)聯(lián)底物的氧化作用效率，影響產(chǎn)能。2024/10/3139第6章-線粒體遺傳病突變多為同質(zhì)性。雜質(zhì)性家族中個(gè)體細(xì)胞中突變mtDNA超過(guò)70％時(shí)發(fā)病。遺傳特性back2024/10/3140第6章-線粒體遺傳病MERRF綜合征(MIM545000)肌陣攣癲癇和破碎紅纖維?。阂环N線粒體腦肌病，具有多系統(tǒng)紊亂的癥狀。

MyoclonnusEpilepsyandRagged-RedFibers肌陣攣性癲癇的短暫發(fā)作，共濟(jì)失調(diào)，感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失，耳聾，輕度癡呆，脊髓神經(jīng)退化，肌細(xì)胞減少引起的擴(kuò)張性心肌病，腎功能異常等。臨床表現(xiàn)2024/10/3141第6章-線粒體遺傳病典型為8344bp突變，即MTTK*MERRF8344G，導(dǎo)致tRNALys改變，減少了線粒體蛋白質(zhì)的整體合成水平，使氧化磷酸化成分含量降低。發(fā)病機(jī)理2024/10/3142第6章-線粒體遺傳病MT

T

K*MERRF

8344

G線粒體突變賴氨酸疾病名稱簡(jiǎn)寫(xiě)發(fā)生A→G的突變突變位點(diǎn)tRNA基因2024/10/3143第6章-線粒體遺傳病RaggedRedFibers破碎的肌紅纖維：大量的團(tuán)塊狀異常線粒體聚集在肌細(xì)胞中，電子傳導(dǎo)鏈中復(fù)合物Ⅱ的特異性染料能將其染成紅色。細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)2024/10/3144第6章-線粒體遺傳病是否出現(xiàn)癥狀與兩個(gè)因素相關(guān)遺傳特性mtDNA突變比率年齡2024/10/3145第6章-線粒體遺傳病年齡越大，線粒體功能越差，較低的突變型線粒體比率便達(dá)不到組織的需能閾值。back突變型線粒體＞95%時(shí)才出現(xiàn)全部癥狀，≤85%時(shí)仍表型正常。＜20歲突變型線粒體＞63%時(shí)就表現(xiàn)中度癥狀，在＞85%時(shí)表現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。＞60歲2024/10/3146第6章-線粒體遺傳病MELAS綜合征(MIM540000)MitochondrialEncephalamyopathywithLacticAcidosisandStroke-likeepisodes線粒體腦病肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合征。2024/10/3147第6章-線粒體遺傳病臨床癥狀線粒體腦病肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合征復(fù)發(fā)性休克，共濟(jì)失調(diào)，癡呆；肌肉組織病變，肌陣攣，眼外肌無(wú)力或麻痹；乳酸中毒；中風(fēng)；2024/10/3148第6章-線粒體遺傳病該突變使tRNAleu發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，降低了轉(zhuǎn)錄活性，并改變了線粒體rRNA和mRNA轉(zhuǎn)錄的比例。

發(fā)病機(jī)理MTTL1*MELAS3243G兩個(gè)tRNAleu基因之一發(fā)生堿基突變2024/10/3149第6章-線粒體遺傳病大量形態(tài)異常的線粒體聚集：位于腦和肌肉的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管壁中。乳酸中毒：異常線粒體丙酮酸代謝障礙致乳酸生成并在血液和體液中累積，pH↓。大腦皮層和脊髓白質(zhì)損傷：中風(fēng)。細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)back2024/10/3150第6章-線粒體遺傳病KSS綜合征臨床表現(xiàn)進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性。心肌電傳導(dǎo)異常，共濟(jì)失調(diào)，耳聾，癡呆和糖尿病。Kearns-SayreSyndrome慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹：＜20歲發(fā)病，幾年內(nèi)死亡。2024/10/3151第6章-線粒體遺傳病最常見(jiàn)的是4977bp的缺失，缺失造成部分mtDNA包括tRNA基因的喪失，導(dǎo)致能量產(chǎn)生急劇下降。發(fā)病機(jī)理mtDNA大片段缺失和DNA復(fù)制臨床癥狀與缺失片段大小有關(guān)嗎？2024/10/3152第6章-線粒體遺傳病?KSS臨床癥狀不取決于mtDNA缺失的大小和部位，而取決于組織類型和異質(zhì)性程度。肌細(xì)胞：帶有mtDNA缺失的線粒體＞85%時(shí)表現(xiàn)KSS所有臨床特征，較少線粒體存在缺失時(shí)，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性眼外肌麻痹。舉例說(shuō)明造血干細(xì)胞：當(dāng)大量線粒體存在缺失表現(xiàn)一種更為嚴(yán)重的疾病，即早發(fā)的致命性疾病—Pearson綜合征(