2024 生物制藥行業(yè)研究：腫瘤創(chuàng)新藥大梳理（二）肺癌篇

腫瘤創(chuàng)新藥大梳理(二)肺癌篇肺癌劃分為非小細(xì)胞肺癌(Non-SmallCellLungCancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SmallCellLungCancer,SCLC)EGFRTKI耐藥是未來的核心適應(yīng)癥，賽沃替尼聯(lián)合三代EGFRTKI奧希替尼治療MET異常的EGFRTKI耐藥人群全球I1期注冊臨床數(shù)據(jù)積極，有望于2024年建議關(guān)注DLL-3/CD3雙抗Tarlatamab和B7H3ADC后續(xù)研發(fā)進(jìn)展。內(nèi)容目錄核心結(jié)論 7 8肺癌患者數(shù)量及病理形態(tài)學(xué)分型 8非小細(xì)胞肺癌以靶向藥序貫治療為主 8小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因有限，免疫抑制劑占據(jù)核心地位 非小細(xì)胞肺癌：精準(zhǔn)治療是關(guān)鍵，圍手術(shù)期治療重要性逐步凸顯 占據(jù)核心地位，埃萬妥單抗(強(qiáng)生)聯(lián)合蘭澤替尼(強(qiáng)生)未來可能改寫一線治療方案 1致力于實現(xiàn)耐藥人群全覆蓋，MET等靶向藥針對特定人群循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更加明確 ALK抑制劑：三代在腦轉(zhuǎn)移患者中更具優(yōu)勢，建議關(guān)注伊魯阿克(齊魯制藥) ROS1抑制劑建議關(guān)注瑞普替尼(再鼎醫(yī)藥) NTRK:潛在的泛癌種治療靶點，建議關(guān)注瑞普替尼(再鼎醫(yī)藥) 耐藥患者為未來核心看點，建議關(guān)注賽沃替尼(和黃醫(yī)藥) RET:建議關(guān)注信達(dá)生物塞普替尼 HER2:DS8201(第一三共)率先突破末線治療，國產(chǎn)創(chuàng)新藥建議關(guān)注恒瑞醫(yī)藥SHRA1811 驅(qū)動基因陰性1L當(dāng)前主要以PD-1/PD-L1聯(lián)合化療為主，康方生物依沃西單抗1LIII期頭對頭擊敗K藥備受關(guān)注 圍手術(shù)期治療可進(jìn)一步改善患者長期預(yù)后，建議關(guān)注特瑞普利單抗(君實生物) 現(xiàn)階段1L以PD-1/PD-L1為主，建議關(guān)注貝莫蘇拜單抗(中國生物制藥) 康方生物 科倫博泰 恒瑞醫(yī)藥 和黃醫(yī)藥 百濟(jì)神州 敬請參閱最后一頁特別聲明2中國生物制藥 君實生物 翰森制藥 艾力斯 附錄 ADC是一種高度模塊化的藥物技術(shù)平臺 在研ADC靶點多樣 風(fēng)險提示 圖表目錄圖表1:肺癌是2022年全球發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)最多的癌癥類型 8圖表2:肺癌病理形態(tài)學(xué)分型 8圖表3:肺癌患者數(shù)量龐大，且部分基因突變類型發(fā)生頻率在中美患者中存在差異 9圖表4:美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)對不同突變類型非小細(xì)胞肺癌患者的診療指南推薦 9圖表5:中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)對不同突變類型非小細(xì)胞肺癌患者的診療指南推薦 圖表7:PD-1/PD-L1抑制劑在CSC0小細(xì)胞肺癌診療指南中占據(jù)核心地位 圖表8:19號外顯子缺失、L858R是EGFR最常見的兩種突變類型 圖表9:全球范圍內(nèi)已有7款第三代EGFRTKI獲批(不包含舒沃替尼) 圖表10:2024年H1國內(nèi)第三代EGFRTKI市場份額達(dá)到82%(按銷售額) 圖表11:EGFRTKI單藥是目前1L標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼有望改寫1L標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案 圖表12:舒沃替尼治療EGFR20號外顯子插入突變(Exon20ins)患者展現(xiàn)BIC潛力 圖表13:瑞厄替尼治療一二代EGFRTKI經(jīng)治患者展現(xiàn)BIC潛力 圖表14:奧希替尼耐藥機(jī)制多樣 圖表16:多種創(chuàng)新療法治療三代EGFRTKI耐藥患者顯示初步活性 圖表17:第一三共、科倫博泰Trop2ADC國內(nèi)進(jìn)度靠前(截至2024.8.20) 圖表18:Trop-2信號通路以及相關(guān)在研ADC作用機(jī)制 圖表19:科倫博泰SKB264治療經(jīng)治NSCLC患者肩 圖表20:第一三共、百利天恒HER3ADC國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度靠前(截至2024.8.14) 敬請參閱最后一頁特別聲明3 圖表22:BL-B01D1早期數(shù)據(jù)積極 圖表23:舒沃替尼治療經(jīng)治EGFR20號外顯子插入突變患者展現(xiàn)BIC潛力 圖表24:基因融合的發(fā)生會導(dǎo)致ALK被異常激活 圖表25:全球范圍內(nèi)共11款ROS1、ALK靶向藥獲批(截至2024.9.13) 23圖表26:伊魯阿克1L治療ALK重排陽性患者展現(xiàn)BIC潛力 圖表27:伊魯阿克對克唑替尼經(jīng)治的ALK重排陽性患者依然有效 圖表28:ROS1參與多個重要信號通路的調(diào)節(jié) 圖表29:瑞普替尼可克服守門員突變和溶劑前沿突變 圖表31:2023年阿來替尼銷售額達(dá)17億美元 圖表33:全球目前共三款KRASG12C抑制劑獲批上市(截至2024.8.21) 圖表34:信達(dá)氟澤雷塞國內(nèi)進(jìn)度領(lǐng)先，且療效良好 圖表35:KRASG12C抑制劑嘗試通過聯(lián)用進(jìn)軍前線 圖表36:索托拉西布商業(yè)化效果不佳 圖表37:V600E是BRAF最常見的突變類型 圖表40:達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼2023銷售額達(dá)19億美元 圖表41:NTRK具備成為泛癌種治療靶點的潛力 圖表43:恩曲替尼針對腦轉(zhuǎn)移患者循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更加充分 圖表44:2023年恩曲替尼全球銷售額達(dá)到9300萬美元 圖表45:MET在多種腫瘤中存在異常 圖表46:MET抑制劑獲益與MET擴(kuò)增水平存在相關(guān)性 圖表47:MET靶向藥在研管線豐富 圖表48:賽沃替尼1L治療外顯子14跳變NSCLC患者臨床實際獲益可能更佳 圖表51:Teliso-V聯(lián)合奧希替尼在既往 圖表52:2020-2023MET抑制劑銷售情況 圖表53:多靶點酪氨酸激酶抑制劑對RET突變患者療效有限 敬請參閱最后一頁特別聲明4圖表56:普拉替尼2023年銷售額為6000萬美元 適應(yīng)癥(截至2024.8.14) 圖表59:DS-8201對腦轉(zhuǎn)移患者仍然有效 圖表61:已有多款PD-1/PD-L1靶向藥獲批非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥 圖表63:依沃西單抗單藥1L治療驅(qū)動基因陰性NSCLC療效突出，為患者提供全新“去化療”選擇 圖表66:納武利尤單抗率先證實免疫聯(lián)合療法用于NSCLC新輔助治療的潛力 圖表68:多家國內(nèi)藥企積極布局非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期的免疫治療 圖表69:小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后差，存在未滿足臨床需求 圖表71:貝莫蘇拜單抗1L治療SCLC患者展現(xiàn)BIC潛力 圖表72:蘆比替丁治療2LSCLC患者mOS達(dá)9.7個月(CTFI指無化療間隔) 圖表73:2023年蘆比替丁全球銷售額達(dá)到2.9億美元 圖表74:Tarlatamab關(guān)鍵研究入組患者基線 圖表76:在研DLL-3ADC尚處于早期階段(截至2024.8.14) 圖表77:Rova-T治療2LSCLC的療效不如拓?fù)涮婵?競爭格局良好(截至2024.8.14) 圖表79:B7-H3在多種腫瘤中高表達(dá) 圖表80:HS-20093、DS-7300早期數(shù)據(jù)積極 圖表81:康方生物為國內(nèi)雙抗領(lǐng)域龍頭企業(yè) 圖表83:其他臨床階段ADC產(chǎn)品 圖表84:恒瑞醫(yī)藥在肺癌領(lǐng)域圍繞PD-(L)1進(jìn)行布局 圖表85:公司未來2年內(nèi)催化事件密集 圖表86:百濟(jì)神州致力于全球化布局 圖表87:公司未來5年增長動力充足 圖表88:公司即將迎來創(chuàng)新轉(zhuǎn)型收獲期 圖表89:公司在研管線豐富 敬請參閱最后一頁特別聲明5圖表90:翰森制藥肺癌相關(guān)管線 圖表91:百利天恒肺癌領(lǐng)域關(guān)鍵產(chǎn)品BL-B01D1已進(jìn)入后期臨床研發(fā)階段 圖表92:公司產(chǎn)品管線持續(xù)迭代 圖表93:艾力斯在研產(chǎn)品管線豐富 圖表94:ADC藥物的基本結(jié)構(gòu)及特點 圖表95:全球共有15款A(yù)DC藥物獲批上市(截至2024.8.15) 圖表96:ADC藥物設(shè)計的核心包括抗體、連接子、載荷 圖表97:IgG1具備良好的穩(wěn)定性以及刺激免疫激活的能力 圖表98:定點偶聯(lián)技術(shù)相關(guān)企業(yè)及產(chǎn)品梳理 圖表100:DNA拓?fù)涿敢种苿┒拘韵鄬睾?圖表101:常見ADC載荷及其潛在中靶毒副作用梳理 圖表102:2023年中國藥企代表性的ADC交易 圖表103:Trop-2ADC聯(lián)用免疫檢查點抑制劑治療無驅(qū)動基因突變的NSCLC患者顯示初步活性 圖表104:采用高選擇性EGFR抗體可能是BL-B01D1取得良好療效的重要原因 圖表105:非小細(xì)胞肺癌ADC靶點有望不斷拓展(截至2024.8.14) 圖表106:科倫博泰TROP2ADC國內(nèi)進(jìn)度靠前(截至2024.8.14) 圖表107:Trodelvy采用可切割連接子+拓?fù)涿敢种苿? 敬請參閱最后一頁特別聲明6■百濟(jì)神州的替雷利珠單抗針對該適應(yīng)癥的sBLA申請也與2024年1月獲得NMPA■在EGFRTKI耐藥的患者中，康方生物的依沃西單抗(PD-1魯制藥)、瑞普替尼(再鼎醫(yī)藥)、氟澤雷塞(信達(dá))、賽沃替尼(和黃醫(yī)藥)和■針對HER2突變的NSCLC患者，近期突破主要集中于抗體偶聯(lián)藥物上，建議關(guān)注占優(yōu)，該藥于2024年5月在我國獲批?！裰袊镏扑帲贺惸K拜單抗(PD-L1)于2024年4月在國內(nèi)獲批用于1L治療廣泛行業(yè)專題研究報告●百濟(jì)神州：2024年5月16日，安進(jìn)宣布旗下的DLL-3/CD3雙抗Tarlatamab治療經(jīng)治廣泛期SCLC患者獲FDA批準(zhǔn)上市，該藥正在國內(nèi)開展IIl期臨床，百濟(jì)神州擁有該藥在中國的商業(yè)化權(quán)益。肺癌患者數(shù)量及病理形態(tài)學(xué)分型肺癌是2022年全球患病人數(shù)最多的癌癥類型。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的數(shù)據(jù)，2022年的新增肺癌患者接近250萬，受到吸煙、空氣污染等因素的影響，預(yù)計未來全球肺癌患者數(shù)量仍將保持上升的趨勢。排名新發(fā)人數(shù)占整體比例排名死亡人數(shù)占整體比例肺癌直腸癌前列腺癌胃癌肝癌甲狀腺癌子宮頸癌膀胱癌來源：Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincide臨床上依據(jù)病理形態(tài)學(xué)的特征進(jìn)行分類，大體上將肺癌劃分為非小細(xì)胞肺癌(Non-SmallCellLungCancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SmallCellLungCancer,SCLC)兩類。小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的典型特征包括體積小、高度未分化、紡錘形，每年新增肺癌患者中約15%為小細(xì)胞肺癌。鱗狀梭形細(xì)胞、巨大未分化細(xì)胞、球狀細(xì)胞則分別是肺腺癌、肺鱗癌和大細(xì)胞癌的形態(tài)學(xué)特征，這幾類患者的臨床治療方案基本一致，因此被統(tǒng)一劃分為非小細(xì)胞圖表2:肺癌病理形態(tài)學(xué)分型非小細(xì)胞肺癌是相對于小細(xì)胞肺癌而言，實際是一大類疾病的總稱包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌等。肺癌大細(xì)胞癌及其他·肺然癌主要是由于支氣管黏膜上皮細(xì)胞受到慢性刺激和損傷、出現(xiàn)基底細(xì)胞鱗狀化生、不典型增生或發(fā)育不全，導(dǎo)致癌變?！し蜗侔┦且活悂碜杂谥夤芟袤w的惡性腫瘤，可發(fā)非小細(xì)胞肺癌以靶向藥序貫治療為主根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的《CancerincidenceandmortalityinChina,2022》,中國每年新增肺癌患者數(shù)量約106萬，據(jù)《Cancerstatistics,2024》美國每年新增約23萬肺敬請參閱最后一頁特別聲明8癌患者，其中85%為NSCLC患者。根據(jù)文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)，亞洲與西方非小細(xì)胞肺癌患者基因突變比例存在較大差異，其中EGFR是全球范圍內(nèi)最常見的突變基因，亞洲與西方新發(fā)肺癌患者EGFR突變比例分別為51%和19%,近年來較為受關(guān)注的KRASG12C則在歐美人群中更為常見(3%vs15%),其余突變類型包括ROSI、ALK重排、BRAFV600E、MET等在東西方患者中的發(fā)生率差異較小。ALKBRAF中國HER2NTRK中國每年新發(fā)肺癌患者數(shù)量(萬人)NSCLC占比85%85%85%85%85%85%85%85%85%相應(yīng)驅(qū)動基因陽性占比51.4%2.8%3.8%2.1%3.0%2.6%2.3%0.2%相應(yīng)驅(qū)動基因陽性患者數(shù)量(萬人)46.312.522.702.342.070.18美國美國每年新發(fā)肺癌患者數(shù)量(萬人)NSCLC占比相應(yīng)驅(qū)動基因陽性占比相應(yīng)驅(qū)動基因陽性患者數(shù)量(萬人)85%3.8385%2.9985%0.7685%2.1%0.4285%0.6085%2.6%0.5285%0.3485%2.3%0.4685%0.2%0.04來源：《CancerincidenceandmortalityinChina,20國內(nèi)外指南均推薦NSCLC患者進(jìn)行突變基因篩查，并根據(jù)具體基因突變情況選擇對應(yīng)的靶向藥。而對于驅(qū)動基因陰性的患者則一般推薦使用PD-1/PD-L1聯(lián)合化療進(jìn)行治療。圖表4:美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)對不同突變類型非小細(xì)胞肺癌患者的診療指南推薦突變類型位點EQ\*jc3\*hps43\o\al(\s\up3(洲新發(fā)),數(shù)量占)患者西方新發(fā)患者占1L治療2L治療后續(xù)治療首選方案奧希替尼(阿斯利康)EGFR突變陽性46.3%奧希替尼(阿斯利康)+培美曲塞+(順鉑或卡鉑);厄洛替尼(安斯泰來);阿法替尼(勃林格殷格翰);吉非替尼(阿其他方案斯利康);達(dá)可替尼(輝瑞);厄洛替尼(安斯泰來)+雷莫西尤單抗(禮來);厄洛替尼(安斯泰來)+貝伐珠單抗(羅氏)奧希替尼；埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞(1L接受奧希替尼，非鱗狀);厄洛替尼±雷莫西尤單尼阿法替尼+西妥昔單抗(BMS,禮來，默免疫檢查點抑制劑；化療S7681,L861Q,G719X首選方案阿法替尼(勃林格殷格翰)奧希替尼(阿斯利康)奧希替尼(1L接受奧希替尼);埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞(1L接受奧希替尼，非鱗狀);厄吉非替尼；達(dá)可替尼免疫檢查點抑制劑；化療EQ\*jc3\*hps38\o\al(\s\up2(泰),達(dá))EQ\*jc3\*hps38\o\al(\s\up2(來),可)EQ\*jc3\*hps38\o\al(\s\up2(吉),尼)EQ\*jc3\*hps38\o\al(\s\up2(替),輝)EQ\*jc3\*hps38\o\al(\s\up2(尼),瑞)20號插入突變首選方案埃萬妥單抗(強(qiáng)生)+卡鉑/培美曲塞(非鱗狀)埃萬妥單抗；免疫檢查點抑制劑；化療；埃萬妥單抗；免疫檢查點抑制劑；化療其他方案免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療常用方案免疫檢查點抑制劑單藥、聯(lián)用、聯(lián)合化療Adagrasib(BMS);Sotorasib(安進(jìn))Adagrasib;Sotorasib;免疫檢查點抑制劑；化療ALK重排阿來替尼(羅氏)首選方案布格替尼(武田)洛拉替尼(輝瑞，基石)阿來替尼；布格替尼；洛拉替尼；塞瑞替尼；克唑替尼洛拉替尼；免疫檢查點抑制劑；化療塞瑞替尼(諾華)其他方案克唑替尼(輝瑞、默克)BRAFV600E2.1%2.1%達(dá)拉非尼(GSK)+曲美替尼(GSK,諾華)首選方案恩考芬尼(諾華，輝瑞)+比美替尼(諾華，輝瑞)免疫檢查點抑制劑；化療；達(dá)拉非尼+曲美替尼；恩考芬尼+比美替尼免疫檢查點抑制劑；化療其他方案免疫檢查點抑制劑；化療；MET跳變卡馬替尼(諾華)首選方案特泊替尼(默克)卡馬替尼(諾華)免疫檢查點抑制劑；化療卡馬替尼；特泊替尼；克唑替尼免疫檢查點抑制劑；化療其他方案克唑替尼(輝瑞、默克);免疫檢查點抑制劑；化療首選方案克唑替尼(輝瑞、默克)瑞普替尼(BMS,再鼎免疫檢查點抑制劑；化療；恩曲替尼克唑替尼瑞普替尼塞瑞替尼等化療其他方案塞瑞替尼(諾化)RET重排塞普替尼(禮來，信達(dá))首選方案普拉替尼(基石，Rigel)免疫檢查點抑制劑；化療；塞普替尼普拉替尼卡博替尼等化療0.2%0.2%拉羅替尼(輝瑞，拜耳);首選方案恩曲替尼(羅氏)瑞普替尼(BMS,再鼎免疫檢查點抑制劑；化療；拉羅替尼恩曲替尼瑞普替尼(1L未接受瑞普替尼)化療其他方案免疫檢查點抑制劑；化療；HER2突變2.3%2.3%常用方案免疫檢查點抑制劑；化療；DS-8201(第一三共，阿斯利康)T-DM1化療驅(qū)動基因陰性且PD-L1>=1%常用方案免疫檢查點抑制劑；化療；免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療免疫檢查點抑制劑；化療；/突變類型亞洲新發(fā)患者數(shù)量占比西方新發(fā)患者占比1L治療2L治療后續(xù)治療EGFR突變陽性51.4%奧希替尼(阿斯利康);阿美替尼(翰森);伏美替尼格翰);達(dá)可替尼(輝瑞);吉非替尼(阿斯利康);I級推薦(艾力斯);貝福替尼(貝達(dá));阿法替尼(勃林格殷格翰);達(dá)可替尼(輝瑞);吉非替尼(阿斯利康);厄洛替尼(安斯泰來);埃克替尼(貝達(dá))伏美替尼；貝福替尼奧希替尼；阿美替尼；單藥化療伏美替尼；貝福替尼其他方案厄洛替尼(安斯泰來)+化療；含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗(非鱗厄洛替尼(安斯泰來)+貝伐珠單抗(羅氏)等；含鉑癌);培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗+信雙藥化療±貝伐珠單抗(非鱗癌)迪利單抗(信達(dá)安羅替尼KRASG12C2.8%帕博利珠單抗(默沙東);阿替利珠單抗(羅氏);培美曲塞+鉑類聯(lián)合帕博利珠/卡瑞利珠單抗(恒瑞);培I級推薦美曲塞聯(lián)合鉑類+培美曲塞單藥維持治療；貝伐珠單抗(羅氏)聯(lián)合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療；含順鉑或卡鉑雙藥方案納武利尤單抗(BMS);替雷利珠單抗(百濟(jì)神州);多西他賽；培美曲塞納武利尤單抗；多西他賽；培美曲塞；安羅替尼紫杉醇+卡鉑+貝伐利珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗納武利尤單抗(BMS)和伊匹木單抗(BMS)聯(lián)合兩周期培美曲塞+鉑類 Adagrasib(BMS);Adagrasib;SotorasibALK重排阿來替尼(羅氏);布格替尼(武田);洛拉替尼(輝l級推薦瑞，基石);恩沙替尼(貝達(dá));伊魯阿克(齊魯);塞瑞替尼(禮來，信達(dá));克唑替尼(輝瑞、默克)阿來替尼；塞瑞替尼；布格替尼恩沙替尼；洛拉替尼；伊魯阿克單藥化療其他方案含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗(非鱗癌)含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗(非鱗癌)單藥化療+貝伐珠單抗(非鱗癌)安羅替尼BRAFV600E2.1%2.1%l級推薦達(dá)拉非尼(GSK)+曲美替尼(GSK,諾華)納武利尤單抗；納武利尤單抗；替雷利珠單抗；多西他賽；多西他賽；培美曲塞；培美曲塞安羅替尼其他方案紫杉醇+卡鉑+貝伐利珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗恩考芬尼(諾華，輝瑞)+比美替尼(諾華，輝瑞)帕博利珠單抗阿替利珠單抗/MET跳變I級推薦伯瑞替尼(北京鞍石生物科技):伯瑞替尼(北京鞍石生物科技):特泊替尼(默克)塞沃替尼谷美替尼伯瑞替尼特泊替尼其他方案賽沃替尼(和黃醫(yī)藥)卡馬替尼(諾華)帕博利珠單抗阿替利珠單抗卡馬替尼帕博利珠單抗阿替利珠單抗I級推薦恩曲替尼(羅氏)克唑替尼(輝瑞、默克)含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗(非鱗癌)單藥化療其他方案含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗(非鱗癌)瑞普替尼(BMS,再鼎)瑞普替尼(BMS,再鼎)單藥化療+貝伐珠單抗(非鱗癌)塞普替尼(禮來，信達(dá))塞普替尼(禮塞普替尼(禮來，信達(dá))塞普替尼(禮來，信達(dá))塞普替尼(禮來，信達(dá))RET重排其他方案白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗；美曲塞+鉑類帕博利珠單抗阿替利珠單抗納武利尤單抗多西他賽培美曲塞安羅替尼NTRK1/2/30.2%0.2%培美曲塞多西他賽培美曲塞安羅替尼/HER2突變驅(qū)動基因陰性且PD-L1>=1%2.3%2.3%I級推薦帕博利珠單抗(默沙東);阿替利珠單抗(羅氏);培美曲塞+鉑類聯(lián)合帕博利珠/卡瑞利珠單抗(恒瑞);培美曲塞聯(lián)合鉑類+培美曲塞單藥維持治療貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療含順鉑或卡鉑雙藥方案納武利尤單抗替雷利珠單抗多西他賽培美曲塞納武利尤單抗多西他賽培美曲塞安羅替尼其他方案常用方案紫杉醇+卡鉑+貝伐利珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類免疫檢查點抑制劑；含鉑化療；免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療DS-8201(第一三共，阿斯利康);免疫檢查點抑制劑；化療DS-8201吡咯替尼/行業(yè)專題研究報告推薦等級初始及輔助治療局限期廣泛期無化療間隔(CTFI)>6個月CTFI<=6個月首選方案順鉑/依托泊苷卡鉑AUC5/依托泊苷/阿替利珠單抗/阿替利珠單抗；卡鉑AUC5-6/依托泊苷/德瓦魯單抗；順鉑/依托泊苷/德瓦魯單抗臨床試驗入組；含鉑化療臨床試驗入組；蘆比替定(綠葉制藥)拓?fù)涮婵?；伊立替康；Tarlatamab(安進(jìn));對于3-6個月的CTFI,可以老慮使用含鉑化療其他推薦方案順鉑/依托泊苷；卡鉑AUC5-6/依托泊苷卡鉑AUC5-6/依托泊苷蘆比替定(綠葉制藥);拓?fù)涮婵担灰亮⑻婵?；Tarlatamab(安進(jìn))納武單抗或k藥(前提是未接受過ICl治療);紫杉醇、替莫唑胺環(huán)磷酰胺/阿霉素/長春新堿多西他賽、吉西他濱、依托泊苷在特定情況下有用的方案卡鉑AUC5/伊立替康來源：NCCN小細(xì)胞肺癌診療指南(2024.V3),國金證券研究所SCLC治療方案分層I級推薦1I級推薦I1I級推薦廣泛期SCLC的初始治療PS0-2分PS3-4分(由SCLC所致)斯魯利單抗維持治療(優(yōu)選，1A類)阿得貝利+依托泊昔+卡鉑4周期后阿得貝利單抗維持治療(優(yōu)選，1A類).依托泊昔+洛鉑(2A類).依托泊昔+洛鉑(2A類)(1)胸部放療(2A類)(2)預(yù)防性腦放療(2A類)替雷利珠單抗+卡鉑或順鉑+依托泊昔4周期后替度伐利尤單抗+依托泊+卡鉑或順鉑4周期后度伐利尤單抗維持治化療：依托泊昔+順鉑(1類)依托泊+卡鉑(1類)伊立替康+順鉑(1類)曲拉西利或CCSTF(含鉑化療：免疫檢查點抑制劑前預(yù)防應(yīng)用)PS3-4分(非SCLC所致)最佳支持治療有局部癥狀上腔靜脈綜合征.臨床癥狀嚴(yán)重者：放療+化療(2A類)臨床癥狀較輕者：化療+放療(2A類)CR或PR的患者：預(yù)防性腦放療(2A類)脊髓壓迫癥局部放療控制壓迫癥狀+EP/ECIP/IC方案化療(2A類骨轉(zhuǎn)移1.EP/ECMP/IC方案化療+局部姑息外照射放療(2A類)2.有骨折高危患者可采取骨科固定伴腦轉(zhuǎn)移無癥狀先斯魯利單抗+EC,后全腦放療(1A類)放療(IA放療(IA類);放療(1A類)先阿替利珠單抗+EC方案，后全腦放療(1A類);CR或PR的患者：胸部放療(2A類)先度伐利尤單抗+EP/EC方案，后全腦放療(IA類);先EP/ECAPIC方案，后全腦放療(2A類)曲拉西利或G-CSF(含鉑化療+/-免疫檢查點抑制劑前預(yù)防應(yīng)用)(1A類)伴腦轉(zhuǎn)移有癥狀先全腦放療，癥狀穩(wěn)定后替雷利珠單抗+卡鉑或順鉑+依托泊昔(IA類)先全腦放療，癥狀穩(wěn)定后特瑞普利單抗+卡鉑或先全腦放療，癥狀穩(wěn)定后替雷利珠單抗+卡鉑或順鉑+依托泊昔(IA類)先全腦放療，癥狀穩(wěn)定后特瑞普利單抗+卡鉑或順鉑+依托泊昔(1A類)CR或PR的患者：胸部放療(2A類)先全腦放療，癥狀穩(wěn)定后阿得貝利單抗+EC方案(1A類);CR或PR的患者：胸部放療(2A類)先全腦放療，后度伐利尤單抗+EP/EC方案(1A類)先全腦放療，癥狀穩(wěn)定后EP/EC/IPAC方案(2A類)≤6個月復(fù)發(fā)拓?fù)涮婵?1類)紫杉醇(2A類)多西他賽(2A類)吉西他濱(2A類)口服依托泊昔(2A類)長春瑞濱(2A類)替莫胺(2A類)曲拉西利或G-CSF(拓?fù)涮婵登邦A(yù)防應(yīng)用)(1A類)紫達(dá)草司江(2B類)>6個月復(fù)發(fā)選用原方案蘆比替定(2A類)0-2分參加臨床試驗安羅替尼(2A類)納武利尤單抗(2A類)帕博利珠單抗(2A類)來源：CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南(2024年版),國金證券研究所敬請參閱最后一頁特別聲明11行業(yè)專題研究報告EGFR突變：目前第三代EGFRTKI占據(jù)核心地位，埃萬妥單抗(強(qiáng)生)聯(lián)合蘭澤替尼(強(qiáng)生)未來可能改寫一線治療方案EGFR是ERBB家族受體酪氨酸激酶之一，其他家族成員包括ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。EGFR全稱為epidermalgrowthfactorreceptor,特異性配體包括表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α等，EGFR與配體結(jié)合后可形成同源二聚體并進(jìn)一步激活多個下游信號通路，如MAPK、PI3K-AKT和STAT3/5,從而對細(xì)胞的增殖和凋亡進(jìn)行調(diào)控?；趤喼薹切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)人群中，EGFR突變的患病率較高，大約為51.4%;相基此前已有約16000種EGFR突變被報道。其中，最常見的四種突變類型是19號外顯子缺失/L858R/20號插入突變/G719X,占到了所有EGFR突變類型的93.5%。圖表8:19號外顯子缺失、L858R是EGFR最常見的兩種突變類型T790ME709XG719XRFATSLKETEFKIKMLβ1GXGXXGβ1GXGXXGβ2hosphatebiloopG719X(3.1%)G719AG719A+57681/L8610/L861RG719S+5768I/L861Q/E709A13G719C+S7681/E709K/E709Hothers3E709K+G719S/G719C/L858R44E709A+G719S/G719EothersdelE709_T710insD100delE746_A75067elL747_P753insSdelL747_1751dell747_A750insPdelL747_S752delE7465752insVdelE746_P753insVSdelL747_T751insPdelE746T751insAdelL747_P753delS752_1759others1744_K745insKIPVAIK745_E746insIPVAIK5826K745E746insVPVAIK11(745_E746insTPVAIKIns205768IT790M10LMPFG0V769D770insAD770N771insSVDH773V774insHA763Y764insFQEAH773_v774insPHH773_V774insNPHN771P772insNH773_V774insAHD770delinsGYV774_C775insHV2L858Rtalyticlootalyticloo來源：CancerSci.2016Sep;107(9):1179-86,國金證券研究所EGFRTKI已歷經(jīng)三次迭代，三代TKI競爭優(yōu)勢明顯，根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，截至目前，全球范圍內(nèi)已有7款第三代EGFRTKI獲批(不包含舒沃替尼)。與前兩代相比，第三代EGFRTKI通過合理結(jié)構(gòu)優(yōu)化克服一二代TKI容易因EGFRT790M突變耐藥的缺陷，并且對血腦屏障的穿透能力更強(qiáng)，更適用于伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者的治療，在競爭中優(yōu)勢明顯：基一代EGFR-TKI以喹唑啉作為母環(huán)，主要靠氫鍵作用力與EGFR可逆結(jié)合，EGFRT790M突變時，空間位阻改變、EGFR與ATP親和力增加將導(dǎo)致一代EGFR-TKI耐藥；基二代EGFR-TKI沿用喹唑啉作為母環(huán)，同時改進(jìn)為不可逆共價結(jié)合，但在實際應(yīng)用過程中劑量限制性毒性(dose-limitingtoxicity,DLT)導(dǎo)致二代EGFR-TKI無法增加藥物劑量至有效抑制EGFRT790M突變，進(jìn)而限制了其應(yīng)用潛力?；鶨GFRTKI選擇嘧啶作為母環(huán)，奧希替尼做為首個獲批的三代EGFR-TKI,既可以通過嘧啶母環(huán)與EGFRATP結(jié)合口袋鉸鏈區(qū)Met793形成氫鍵，又可以通過丙烯酰胺與EGFRCys797形成共價鍵，數(shù)據(jù)顯示奧希替尼對EGFRT790M突變患者仍然有效。敬請參閱最后一頁特別聲明12基EGFR突變NSCLC初診時約25%的患者合并CNS轉(zhuǎn)移，診斷3年后晚期NSCLC發(fā)生CNS藥物入腦濃度更高。動物實驗顯示，奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼的藥峰濃度(maximumconcentration,Cmax)腦組織/血漿比(brain/plasmaCmaxratio)分別為3.41、0.21和<0.36,這說明三代EGFRTKI在腦組織中的分布更好。圖表9:全球范圍內(nèi)已有7款第三代EGFRTKI獲批(不包含舒沃替尼)通用名企業(yè)中國研發(fā)進(jìn)度海外研發(fā)進(jìn)度成分類別瑞厄替尼南京圣和藥業(yè)股份有限公司批準(zhǔn)上市化藥瑞齊替尼倍而達(dá)藥業(yè)批準(zhǔn)上市化藥舒沃替尼迪哲(江蘇)醫(yī)藥批準(zhǔn)上市III期化藥貝福替尼益方生物科技(上海);貝達(dá)藥業(yè)批準(zhǔn)上市化藥莫博賽替尼(撤市)武田制藥批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市化藥埃萬妥單抗強(qiáng)生制藥：Genmab申請上市(推測)批準(zhǔn)上市雙特異性抗體伏美替尼艾力斯；ArriVentBiopharma批準(zhǔn)上市III期化藥蘭澤替尼強(qiáng)生制藥申請上市(推測)批準(zhǔn)上市化藥阿美替尼翰森制藥批準(zhǔn)上市申請上市化藥奧希替尼阿斯利康批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市化藥奈妥木單抗禮來制藥；百時美施貴寶制藥日本化藥株式會社/批準(zhǔn)上市單抗達(dá)可替尼輝瑞批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市化藥阿法替尼勃林格殷格翰制批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市化藥京替貝達(dá)藥業(yè)北準(zhǔn)上市化藥厄洛替尼安斯泰來制藥；0SI'Pharmaceuticals;輝瑞制藥；羅氏制藥；基因泰克批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市化藥告非替尼何斯利康制藥比準(zhǔn)比準(zhǔn)CIMAvax吉利德制藥；安進(jìn)制藥；北京東方百泰生物科技股份有限公司；古巴分子免疫學(xué)中心；Innovativemmunotherapy;Bioven;BioconGroup;RoswellParkCancerInstitute;CentreforMolecularmmunology,Havana臨床I期批準(zhǔn)上市治療性疫苗(載體蛋白：載體蛋白-P64k);多肽結(jié)合疫苗(載體蛋白：載體蛋白-P64k)來源：insight數(shù)據(jù)庫，國金證券研究所備注：黃色為一代EGFRTKI,棕色為二代TKI,藍(lán)色為三代TKI年上半年三代EGFRTKI占據(jù)所有EGFRTKI份額的82%,奧希替尼為目前銷售額最高的三代EGFRTKI,其收入占三代EGFRTKI收入的58%。此外，據(jù)阿斯利康半年報數(shù)據(jù)，阿斯利康的奧希替尼2024年上半年全球銷售額達(dá)到32億美元，同比增長達(dá)到13%。圖表10:2024年H1國內(nèi)第三代EGFRTKI市場份額達(dá)到82%(按銷售額)40%20162024H1201920172020202120222018來源：藥融云，國金證券研究所年8月批準(zhǔn)該療法，1L非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案有望改寫：基在入組的IV期患者數(shù)量占比比較接近的情況下，益方生物、貝達(dá)藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的貝福替尼在IIl期臨床中取得的mPFS達(dá)到22.1,優(yōu)于奧希替尼的18.9,同時從絕對敬請參閱最后一頁特別聲明13為0.44,均優(yōu)于奧希替尼。將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了38%,中位PFS延長了8.8個月，但聯(lián)合化療導(dǎo)致3級性，其中3級以上皮疹發(fā)生率達(dá)26%。2024年08月20日，該方案獲FDA批準(zhǔn)，其在圖表11:EGFRTKI單藥是目前1L標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼有望改寫1L標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案藥物瑞厄替尼瑞齊替尼貝福替尼伏美替尼蘭澤替尼阿美替尼奧希替尼萬妥單抗(美國獲、歐洲BL企業(yè)圣和藥業(yè)倍而達(dá)藥業(yè)益方生物科技(上海)股份有限公司；貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司艾力斯；ArriVentiopharm強(qiáng)生制藥翰森制藥阿斯利康強(qiáng)生制藥；藥物類型小分子小分子小分子小分子小分子小分子小分子小分子雙抗關(guān)鍵臨床實驗編號SHC013-1Il-01(中國川期NCT03386955(中國ⅡIBIO-103(I期)FURLONG(中國Ⅲ期)LASER301(II期)HS-10296-03-01(IIFLAURA(IⅢ期)FLAURA2NCT04487080(III期)名稱治療線數(shù)基線特征局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；EGFR敏感突變(包括Ex19del或L858R,兩者單獨存在或共存其他EGFR位點突變勻可局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者；攜帶EGFR外顯子19缺失和L858R突變的患者分別為28例(65.1%)和13例(30.2%),27.9%患者有64.6%的患者伴外是子19缺失，35.4%伴L858R突變；32%的患者伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移；93.6%為V期51%的患者伴外顯子19缺62%的患者伴外顯子19缺外顯子19缺失65.4%EQ\*jc3\*hps51\o\al(\s\up3(失),37%)EQ\*jc3\*hps51\o\al(\s\up3(49%伴L858R),患者伴有中樞神經(jīng))EQ\*jc3\*hps43\o\al(\s\up6(38%伴L858R),者伴有中樞神)EQ\*jc3\*hps43\o\al(\s\up6(突),經(jīng))感轉(zhuǎn)檢62694EQ\*jc3\*hps41\o\al(\s\up7(外),L8)EQ\*jc3\*hps41\o\al(\s\up7(顯子19缺),58R突變37)%失63%,96%串者為娃移1.8%的患者曾在輔助G2%為女性：59%為亞洲系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移；94%系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移：97%為IV其為轉(zhuǎn)移性疾病95%/V其為IV期給藥方案單藥200mg/dCNS轉(zhuǎn)移單藥180mg/d單藥單藥80mg每日一次單藥80mg,每天一次聯(lián)合培美曲塞、順鉑、卡鉑聯(lián)合蘭澤替尼樣本數(shù)量433622203934295565571074對照組吉非替尼無?？颂婺?125mg,每天三次)吉非替尼吉非替尼(250mg,每天一吉非替尼(250mg,每天一吉非替尼或厄洛替尼奧希替尼單藥奧希替尼單藥83.7%50%(CNS)75.8%vs78.3%;92.3%vs55.6%(CNS)76.0%ys76.1%73.8%vs72.1%77%ys69%77%vs63%(CNS)77%vs69%80%vs76%(CNS86%vs85%22.1vs13.8;20.8vs11.1;19.3vs9.9;mPFS19.3vs9.820.7(CNS20.8vs9.7(CNS)20.6vs9.7CNS)18.9vs10.225.5vs16.723.7vs16.6HR0.460.490.440.45(亞組亞組);0.38(非亞洲亞組)0.460.460.620.7mOS25.3NR0.38(CNS)38.6vs31.8NRvs37.3HR0.80.77mDORNEvs12.421.8vs11.019.4vs8.318.1vs8.317.6vs9.624.9vs17.925.8vs16.7安全性17.3%患者發(fā)生3級以上不9.3%的患者發(fā)生3級以良事件上不良事件11.6%的患者因不良反11.6%的患者因不良反應(yīng)而暫停治療，最常見的原因為血小板減少癥不良反應(yīng)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)20%和21%的患者經(jīng)歷3者因不良反應(yīng)而減量；而永久停藥；3級以上皮(3.5%);2者因不良反應(yīng)而減量；而永久停藥；3級以上皮(1.3%);14.8%的患者出現(xiàn)的皮疹3級以上皮14.0%的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見嚴(yán)重不意級別皮疹，1.1%患良反應(yīng)為肺栓意級別皮疹，1.1%患形成(1.4%),26.6%者出現(xiàn)3級以上皮疹的患者發(fā)生1-2級皮疹少(16%)(11%)強(qiáng)生推出埃萬妥單抗皮下注射劑型，III期研究數(shù)據(jù)積極，進(jìn)一步提升患者依從性。型組在mDOR(11.2vs8.3),mPFS(6.1vs4.3),mOS(HR=0.62)等終點中均占據(jù)優(yōu)勢，并治療NSCLC患者的BLA申請。為91.7%,于2024年3月獲FDA基舒沃替尼是迪哲醫(yī)藥開發(fā)的小分子TKI,此前于2023年8月獲批2L治療EGFR藥物舒沃替尼埃萬妥單抗企業(yè)迪哲醫(yī)藥強(qiáng)生制藥；Genmab藥物類型小分子TKIEGFR/MET雙抗關(guān)鍵臨床實驗編號/名稱WU-KONG1/WU-KONG15NCT04538664(II期)治療線數(shù)基線特征給藥方案91.7%為轉(zhuǎn)移期；22.2%的患者有基線腦轉(zhuǎn)移20號外顯子插入；23%患者有歷史腦轉(zhuǎn)移；84%為N聯(lián)合培美曲塞和卡鉑樣本數(shù)量36;26(可評估)對照組無73.10%培美曲塞和卡鉑67%vs36%mPFS11.4vs6.7HR/mOS/HR1mDOR/10.1vs5.6安全性多數(shù)為1-2級常見3級以上不良事件為皮疹(19%),指甲毒性(7%)、口腔炎(4%)展現(xiàn)出BIC潛力，該適應(yīng)癥于2024年6月在中國獲批。行業(yè)專題研究報告圖表13:瑞厄替尼治療一二代EGFRTKI經(jīng)治患者展現(xiàn)BIC潛力瑞厄樓瑞齊替尼貝福替尼伏美替尼蘭澤替尼阿美替尼奧希替尼企業(yè)圣和藥業(yè)倍而達(dá)藥業(yè)益方生物科技(上海)股份有限公司貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司艾力斯；ArriVentBiopharma強(qiáng)生制藥翰森制藥阿斯利康藥物類型小分子小分子分子小分子小分子小分子小分子關(guān)鍵臨床實驗編號/名稱SHC013-11-01NCT03812809IBIO-102NCT03452592NCT03046992HS-10296-12-01AURA3治療線數(shù)入組標(biāo)準(zhǔn)第一1二代EGFRTKI治療進(jìn)展并伴有EGFRT790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC第一代/第二代EGFRTKI治療或原發(fā)性EGFRT790M突變后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性NSCLC既往接受過一代或二代EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC不可手術(shù)切除的局部晚期或移性、經(jīng)第一/第二代FGFR-TKI治療后進(jìn)展并伴有EGFRT790M突變陽性、或原發(fā)性EGFRT790M突變陽性的NSCLC經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的非小田胞肺癌在基線時具有激活性EGFR突變(L858R、外顯子19缺失、G719X或L861Q)和可測量的疾病?；颊咴诮邮蹺GFRTKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)既往經(jīng)第一1二代EGFRTKI臺療進(jìn)展的EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCL(經(jīng)EGFRTKI治療進(jìn)展后T790M突變陽性晚期VSCI(給藥方案單藥200mg/天180mg/天75mg/天，21日后50mg/天100mg/天80mg/天240mg/天110mg/天80mg/天樣本數(shù)量對照組ORR無419無無無無無140(含鉑雙藥化療)64.6%,CNS(N=91)57.1%66.2%CNS74.1%,CNS(N=29)65.5%68.9%,CNS(N=91)60.9%65%,CNS(N=30)57%mPFS12.2,CNS(N=91)16.611(N=105)預(yù)計大于16.5個月9.6.CNS(N=29)812.3.CNS(N=91)108HRmOSHRHR安全性0.75(腦轉(zhuǎn)移瘤);1.21(EGFR外顯子19缺失和L858R突變);0.53(組織樣本T790M陽性，血漿樣本90M陽性23.9NR(預(yù)計大于26個月)/23.931.523.99.6,CNS(N=29)9.7/NR/NR26.80.48(腦轉(zhuǎn)移瘤)12.5,CNS(N=91)15.20.91(腦轉(zhuǎn)移瘤)19.9%患者出現(xiàn)3級及以上不良事件，最常見的不良事件為血小板計數(shù)降低(3.1%)、貧血(1.8%)、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低(2.2%)、QT間期延長(1.8%)、射血分?jǐn)?shù)降低(1.8%)、淋巴細(xì)胞減少癥(2.2%)、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(1.8%)。8.8%的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的皮疹，均為1級或2級12.4,CNS(N=91)11.3/0.87115%患者出現(xiàn)3級以上不良事件，最常見的不良事件為血肌酐磷酸激酶水平升(4.5%)、腹瀉(2.1%)和QT間期延長(1.0%)。9.1%患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的皮疹，均為1級或2級三項臨床試驗匯總數(shù)據(jù)(N=518)顯示，3級及以上的不良事件中，最常見的不良事件為血小板減少癥(12.2%)、肺栓賽(5.4%)、白細(xì)胞計數(shù)降低(2.5%)。26.1%的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的任意級別的皮疹，1.2%的患者出現(xiàn)了3級及以上的皮疹四項臨床試驗匯總數(shù)據(jù)(N=446)顯示，3級及以上的不良事件中，最常見的不良事件是心電圖QT間期延長(1.3%)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.3%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升(1.3%)。14.8%的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的皮疹，均為1級或2級3級及以上的不良事件中，最常見的不良事件是感覺異常(2.6%)、肺栓塞(3.9%)腹瀉(1.3%)。37.2%的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的任意縱別的皮疹，1.3%的患者出現(xiàn)了3級及以上的皮疹3級及以上的不良事件中，最常見的不良事件是血肌酸磷酸激酶升高(6.0%)、肝損傷指標(biāo)異常(1.8%)、貧血(0.7%)。21.6%的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的任意級別的皮疹，0.7%的患者出現(xiàn)了3級及以上的皮疹3級及以上的不良事件中，最常見的不良事件是疲藝(1.8%)、腹瀉(1.1%)、食欲下降(1.1%)34%的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的任意級別的皮疹，0.7%的患者出現(xiàn)了3級及以上的皮疹來源：藥品說明書，國金證券研究所通路的激活從而引起MET繼發(fā)性擴(kuò)增或過表達(dá)，并導(dǎo)致奧希替尼的耐藥。除此以外，導(dǎo)致奧希替尼耐藥的常見原因還包括：(1)EGFR激酶結(jié)構(gòu)域改變，約占10-25%;(2)KRAS突變，2-8%;(3)PIK3CA突變，4-11%;(4)組織學(xué)轉(zhuǎn)化，20-30%。圖表14:奧希替尼耐藥機(jī)制多樣METexlL792XG796XL178QG724SS7681On-targetresistancemutationsFGFR3Fusions:1%-10%amp來源：TacklingOsimertinibR常做了明確的規(guī)定，在相應(yīng)患者中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更加充分，METADC的主要競爭對敬請參閱最后一頁特別聲明16手是MET抑制劑(例如和黃醫(yī)藥賽沃替尼)博泰的SKB264,以及百利天恒的BL-B01D1,核心競爭對手為PD-1/PD-L1聯(lián)合化療(EGFR/MET)。圖表15:EGFRTKI耐藥NSCLC為ADC主要競爭點線治療經(jīng)治患者EGFR突變陽性亞洲51.4%,西方19.2%TROP-2聯(lián)合EGFRTKI,Ⅲ期HER3/EGFR雙抗，III期Lung05)MET異常約15-30%ALK重排亞洲3.8%,西方3.8%TROP-2,BLAHER2,II期，約2%MET異常MET,Ⅱ期，針對MET擴(kuò)增MET,III期，MET過表達(dá)(約TROP-2,BLAHER2突變亞洲2.3%,西方2.3%HER2,Ⅲ期HER2,獲批_ung05)驅(qū)動基因陰性亞洲21.7%,西方39.8%TROP-2,Ⅲ期HER3/EGFR雙抗，11I期TROP-2,BLAADC:預(yù)計2025年下半年獲批上市。者的mPFS達(dá)到7.1個月，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力。行業(yè)專題研究報告III期數(shù)據(jù)顯示與單純化療相比該藥可顯著改善患者的mPFS(7.1vs4.8,HR0.46),與其他已獲批的競品相比入組的患者基線更加接近真實世界情況。圖表16:多種創(chuàng)新療法治療三代EGFRTKI耐藥患者顯示初步活性物及臨床編號物及臨床編號企業(yè)實驗設(shè)計數(shù)據(jù)3級以上不良事件全人群強(qiáng)生n=131EGFR突變NSCLC既往接受奧希替尼ORR:64%PFS:6.3月mOS:NR(HR0.77)奈妥木單抗(EGFR)聯(lián)合奧希替尼BMS,日本化藥株式會社阿斯利康ORR:16%皮疹20%司美替尼(MAP2K1,2)聯(lián)合奧希替尼MSD,阿斯利康，賽默飛阿斯利康=47EGFR突變既往接受過TKI,n=35接受過3代TKI(獲批)康方生物n=322既往接受3代TKI治療人群占86%mPFS:7.1vs4.8(HR0.46)mOS:17.1vs14.5(HR0.8)鉑化療(獲批)信達(dá)生物mPFS:7.2月mOS:21.2月賽沃替尼(MET)聯(lián)合奧希替尼賽沃替尼(MET)聯(lián)合奧希替尼和黃醫(yī)藥阿斯利康DOR:7.9月PFS:5.5月賽沃替尼(MET)聯(lián)合奧希替尼賽沃替尼(MET)聯(lián)合奧希替尼和黃醫(yī)藥阿斯利康受奧希替尼DOR:9.6月PFS:7.2月/特泊替尼(MET)聯(lián)合奧希替尼特泊替尼(MET)聯(lián)合奧希替尼德國默克阿斯利康隨訪>=9月54.5%(n=22)隨訪>=3月45.8%(n=48)ADC第一三共n=209EGFR突變NSCLC既往接受過奧希替尼和化療DOR:6.4月PFS:5.5月第一三共n=137攜帶靶向基因突變的經(jīng)治NSCLCDOR:7.0(EGFR突變亞組)PFS:5.8(EGFR突變亞組)替尼艾伯維阿斯利康n=38EGFR突變MET高表達(dá)NS希替尼PFS:7.4月科倫博泰n=20NSCLCEGFR突變(未知)PFS:11.5月mOS:22.7月百利天恒TKI)PFS:5.6月來源：TacklingOsimertinibResistanceinEGFTrop2ADC治療后線NSCLC即將獲批。目前尚無TROP2靶向的ADC獲批用于治療肺癌，第一三共與阿斯利康共同開發(fā)的Dato-Dxd是首個在非鱗狀腫瘤患者中觀察到PFS統(tǒng)計學(xué)意義改善的抗體偶聯(lián)藥物，已向FDA遞交上市申請。國內(nèi)企業(yè)中科倫博泰的SKB264也正在國內(nèi)開展III期臨床，且早期數(shù)據(jù)顯示出BIC潛力，2024年8月20日，SKB264針對經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的EGFR突變NSCLC適應(yīng)癥的上市申請獲國家藥監(jiān)局受理，此前該適應(yīng)癥已納入優(yōu)先評審。敬請參閱最后一頁特別聲明18行業(yè)專題研究報告圖表17:第一三共、科倫博泰Trop2ADC國內(nèi)進(jìn)度靠前(截至2024.8.20)通用名企業(yè)中國研發(fā)進(jìn)度海外研發(fā)進(jìn)度連接子載荷Dato-Dxd第一三共，阿斯利康II期申請上市可切割拓?fù)涿敢种苿〥xdsacituzumabtirumotecan(S科倫博泰生物申請上市I期可切割拓?fù)涿敢种苿㏕030Trodelvy(戈沙妥珠單抗)吉利德I期I期可切割拓?fù)涿敢种苿㏒N38BL-M02D1百利天恒I/I期可切割拓?fù)涿敢种苿〦D04恒瑞醫(yī)藥可切割拓?fù)涿敢种苿〣AT8008百奧泰I/II期可切割拓?fù)涿敢种苿㎝HB036C明慧醫(yī)藥I/I期I/II期可切割拓?fù)涿敢种苿㎎SKN-016康寧杰瑞l期/拓?fù)涿敢种苿〥XC1002多禧生物I期拓?fù)涿敢种苿〤PT113FDA018復(fù)旦張江生物醫(yī)藥l期拓?fù)涿敢种苿㏒N38BSI-04702博奧信I/I期拓?fù)涿敢种苿〦xatecanXYD-9668-198昆山新蘊(yùn)達(dá)生物科技I/I期DB-1305映恩生物；BioNTechI/I期I/II期可切割拓?fù)涿敢种苿㏄1021Trop-2在大約64%的腺癌中高表達(dá)。人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原Trop-2是一種位于細(xì)胞膜表面的跨膜蛋白，可參與β-catenin信號通路、進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成和腫瘤的轉(zhuǎn)移，正常情況下在肺、胰腺、結(jié)腸直腸和皮膚細(xì)胞中均有表達(dá)。近年來在多種實體癌患者中觀察到Trop-2過表達(dá)，因此TROP-2也被認(rèn)為是一個潛在的泛腫瘤靶點。從在研療法來看，針對Trop-2的小分子抑制劑及抗體藥物進(jìn)展較慢，a)Trop2pathwayb)Mechanismsofaction來源：Belluomini,L.,Avancini,A.,Sposito,M.,Milella,M.,Rossi,A.,&Pilotto,S.(2023).Expertopiniononbiologicaltherapy,23(11),1077-1087.,國金證券研究所Dato-Dxd進(jìn)度領(lǐng)先，上市申請獲FDA受理。Dato-Dxd由第一三共/阿斯利康共同研發(fā)，沿用DS-8201的Dxd技術(shù)平臺，但藥物抗體比DAR值調(diào)整為4。2024年2月19日，兩家公司聯(lián)合宣布，Dato-DXd向FDA遞交的BLA申請獲得受理，用于治療既往至少接受過一日期為2024年12月20日。若獲批，將成為肺癌領(lǐng)域全球首款獲批的TROP-2ADC。Dato-Dxd主要競爭對手是科倫博泰SKB264,Dato-Dxd療效肩對肩比較處于劣勢。從研發(fā)進(jìn)度來看，在NSCLC領(lǐng)域進(jìn)度最快的三款A(yù)DC依次是Dato-Dxd,科倫博泰SKB264以及吉利德Trodelvy。從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)肩對肩比較來看，Dato-Dxd優(yōu)于Trodelvy,但遜色于SKB264。Lung01的數(shù)據(jù)，入組患者中43.1%接受過二線以上治療，Dato-Dxd治療組0RR為為7.1月，亞組分析顯示非鱗癌患者獲益更佳，ORR為31.2%,mPFS為5.6個月，對于有可靶向基因組改變的患者，PFS可達(dá)6.8個月。與之對比，SKB264在Il期臨床實驗中觀察到的ORR為43.6%(17/39),mDoR為9.3個;;法;;法月，且針對EGFR突變患者0RR可達(dá)60%。此外，2024年1月22日吉利德宣布正開展的Trodelvy頭對頭多西他賽治療經(jīng)治NSCLC患者的III期研究未達(dá)到OS主要終點。>安全性：整體來看Dato-Dxd占優(yōu)。Dato-Dxd及SKB264均出現(xiàn)了Trop-2ADC常見的on-target毒性口腔炎癥。值得注意的是，Dato-Dxd治療組僅有7.7%的患者出現(xiàn)3級以上不良事件，低于SKB264的67.4%。TrFDA給與引起中性粒細(xì)胞減少和腹瀉的黑框警告。Dato-DXdSKB264Trodelvy相關(guān)適應(yīng)癥最高研發(fā)階段BLAIII期II期臨床研究TROPION-Lung01TROPION-Lung05NCT04152499IMMU-132-01臨床階段III期II期II期l/II期人群基線2L+NSCLC重度經(jīng)治NSCLC,70%患者接76.7%(33/43)的患者既往受超過3線初始治療，伴隨接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的2可靶向基因組改變種及以上方案治療至少經(jīng)歷過一次系統(tǒng)治療對照組多西他賽單臂單臂無26.4%vs12.8%;31.2%vs12.8%(非鱗狀);9.2%VS12.7%(鱗狀)35.8%;43.6%(EGFR突變亞組);23.5%(ALK突變亞43.6%(17/39);60%(EGFR突變);26.3%(EGFR野生型);22.2%(非鱗狀);30.0%(鱗狀)mPFS,月5.6vs3.7(非鱗狀，HR0.63);2.8vs3.9(鱗狀，HR1.38)5.4;5.8(EGFR突變亞組);4.3(ALK突變亞組)11.5個月(EGFR突變);5.3個月(EGFR野生)5.8個月(非鱗狀);5.1個月(鱗狀)7.0;7.0(EGFR突變亞mDOR,月7.1vs5.6組);7.0(ALK突變亞組)9.36安全性最常見TEAE是口腔炎(49.2%)、惡心(37%)常見TEAE惡心(60%)、口腔炎(59%)、脫發(fā)(52%)最常見3級以上不良事件包括中性粒細(xì)胞減少癥(34.9%),貧血(30.2%),白細(xì)胞計數(shù)低(25.6%),口腔炎最常見的3級以上不良事件是中性粒細(xì)胞減少(42.4%),貧血(10.3%),腹瀉(7.9%)HER3ADC有望成為EGFRTKI耐藥患者新選擇。第一三共的HER3Dxd向FDA遞交的上市申請已收到完整回復(fù)，F(xiàn)DA因第三方工廠的檢查結(jié)果決定暫緩批準(zhǔn)該藥的上市申請，但并未對該藥的療效或安全性提出質(zhì)疑，目前HER3Dxd在中國也已進(jìn)入11l期臨床。此外，價84億美元的交易也從側(cè)面說明了該靶點所蘊(yùn)藏的巨大價值。圖表20:第一三共、百利天恒HER3ADC國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度靠前(截至2024.8.14)通用名通用名企業(yè)企業(yè)中國研發(fā)進(jìn)度海外研發(fā)進(jìn)度連接子載荷PatritumabD