第10章 腫瘤及其他細胞增生性課件

第十章腫瘤及其他細胞增生性疾病的分子機制2024/11/11第10章腫瘤及其他細胞增生性第一節(jié)細胞增殖與細胞凋亡第二節(jié)腫瘤細胞增生的分子機制第三節(jié)血管生成的分子機制2024/11/12第10章腫瘤及其他細胞增生性第一節(jié)細胞增殖與細胞凋亡一、細胞增殖二、細胞凋亡2024/11/13第10章腫瘤及其他細胞增生性一、細胞增殖1.終末分化細胞神經(jīng)元、心肌細胞和骨骼肌細胞等不增殖，始終處于G0期2.穩(wěn)定型細胞增殖不活躍，絕大多數(shù)處于G0期增殖活躍，分裂補充皮膚表皮細胞、腸上皮細胞和血細胞，子代細胞包括成熟細胞和干細胞兩部分3.干細胞2024/11/14第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞正常增殖是有目的、受機體生長信號控制的增殖靜止分化衰老凋亡ApoptosisSenescence2024/11/15第10章腫瘤及其他細胞增生性二、細胞凋亡(apoptosis)

在正常生理或病理狀態(tài)下，由細胞內(nèi)特定基因的程序性表達而介導的細胞死亡隱性時相（latentphase）

可逆，細胞形態(tài)無變化執(zhí)行時相（executivephase）

不可逆，核濃縮、染色體斷裂、細胞體積縮小及出現(xiàn)凋亡小體（apoptoticbody）2024/11/16第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞凋亡的時相和形態(tài)變化2024/11/17第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞凋亡的關鍵分子——胱天蛋白酶●

胱天蛋白酶（caspases）

活性中心含有半胱氨酸殘基，該酶可以水解底物蛋白質(zhì)中特異部位的天門冬氨酸殘基羧基側的肽鍵，使底物蛋白質(zhì)失活●

結構：

半胱天冬酶原=N端的原域+中間的p20

結構域+C端的p10結構域●

活性中心：半胱氨酸殘基●底物：

Asp-X●

特點：級聯(lián)活化

2024/11/18第10章腫瘤及其他細胞增生性胱天蛋白酶的活化2024/11/19第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞凋亡的信號轉導途徑●

死亡受體途徑

病毒感染等

↓

FasL+Fas→FADD

↓

活化的caspase8

↓

活化的caspase3

↓

細胞凋亡2024/11/110第10章腫瘤及其他細胞增生性DNA損傷等

↓

p53蛋白上調(diào)Bax

↓Bax在線粒體上穿孔

↓細胞色素c釋放

↓凋亡體(caspase9、Apaf1及細胞色素c)

↓

細胞凋亡●

線粒體途徑2024/11/111第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞凋亡的信號轉導途徑2024/11/112第10章腫瘤及其他細胞增生性第二節(jié)腫瘤細胞增生的分子機制一、癌基因二、抑癌基因三、DNA修復基因四、調(diào)節(jié)細胞凋亡的基因五、癌基因、抑癌基因和調(diào)節(jié)凋亡的基因在腫瘤發(fā)生中的協(xié)同作用2024/11/113第10章腫瘤及其他細胞增生性人類對腫瘤認識的過程

巖—捻之內(nèi)如山巖，故名之。早治得生，遲則內(nèi)潰肉爛而死中醫(yī)---營衛(wèi)不通，邪氣居其中癌---明代

腫瘍---公元前2024/11/114第10章腫瘤及其他細胞增生性西醫(yī)對腫瘤的認識2500年前有癌的記載1775年----英國醫(yī)生Pott發(fā)現(xiàn)陰囊癌，確立了環(huán)境致癌說1918-1933---日本、英國的科學家證實了環(huán)境致癌說。抽煙---肺癌黃曲霉素---肝癌物理性因素---陽光，X線病毒基因突變2024/11/115第10章腫瘤及其他細胞增生性腫瘤:細胞的非正常增殖!細胞非正常增殖是無目的、不受機體生長信號控制的增殖Quiescence分化衰老凋亡XXX2024/11/116第10章腫瘤及其他細胞增生性CancerisalossofgrowthregulationCellsgrowwhentheyshouldn’t,formingatumorCellsgrowwheretheyshouldn’tinvasion,metastasis2024/11/117第10章腫瘤及其他細胞增生性腫瘤（Cancer,Tumor,Carcinoma）Cancer----惡性腫瘤Tumor---包括良性和惡性腫瘤Carcinoma---上皮來源的惡性腫瘤Sarcoma----間皮來源的惡性腫瘤

2024/11/118第10章腫瘤及其他細胞增生性分子腫瘤學癌基因（Oncogene）的提出2024/11/119第10章腫瘤及其他細胞增生性Oncogenes（癌基因）

促進細胞增殖抑制細胞分化抑制細胞凋亡抑制細胞增殖促進細胞分化促進細胞凋亡TumorSuppressorGenes（抑癌基因）2024/11/120第10章腫瘤及其他細胞增生性一、癌基因一類與癌的生成有關的基因，其過分活躍的特性造成細胞的致癌。癌基因以一種遺傳上顯性的方式起作用c-oncogene細胞癌基因proto-oncogene原癌基因v-oncogene病毒癌基因2024/11/121第10章腫瘤及其他細胞增生性

由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常細胞發(fā)生惡性轉化的基因viral-oncogene(v-癌基因

)病毒癌基因2024/11/122第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)

正常的宿主細胞中與病毒癌基因同源的基因，又稱為原癌基因

●細胞的必需基因。●編碼生長因子及其受體、信號轉導分、轉錄因子、Cyclin及CDK等●c-onc是v-onc的來源2024/11/123第10章腫瘤及其他細胞增生性

病毒癌基因細胞癌基因內(nèi)含子無有突變點突變或缺失突變正常時無功能較強的細胞轉化活性正向調(diào)節(jié)細胞增殖細胞癌基因與病毒癌基因的差別2024/11/124第10章腫瘤及其他細胞增生性

細胞癌基因都是細胞內(nèi)固有的基因，正常情況下參與細胞的增殖和分化的調(diào)控。當基因的結構和功能發(fā)生變異、并具有使細胞發(fā)生惡性轉化作用時，被稱為癌基因細胞癌基因vs癌基因2024/11/125第10章腫瘤及其他細胞增生性cellularoncogene(c-癌基因)細胞癌基因

亦稱原癌基因（proto-oncogene）。是細胞內(nèi)正常存在的基因，通常參與調(diào)節(jié)細胞的增殖和生長。它的突變或不恰當表達會引起細胞癌變

由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常細胞發(fā)生惡性轉化的基因viral-oncogene(v-癌基因)病毒癌基因病毒癌基因vs細胞癌基因2024/11/126第10章腫瘤及其他細胞增生性Thediscoveryofv-oncs慢性轉化retroviruses急性轉化retrovirusescauserapidcancerinanimalsinthelabcausetumorsinefficientlyafterprolongedperiodoftime2024/11/127第10章腫瘤及其他細胞增生性病毒癌基因來自何處?2024/11/128第10章腫瘤及其他細胞增生性病毒癌基因起源于宿主細胞

2024/11/129第10章腫瘤及其他細胞增生性AcutelytransformingretrovirusesChronicallytransformingretroviruses

RU5GAGPOLENVU3RRousSarcomaVirusRU5GAGPOLENVU3R“typicalretrovirus”V-oncogeneSRC第一個成功分離的病毒癌基因Src(從雞Rous肉瘤)2024/11/130第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞癌基因表達產(chǎn)物的功能

是細胞中的必需基因，對維持細胞正常生理功能、調(diào)節(jié)細胞生長與增殖起重要作用

Whatdooncogenesencode?Proteinsthatareinvolvedingrowthcontrolanddifferentiation2024/11/131第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞癌基因表達產(chǎn)物的種類細胞膜的生長因子受體（HER-2、fms、kit)生長因子（sis、int-2)生長因子受體信號的細胞內(nèi)信號轉導分子（ras、src、fyn、raf、abl)

細胞核內(nèi)的轉錄因子（myc

、c-jun、fos）

2024/11/132第10章腫瘤及其他細胞增生性細胞癌基因活化的機制●

點突變(pointmutation)

放射線或化學致癌物引起的基因單個堿基的改變●

基因擴增(geneamplification)

細胞通過增加基因拷貝數(shù)，使表達產(chǎn)物增多的過程●

DNA重排(DNArearrangement)

同一染色體上基因的重新排列組合●

染色體易位(chromosomaltranslocation)

不同染色體斷裂后重新連接不正確，如IgH基因轉錄活化部位和bcl2基因的連●病毒基因啟動子及增強子的插入

2024/11/133第10章腫瘤及其他細胞增生性TumorSuppressorGeneTumorSusceptibilityGeneRecessiveOncogeneRecessiveOncogene二、抑癌基因

一類編碼產(chǎn)物起抑制細胞增殖和抑制腫瘤發(fā)生的基因2024/11/134第10章腫瘤及其他細胞增生性?在腫瘤組織中“失活”?可以是腫瘤特異乳腺癌-BRCA1/BRCA

視網(wǎng)膜母細胞瘤-RB?可以在各種腫瘤廣泛存在

所有腫瘤的50%有p53突變抑癌基因與腫瘤2024/11/135第10章腫瘤及其他細胞增生性

原癌基因表達產(chǎn)物的負調(diào)控分子

DNA修復酶

Withoutthem,themutationrateincreases

細胞周期抑制分子

Checkthateverything’sokaybeforemovingonWithoutthem,celldivisionisderegulated

促進細胞凋亡的分子

Withoutthem,highlydamagedcells,orcellsnotgettingpropersignals,don’tkillthemselves抑癌基因表達產(chǎn)物的功能2024/11/136第10章腫瘤及其他細胞增生性抑癌基因的結構與功能Rbp532024/11/137第10章腫瘤及其他細胞增生性RB基因

第一個發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，位于13q14，全長200kb，含27個外顯子。產(chǎn)物定位于細胞核，含有病毒蛋白和細胞蛋白的結合位點及磷酸化位點人類第一個腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)FriendSH,BernardsR,RogeljS,WeinbergRA,RapaportJM,AlbertDM,DryjaTP.AhumanDNAsegmentwithpropertiesofthegenethatpredisposestoretinoblastomaandosteosarcoma.

Nature.1986Oct16-22;323(6089):643-6.Retinoblastoma,Rb2024/11/138第10章腫瘤及其他細胞增生性27個外顯子26個內(nèi)含子mRNA

4.7kb,編碼928個氨基酸105-110kDa的核內(nèi)蛋白位于染色體13q14Rb基因2024/11/139第10章腫瘤及其他細胞增生性Rb基因產(chǎn)物的生物學活性調(diào)節(jié)細胞周期控制G1和S期交界點與其磷酸化狀態(tài)有關gatekeeperofthecellcycle2024/11/140第10章腫瘤及其他細胞增生性Rb磷酸化對細胞周期的影響2024/11/141第10章腫瘤及其他細胞增生性Rb作用

低磷酸化的pRb結合并滅活E2F1，使細胞不能通過G1-S檢驗點（checkpoint）；高磷酸化的pRb不結合E2F1，S期必需的基因產(chǎn)物如二氫葉酸還原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶α等合成受限，細胞周期的進展受到抑制2024/11/142第10章腫瘤及其他細胞增生性E2F/DPCyclinECyclinAOthergenesDNApolymerasea核苷酸合成酶DNA修復酶(RAD51)復制起始復合物相關基因Cdk2DNA復制激活基因E2F調(diào)控的靶基因2024/11/143第10章腫瘤及其他細胞增生性

Rb基因異常主要表現(xiàn)為等位基因缺失和基因突變，多發(fā)生在13-17外顯子上。最初在視網(wǎng)膜母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)，后來在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)該基因的異常。小細胞肺癌異常為50%，骨肉瘤47%，乳腺癌32%Rb基因異常與腫瘤2024/11/144第10章腫瘤及其他細胞增生性p53基因臨床上超過50%的腫瘤有p53基因異常1979年，發(fā)現(xiàn)SV40轉化的細胞中與SV40-largeT抗原結合而被誤認為癌基因，直到1989年才被證實為抑癌基因2024/11/145第10章腫瘤及其他細胞增生性P53

基因的結構編碼393氨基酸組成的53kDa蛋白20kb定位于人類染色體17p13.1，11個外顯子2024/11/146第10章腫瘤及其他細胞增生性p53基因產(chǎn)物的生物學功能細胞周期的調(diào)控DNA修復細胞分化細胞凋亡InhibitsProliferationStimulatesApoptosis是控制G1/S期的關鍵分子

決定是否啟動DNA合成決定細胞是否凋亡

2024/11/147第10章腫瘤及其他細胞增生性P53---基因組的衛(wèi)士P53蛋白調(diào)節(jié)細胞周期和DNA修復基因的表達紫外線照射或其他DNA損傷引起的細胞周期阻滯依賴于p53,突變的p53不能阻止DNA損傷細胞進入S期2024/11/148第10章腫瘤及其他細胞增生性三、DNA修復基因負責修復DNA復制時產(chǎn)生的錯配的一類抑癌基因相關疾病MSH2和MLH1基因突變導致遺傳性非息肉型結腸癌2024/11/149第10章腫瘤及其他細胞增生性四、調(diào)節(jié)細胞凋亡的基因BCL2基因家族

濾泡型B淋巴瘤中存在染色體易位↓免疫球蛋白重鏈基因的轉錄活化部位與位于

18q21區(qū)的BCL2基因連接↓

Bcl2蛋白過量表達↓

B淋巴細胞凋亡減少，數(shù)量大大增加↓淋巴細胞骨髓浸潤2024/11/150第10章腫瘤及其他細胞增生性五、腫瘤發(fā)生是癌基因、抑癌基因和調(diào)節(jié)凋亡的基因的協(xié)同作用腫瘤發(fā)生是多步驟過程。以多發(fā)性腺瘤樣息肉轉變?yōu)榻Y腸癌為例：

1.APC基因純合子突變

上皮細胞增生

2.

DNA甲基化程度降低

增生發(fā)展為早期腺瘤

3.

原癌基因k-ras活化

腺瘤生長加快

4.抑癌基因DCC喪失功能

腺瘤進展到晚期

5.抑癌基因p53失活

腺瘤轉變?yōu)橄侔?024/11/151第10章腫瘤及其他細胞增生性促進正常細胞向腫瘤細胞的轉化因素正常細胞DNA損傷體細胞基因突變DNA損傷DNA修復DNA修復失敗DNA修復缺陷抑癌基因缺陷DNA修復基因失活原癌基因活化抑癌基因失活凋亡基因失調(diào)細胞增生>細胞死亡腫瘤細胞2024/11/152第10章腫瘤及其他細胞增生性第三節(jié)血管生成的分子機制一、血管形成的類型二、血管生成的基本過程和參與的細胞因子三、血管生成的信號轉導四、腫瘤血管生成2024/11/153第10章腫瘤及其他細胞增生性一、血管形成的類型●血管發(fā)生(vasculogenesis)

從無到有的血管形成過程

●

血管生成(angiogenesis)

在原有血管基礎上以芽生和非芽生方式形成新血管2024/11/154第10章腫瘤及其他細胞增生性基本過程參與因子血管基底膜降解纖溶酶原激活物，基質(zhì)金屬蛋白酶血管內(nèi)皮細胞的增殖，構成原始血管VEGF+VEGFR+NRP1(神經(jīng)絨素1)血管內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞、外周細胞、細胞外基質(zhì)作用，形成穩(wěn)定血管Ang1（促血管生成素1）+內(nèi)皮細胞膜受體Tie-2，整合素及其配體血管內(nèi)皮細胞恢復到靜息狀態(tài)促進血管生長的因子表達下調(diào)二、血管生成的基本過程和參與的細胞因子2024/11/155第10章腫瘤及其他細胞增生性三、血管生成的信號轉導VEGF信號轉導2024/11/156第10章腫瘤及其他細胞增生性

生理性血管腫瘤血管生成方式芽生及非芽生芽生、非芽生及征用式等調(diào)節(jié)因子來源和種類生理性來源生理性來源及瘤細胞調(diào)節(jié)因子表達有時空順序時空順序紊亂