三氧化二砷輔助治療肝癌癌性疼痛的臨床觀察

三氧化二砷輔助治療肝癌癌性疼痛的臨床觀察報(bào)告如下。1資料與方法1.1一般資料將20__～20__年河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床收集伴有癌性疼痛的肝癌患者40例，分為治療組和對(duì)照組，其中治療組男性16例，女性4例，最小年齡44歲，最大年齡76歲，平均（57.0±6.3）歲，合并乙肝肝硬化患者16例，合并丙肝肝硬化患者4例，肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)3例，B級(jí)17例，VAS評(píng)定中度疼痛12例，重度疼痛8例。對(duì)照組患者20例，其中男性15例，女性5例，最小年齡46歲，最大年齡78歲，平均（60.0±5.8）歲，合并乙肝肝硬化患者17例，合并丙肝肝硬化患者3例，肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)4例，B級(jí)16例，VAS評(píng)定中度疼痛12例，重度疼痛8例。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。1.2入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：符合20__年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的BCLCC期的原發(fā)性肝癌患者；符合癌性疼痛軀體痛的患者[7]；參照視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分（VAS）評(píng)定，疼痛強(qiáng)度屬于中、重度疼痛者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心血管疾病患者；呼吸系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；精神障礙患者；神經(jīng)病變患者；血液系統(tǒng)疾病患者；肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)患者。1.3治療方法對(duì)照組：①對(duì)于未使用止痛藥患者，先給予嗎啡緩釋片（美菲康，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930001）10mg，Q12h口服治療，在治療過(guò)程中出現(xiàn)VAS評(píng)分大于3分的疼痛按照劑量滴定增加幅度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行滴定[7]；②已經(jīng)使用阿片類止痛藥患者，將患者止痛藥物與阿片類止痛藥之間的換算關(guān)系[8]換算成嗎啡緩釋片，繼續(xù)給予原劑量口服治療癌性疼痛，并根據(jù)患者的疼痛程度調(diào)節(jié)嗎啡的滴定劑量。治療組：①對(duì)于未使用止痛藥患者，治療方法同對(duì)照組，同時(shí)注射三氧化二砷15mg/日；②已經(jīng)使用阿片類止痛藥患者，將患者止痛藥物換算成嗎啡緩釋片，繼續(xù)給予原劑量20%口服，同時(shí)注射三氧化二砷15mg/日，并根據(jù)患者的疼痛程度調(diào)節(jié)嗎啡的滴定劑量。在上述治療過(guò)程中備用短效嗎啡治療爆發(fā)痛，治療周期為14天，治療組及對(duì)照組治療前VAS評(píng)分為（6.9±1.3）分及（6.6±1.5）分，嗎啡用量為（80.1±15.9）mg及（82.4±16.3）mg，兩組患者治療前VAS評(píng)分、嗎啡用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者基礎(chǔ)對(duì)癥支持治療均衡一致。1.4觀察指標(biāo)觀察治療后兩組患者VAS評(píng)分、治療全程兩組嗎啡緩釋片用量、患者疼痛緩解持續(xù)時(shí)間（即從疼痛開(kāi)始緩解至疼痛再次加重，要求給藥的時(shí)間）、全程爆發(fā)痛次數(shù)，根據(jù)患者治療前后Karnofsky評(píng)分變化情況，評(píng)價(jià)兩種方法對(duì)患者生存質(zhì)量的影響[3]，觀察應(yīng)用三氧化二砷的不良反應(yīng)。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1兩組患者疼痛及相關(guān)指標(biāo)的比較觀察組治療14天后的VAS評(píng)分低于對(duì)照組，嗎啡用量少于對(duì)照組，疼痛緩解持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)，爆發(fā)痛次數(shù)較對(duì)照組少，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01）。見(jiàn)表1。2.2兩組患者生存質(zhì)量比較觀察組生存質(zhì)量改善患者13例，穩(wěn)定患者4例，惡化患者3例，生存質(zhì)量改善率為65%（13/20）；對(duì)照組生存質(zhì)量改善患者6例，穩(wěn)定患者10例，惡化患者4例，生存質(zhì)量改善率為30%（6/20），兩組生存質(zhì)量改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.912，P=0.027），觀察組生存質(zhì)量改善率更高。2.3三氧化二砷的不良反應(yīng)應(yīng)用三氧化二砷治療，1例患者出現(xiàn)惡心癥狀，1例患者出現(xiàn)乏力癥狀，2例患者出現(xiàn)心悸癥狀，不良反應(yīng)率為20%（4/20），經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，不影響持續(xù)治療。3討論目前早期肝癌患者應(yīng)用肝切除術(shù)、熱消融術(shù)及肝移植手術(shù)等治療已取得較大進(jìn)展，但大量患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，而針對(duì)晚期原發(fā)性肝癌主要以全身系統(tǒng)性藥物治療為主，包括：分子靶向治療、化療、免疫及中醫(yī)藥等治療方法[9～10]。而癌性疼痛是此期肝癌患者常見(jiàn)的臨床癥狀之一。癌痛是一種機(jī)制獨(dú)特而復(fù)雜的慢性疼痛，它嚴(yán)重影響患者的體力活動(dòng)、心理狀態(tài)及人際交往等，大大降低了患者的生活質(zhì)量，進(jìn)而縮短生存時(shí)間[11]，目前許多指南將疼痛列為腫瘤患者的生命體征。嗎啡是此類疼痛的重要干預(yù)藥物[12]，但其耐藥性及惡心、嘔吐、便秘、頭暈等不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。動(dòng)物及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞有抑制生長(zhǎng)及增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，重要的是，臨床觀察提示其能改善肝癌癌性疼痛及生活質(zhì)量[13～14]。肝癌癌性疼痛是臨床難題，因此，觀察在嗎啡控釋片基礎(chǔ)上應(yīng)用三氧化二砷針劑治療肝癌癌性疼痛的效果，具有現(xiàn)實(shí)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用三氧化二砷針劑可減少患者應(yīng)用嗎啡的劑量，減少癌性疼痛的爆發(fā)次數(shù)，改善疼痛緩解時(shí)間，對(duì)患者的治療起到積極影響。中晚期肝癌生存期短，多與基礎(chǔ)肝病并存，肝功能基礎(chǔ)差，且肝癌細(xì)胞本身存在著天然的多藥耐藥性，對(duì)化療及放療不敏感，分子靶向治療為目前腫瘤治療的熱點(diǎn)，索拉非尼為晚期肝癌的推薦治療已進(jìn)入多個(gè)臨床指南，能延長(zhǎng)近2個(gè)月生存時(shí)間[15]，但由于價(jià)格昂貴及不良反應(yīng)限制其廣泛應(yīng)用，且對(duì)肝癌的癌性疼痛未有顯著作用。三氧化二砷針劑價(jià)格低廉，不良反應(yīng)相對(duì)較少，可作為中晚期肝癌的治療選擇之一，我們的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用三氧化二砷針劑2周后患者的一般情況較前改善，僅4列患者出現(xiàn)惡心、乏力、心悸等不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，而其他患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，這與江偉等人[16]的研究結(jié)果類似。有研究[17]指出，腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌致痛介質(zhì)，并使其他細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌腫瘤壞死因子α、前列腺素E、內(nèi)皮素、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等介質(zhì)致敏或激活初級(jí)傳入感覺(jué)神經(jīng)元上的特異受體而發(fā)揮作用，導(dǎo)致癌痛的產(chǎn)生和維持。而癌性疼痛最好的鎮(zhèn)痛方法應(yīng)該是針對(duì)病因的治療，通過(guò)治療可以使一些腫瘤病灶縮小，減輕癌腫對(duì)神經(jīng)、血管的壓迫及對(duì)內(nèi)臟、骨骼等的侵犯?；A(chǔ)研究提示，三氧化二砷針劑通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞的增生、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、影響肝癌細(xì)胞端粒酶活性、抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性、激活免疫系統(tǒng)等抗腫瘤作用，在臨床觀察中同樣發(fā)現(xiàn)其有改善患者生活質(zhì)量及生存期作用[17]，可見(jiàn)采用三氧化二砷針劑治療此類患者是較好選擇，但其作用機(jī)制復(fù)雜，值得進(jìn)一步研究。癌性疼痛為終末期肝癌的常見(jiàn)臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存生活質(zhì)量，而此類患者往往并存腹水、黃疸等門(mén)脈高壓及肝功能明顯減退表現(xiàn)，且應(yīng)用阿片類藥物出現(xiàn)的嚴(yán)重惡心、便秘、頭暈等癥狀尤為明顯，而水楊酸制劑容易損傷胃腸黏膜，誘發(fā)消化道出血等癥狀[7，9]，臨床迫切需要其他藥物能輔助改善肝癌癌性疼痛。三氧化二砷價(jià)格低廉，獲得方便，不僅可以輔助改善患者癌性疼痛，而且能改善患者生存質(zhì)量，其缺點(diǎn)是對(duì)患者肝功能及一般狀況要求相對(duì)較高，肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)的患者應(yīng)慎用，此類患者對(duì)三氧化二砷普遍不耐受，而我們對(duì)此類患者嘗試用華蟾素針劑治療同樣取得了較好效果，將做進(jìn)一步的觀察研究。本研究缺點(diǎn)為樣本量較小，且終末期肝癌伴隨干擾因素較多，一定程度上影響了結(jié)果的可靠性，而在有限的時(shí)間內(nèi)改善終末期肝癌一般狀況仍顯示三氧化二砷輔助治療的獨(dú)特價(jià)值，臨床可對(duì)其做進(jìn)一步實(shí)踐，并對(duì)其作用機(jī)制作深入探討。參考文獻(xiàn)[1]FornerA，LlovetJM，BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet，20__，379（9822）：1245-1255.[2]López-SendínN，Alburquerque-SendínF，ClelandJA，etal.Effectsofphysicaltherapyonpainandmoodinpatientswithterminalcancer：apilotrandomizedclinicaltrial[J].JournalofAlternative&ComplementaryMedicine，20__，18（5）：480-486.[3]王輝，李娜，楊小立，等.硫酸嗎啡緩釋片治療中重度癌性疼痛臨床療效[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，20__，25（14）：2301-2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