第12章 遺傳性代謝缺陷與分子病課件

第十二章

遺傳性代謝缺陷與分子病第12章遺傳性代謝缺陷與分子病第十二章遺傳性代謝缺陷與分子病第一節(jié)第二節(jié)

分子病遺傳性代謝缺陷第12章遺傳性代謝缺陷與分子病第一節(jié)遺傳性代謝缺陷

遺傳性代謝缺陷是指由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白質(zhì)或量的改變所引起的遺傳性代謝紊亂，又稱為遺傳性酶病或先天性代謝病。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

基因水平酶水平代謝水平基因1基因2基因3酶1酶2酶3表達(dá)催化S1S2S3PE臨床水平基因突變（缺乏）SI、S2、S3堆積，P缺乏，E增多一、遺傳性代謝缺陷的發(fā)病原理第12章遺傳性代謝缺陷與分子病一、遺傳性代謝缺陷的發(fā)病原理

人體內(nèi)的絕大多數(shù)代謝反應(yīng)需要在酶的催化下進(jìn)行，如果基因突變引起酶缺乏或活性異常，便會(huì)影響相應(yīng)的代謝過(guò)程，造成代謝紊亂而致病。遺傳性代謝缺陷常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)理包括：①代謝產(chǎn)物缺乏；②代謝中間產(chǎn)物積累；③代謝底物積累；④代謝旁路產(chǎn)物增加。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病二、氨基酸代謝病123苯丙酮尿癥（phenylketonuria,PKU）

白化?。╝lbinism）尿黑酸尿癥（alkaptonuria）

氨基酸代謝病是指由于氨基酸分解代謝過(guò)程中酶的先天性缺乏而致氨基酸代謝紊亂引起的疾病。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病苯丙酮尿癥1發(fā)病率1/165003基因定位12q24.1

2遺傳方式AR第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、苯丙酮尿癥的發(fā)病原理

苯丙氨酸羥化酶（缺乏）苯丙氨酸（堆積）酪氨酸

酪氨酸酶（活性降低）苯丙酮酸（堆積）黑色素（減少）

苯乳酸（堆積）苯乳酸（堆積）第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

①神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如興奮不安、多動(dòng)或嗜睡、萎靡、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、驚厥、智能發(fā)育落后，80％有腦電圖異常。

②在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺，皮膚干燥，常伴濕疹。

③由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。

苯丙酮尿癥患者5、苯丙酮尿癥的臨床特征第12章遺傳性代謝缺陷與分子病眼皮膚白化病1發(fā)病率1/15000～35000

3基因定位11q14-q21

2遺傳方式AR第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、眼皮膚白化病的發(fā)病原理

酪氨酸酶（缺乏）酪氨酸多巴（缺乏）多巴醌（缺乏）白多巴色素（缺乏）多巴色素（缺乏）5,6二羥吲哚（缺乏）

吲哚5,6醌（缺乏）黑色素（缺乏）第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

患者全身皮膚、毛發(fā)眼睛缺乏黑色素，故全身白化，且終生不變?；颊哐劬σ暰W(wǎng)膜無(wú)色素，虹膜和瞳孔呈淡紅色或淡藍(lán)色，羞明怕光，眼球震顫，常伴有視力異常?；颊邔?duì)光非常敏感，暴曬可引起皮膚角化增厚，易誘發(fā)皮膚癌。

白化病患者5、眼皮膚白化病的臨床特征第12章遺傳性代謝缺陷與分子病尿黑酸尿癥1

發(fā)病率

1/2500003基因定位

3q21-q232遺傳方式AR第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、尿黑酸尿癥的發(fā)病原理

尿黑酸氧化酶（缺乏）苯丙氨酸酪氨酸尿黑酸（堆積）

乙酰乙酸CO?+H?O

第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

新生兒期即可由尿排出大量尿黑酸，新鮮尿的顏色正常，放置空氣中則變?yōu)樽厣蚝谏３赡暌院笠虮谎趸哪蚝谒衢L(zhǎng)期沉積于結(jié)締組織中，致使中廓、鞏膜、鼻、頰等變?yōu)楹稚蛩{(lán)黑色而出現(xiàn)褐黃病，晚期可累及關(guān)節(jié)，進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎。5、尿黑酸尿癥的臨床特征第12章遺傳性代謝缺陷與分子病三、糖代謝病123半乳糖血癥（galactosemia）

葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥（G6PDdeficiency）糖原貯積癥（glycogenstoragedisease，GSD）

糖代謝病是指由于參與糖代謝的酶遺傳性缺陷，使體內(nèi)的糖代謝異常而產(chǎn)生的疾病。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病半乳糖血癥Ⅰ型1

發(fā)病率1/40000～60000

3基因定位

9p132遺傳方式AR第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、半乳糖血癥Ⅰ型的發(fā)病原理

半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶酶（缺乏）半乳糖（堆積）半乳糖-1-磷酸（堆積）葡萄糖-1-磷酸

醛糖還原酶酶半乳糖醇半乳糖血癥Ⅰ型由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，導(dǎo)致半乳糖和半乳糖-1-磷酸在血、腦、肝、腎等處累積，引起器官損傷而致病。過(guò)量的半乳糖可在醛糖還原酶的作用下轉(zhuǎn)變成半乳糖醇，后者可使晶狀體滲透壓改變，影響晶狀體代謝而致白內(nèi)障。血中半乳糖升高還會(huì)抑制糖原分解成葡萄糖，出現(xiàn)低血糖。

第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

半乳糖血癥Ⅰ型患兒血中、尿中半乳糖含量增高，而血糖低下。出生后喂乳汁（母乳、牛奶、羊奶等）即出現(xiàn)嘔吐、拒食、倦怠、腹瀉，繼而出現(xiàn)黃疸、腹水、肝硬化。

5、半乳糖血癥的臨床特征半乳糖血癥Ⅰ型患兒第12章遺傳性代謝缺陷與分子病葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥1

發(fā)病率3.3%3基因定位

Xq282遺傳方式XD第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的發(fā)病原理

6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸若體內(nèi)缺乏葡萄糖6-磷酸脫氫酶，便會(huì)導(dǎo)致NADPH的缺乏，不能保持谷胱甘肽的還原狀態(tài)，致使紅細(xì)胞膜遭受氧化性損傷易于破裂產(chǎn)生溶血性貧血。特別在進(jìn)食新鮮蠶豆或接觸蠶豆花粉、服用氧化性藥物易激發(fā)急性溶血的發(fā)作，因此，又稱蠶豆病。NADP+葡萄糖6-磷酸脫氫酶（缺乏）NADPH（缺乏）還原型谷胱甘肽（缺乏）谷胱甘肽還原酶

氧化型谷胱甘肽第12章遺傳性代謝缺陷與分子病5、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的臨床特征

多數(shù)G6PD缺乏者沒(méi)有臨床癥狀，但在誘因作用下發(fā)病。本病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為貧血。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病糖原貯積癥病名遺傳方式缺陷的酶基因定位臨床特征GSDⅠaAR葡萄糖-6-磷酸酶17q21肝腎腫大、低血糖、酸中毒、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩GSDⅠbAR微體葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)11q23同Ⅰa型，還伴粒細(xì)胞減少或功能障礙GSDⅠcAR微體磷酸吡咯轉(zhuǎn)運(yùn)11q23同Ⅰa型，還伴粒細(xì)胞減少或功能障礙GSDⅡARα-1，4-葡糖苷酶17q25.2心衰、肌無(wú)力、巨舌，GSDⅡbXRα-1，4-葡糖苷酶Xq24心衰、肌無(wú)力、低智GSDⅢAR淀粉-1，6-葡糖苷酶1p21與I型相似，但癥狀較輕GSDⅣAR淀粉-(1,4;1,6)轉(zhuǎn)葡糖苷酶3p12肝脾腫大，肝硬化GSDⅤAR肌磷酸化酶11q13肌無(wú)力，肌痙攣GSDⅥAR肝磷酸化酶14q21-q22低血糖癥，生長(zhǎng)遲緩GSDⅦAR肌磷酸果糖激酶12q13.3肌痙攣，肌無(wú)力，肌痛GSDⅧXR磷酸化酶b激酶PHKA2基因突變Xq12-13輕型低血糖，肝腫大、生長(zhǎng)遲緩。膽固醇、甘油三酯升高、白內(nèi)障GSDⅨAR磷酸化酶b激酶PHKB及PHKG2基因突變16p12.1-p11.2肝腫大、饑餓性低血糖第12章遺傳性代謝缺陷與分子病糖原貯積癥糖原貯積癥Ⅰ型患兒第12章遺傳性代謝缺陷與分子病四、脂類代謝病12葡糖腦苷脂沉積病又稱戈謝病(Gaucher)

神經(jīng)鞘磷脂沉積病又稱為尼曼匹克?。∟iemann-Pick）

脂類代謝病是指由于脂類分解過(guò)程中特異性酶缺乏，導(dǎo)致其相應(yīng)脂類底物在內(nèi)臟、腦部和血管中累積造成的遺傳性疾病，總稱為脂類累積癥。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病戈謝病1

發(fā)病率1/200000～1/500000

3基因定位

1q212遺傳方式AR第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、戈謝病的發(fā)病原理

葡萄糖腦苷脂是一種糖脂，溶解于水，正常情況下葡萄糖苷脂經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解成葡萄糖和N-?；拾贝肌Ｆ咸悄X苷脂沉積病患者由于基因突變使體內(nèi)β-葡萄苷酶減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂不能分解，導(dǎo)致葡萄糖腦苷脂蓄積在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)，而造成肝脾腫大、骨骼受累和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

進(jìn)行性肝脾腫大、輕至中

度貧血，在10歲左右逐漸出現(xiàn)

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多有癲癇樣發(fā)

作。

戈謝病患者5、戈謝病的臨床特征第12章遺傳性代謝缺陷與分子病尼曼匹克病1

發(fā)病率猶太人高達(dá)1/25000

3基因定位

11p152遺傳方式AR第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、尼曼匹克的發(fā)病原理

鞘磷脂是廣泛存在于質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和構(gòu)成神經(jīng)髓鞘的一種脂類物質(zhì)。它的降解是經(jīng)過(guò)溶酶體中酸性鞘磷脂酶（ASM）的水解作用，使神經(jīng)酰胺C1位上的磷酸膽堿斷開(kāi)。當(dāng)該酶缺乏時(shí)，鞘磷脂即廣泛貯積在肝、脾、骨髓、肺、淋巴結(jié)和腦組織等器官中，導(dǎo)致功能障礙。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病5、尼曼匹克的臨床特征

患兒全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中可查見(jiàn)富含脂類的直徑為20～90μm的大型泡沫細(xì)胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴結(jié)等部位為主，這種泡沫細(xì)胞又稱為尼曼-匹克細(xì)胞。典型嬰兒型常于嬰兒出生3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)易激惹進(jìn)行性肝脾、淋巴結(jié)腫大，體重減輕、嘔吐，伴黃疸、貧血和智能發(fā)育減退。體格檢查可見(jiàn)全身肌張力降低腱反射減弱，智能低下，眼底黃斑區(qū)有櫻桃紅斑點(diǎn)，并有失明耳聾、吞咽困難，全身抽搐、痙攣癱瘓和病理反射等神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

尼曼匹克氏病骨髓片泡沫細(xì)胞第12章遺傳性代謝缺陷與分子病第二節(jié)分子病

分子病是指由于結(jié)構(gòu)基因突變而造成蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。

第12章遺傳性代謝缺陷與分子病一、血紅蛋白病

（a）血紅蛋白亞單位(b)血紅蛋白四聚體人類正常血紅蛋白的結(jié)構(gòu)

由血紅蛋白分子合成異常引起的疾病稱為血紅蛋白病。

第12章遺傳性代謝缺陷與分子病正常人體血紅蛋白

發(fā)育階段血紅蛋白種類分子組成胚胎HbGowerIζ2ε2胚胎

HbGowerIIα2ε2胚胎HbPortlandζ2Aγ2、ζ2Gγ2胎兒（8周至出生）HbFα2Aγ2、α2Gγ2成人HbA(95%以上)α2β2成人HbA2(2－3.5%)α2δ2第12章遺傳性代謝缺陷與分子病α-珠蛋白基因簇和α-珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)

β-珠蛋白基因簇和β-珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)控制血紅蛋白合成的基因

第12章遺傳性代謝缺陷與分子病正常異常CTTGAA谷氨酸CATGUA纈氨酸基因mRNA密碼子血紅蛋白珠蛋白β6

HbA鐮形細(xì)胞貧血的發(fā)病原理堿基置換HbS第12章遺傳性代謝缺陷與分子病正常血涂片與鐮形細(xì)胞貧血血涂片比較第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

正常紅細(xì)胞鐮形細(xì)胞正常紅細(xì)胞與鐮形細(xì)胞比較第12章遺傳性代謝缺陷與分子病正常紅細(xì)胞與鐮形細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管比較第12章遺傳性代謝缺陷與分子病鐮形細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

鐮形細(xì)胞貧血的臨床特征

患者的紅細(xì)胞呈鐮形或半月形，鐮形細(xì)胞引起血粘度增加易使微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧甚至壞死，產(chǎn)生全身性肌肉骨骼痛、腹痛、脾腫大等痛性危象，同時(shí)鐮形細(xì)胞的變形能力降低，通過(guò)狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，容易擠壓破裂，導(dǎo)致溶血性貧血，多在成年前死亡。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

常見(jiàn)α珠蛋白生成障礙性貧血類型比較臨床類型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)HbBart’s胎兒水腫綜合癥--/--完全不能合成α鏈胎兒全身水腫，肝脾腫大四肢短小，腹部因腹水而隆起，多于妊娠30-40周死亡或早產(chǎn)HbH病--/-α只能合成少量α鏈細(xì)胞失去柔韌性，易被脾臟破壞，導(dǎo)致慢性溶血性貧血輕型α地中海貧血--/αα-α/-α能合成相當(dāng)量α鏈表現(xiàn)出輕度溶血性貧血靜止型α地中海貧血-α/αα能合成足量α鏈無(wú)臨床癥狀第12章遺傳性代謝缺陷與分子病HbBart’s胎兒水腫綜合癥引產(chǎn)胎兒胎兒水腫伴發(fā)臉部、四肢等畸形第12章遺傳性代謝缺陷與分子病

常見(jiàn)β珠蛋白生成障礙性貧血類型比較臨床類型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)重型β珠蛋白生成障礙性貧血β0／β0β+／β+δβ0／δβ0β鏈幾乎不能合成患兒出生3-6月便出現(xiàn)貧血，肝脾腫大，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等特殊的地中海面容，生長(zhǎng)發(fā)育滯后。輕型β珠蛋白生成障礙性貧血β+／βA、β0／βAβ0／δβA合成適量的β鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型β珠蛋白生成障礙性貧血β+（高F）／β+（高F）β+／δβ+合成部分β鏈介于重型和輕型之間第12章遺傳性代謝缺陷與分子病重型β珠蛋白生成障礙性貧血特殊地中海面容肝脾腫大第12章遺傳性代謝缺陷與分子病二、血漿蛋白病

因基因突變導(dǎo)致血漿中某種蛋白質(zhì)缺陷引起的疾病稱為血漿蛋白病。

第12章遺傳性代謝缺陷與分子病血友病A1

發(fā)病率男性發(fā)病率1/60003基因定位

Xq282遺傳方式XR第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、血友病A的發(fā)病原理

凝血因子Ⅷ的生理作用是與活化的因子Ⅸ（Ⅸa）、Ca2+及PF3形成因子Ⅷ復(fù)合物，因子Ⅷ復(fù)合物使因子Ⅹ激活，活化的因子Ⅹ（Ⅹa）與因子Ⅴ、PF3、Ca2+進(jìn)一步形成凝血酶原酶復(fù)合物，完成內(nèi)源性凝血的第一個(gè)階段。血友病A是由于X染色體上的抗血友病球蛋白基因發(fā)生突變?cè)斐裳獫{中凝血因子Ⅷ缺乏，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血過(guò)程功能障礙。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病5、血友病A的臨床特征患者表現(xiàn)為出血傾向。出血特點(diǎn)是：①緩慢持續(xù)滲血②出血原因可以是自發(fā)的，也可以發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后③出血部位廣泛，可涉及全身各部第12章遺傳性代謝缺陷與分子病三、受體蛋白病

受體是位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的一類具有特殊功能的蛋白質(zhì)，由于這類蛋白的遺傳性缺陷導(dǎo)致的疾病稱為受體蛋白病。典型的受體蛋白病是家族性高膽固醇血癥。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病家族性高膽固醇血癥1

發(fā)病率1:5003基因定位19p1.3-p13.3

2遺傳方式AD第12章遺傳性代謝缺陷與分子病4、家族性高膽固醇血癥發(fā)病機(jī)理

第12章遺傳性代謝缺陷與分子病家族性高膽固醇血癥的臨床特征

(1)、純合子FH患者血漿中膽固醇水平較正常人高出6～8倍；雜合子FH患者血清總膽固醇水平較正常人明顯升高，可達(dá)9．1～12．9毫摩爾/升。(2)、持征性黃色瘤。主要位于足跟、肘、膝、手背的肌腱，足跖部、眼臉內(nèi)眥部等處。(3)、早發(fā)的心血管疾病。在男性雜合子FH患者，30～40歲時(shí)便可患有冠心病，而在女性雜合子FH患者雖有易患冠心病，但發(fā)生冠心病的年齡較男性患者晚10年左右。純合子FH常較早發(fā)生主動(dòng)脈粥樣硬化，多在10余歲時(shí)就出現(xiàn)冠心病的臨床癥狀和體征。(4)、陽(yáng)性家族史。因?yàn)镕H為常染色體顯性遺傳，父母任何一方均可遺傳給男女后代，雜合子的父母至少一個(gè)是該病患者，而純合子的雙親必定都是患者。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病5、家族性高膽固醇血癥的臨床特征家族性高膽固醇血癥患者皮膚黃色瘤第12章遺傳性代謝缺陷與分子病四、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病

由于膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳缺陷導(dǎo)致的疾病稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病。第12章遺傳性代謝缺陷與分子病肝豆?fàn)詈俗冃?

發(fā)病率3/1000003基因定位13q14.32遺傳方式