第十九章 肝膽生化課件

(hepatobiliarybiochemistry)第十九章肝膽生化2024/11/61第十九章肝膽生化

教學(xué)內(nèi)容肝臟結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系肝臟在物質(zhì)代謝中的特殊作用膽汁酸代謝膽色素代謝生物轉(zhuǎn)化作用肝臟的排泄功能肝功能檢查的意義2024/11/62第十九章肝膽生化第一節(jié)肝臟結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系2024/11/63第十九章肝膽生化一、肝臟在形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的特點(diǎn)1.有兩條輸入通路(肝動脈和門靜脈)肝內(nèi)含有豐富的肝血竇(物質(zhì)交換的場所)3.有兩條輸出通路4.肝細(xì)胞內(nèi)有豐富的亞微結(jié)構(gòu)肝靜脈~體循環(huán)膽小管へ膽管~腸道2024/11/64第十九章肝膽生化二、化學(xué)組成特點(diǎn)*

蛋白質(zhì)含量高*含多種特殊酶系：

——尿素合成酶系

——酮體合成酶系

——糖異生酶系

——血漿蛋白合成酶系

——胺類氧化酶系等2024/11/65第十九章肝膽生化

第二節(jié)

肝臟在物質(zhì)代謝中的特殊作用2024/11/66第十九章肝膽生化調(diào)節(jié)血糖含量蛋白質(zhì)代謝脂類代謝維生素代謝激素代謝糖原的合成糖原的分解糖異生合成蛋白質(zhì)分解氨基酸合成尿素脂類的消化吸收脂肪酸改造酮體合成膽固醇代謝磷脂、脂蛋白合成脂溶性維生素吸收儲存維生素維生素的轉(zhuǎn)化激素的滅活排泄

肝在物質(zhì)代謝

中的作用2024/11/67第十九章肝膽生化

一、在糖代謝中作用

進(jìn)食后:

G肝糖原不進(jìn)食或空腹:肝糖原G

饑餓時:非糖物質(zhì)G合成分解糖異生維持血糖濃度相對恒定2024/11/68第十九章肝膽生化

二、在脂類代謝中的作用⒈促進(jìn)脂類的消化吸收⒉肝臟是脂肪酸分解、合成和改造的主要場所約80%膽固醇膽鹽

FA乙酰CoA

加工、改造酮體2024/11/69第十九章肝膽生化

是磷脂和脂蛋白的合成場所

VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性脂肪各種原料磷脂

HDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇(肝外肝內(nèi))

肝臟是膽固醇代謝的主要器官

乙酰CoA膽固醇

（65%）

膽鹽2024/11/610第十九章肝膽生化三、在蛋白質(zhì)代謝中的作用⒈肝臟是合成蛋白質(zhì)的重要器官（1）肝內(nèi)蛋白合成量大(占40%)（2）肝內(nèi)蛋白更新快<半衰期（T/2）≈10天>（3）肝內(nèi)可以合成多種血漿蛋白

2024/11/611第十九章肝膽生化各種血漿蛋白質(zhì)的合成場所及主要生理功能

-球蛋白只能在肝外、漿細(xì)胞內(nèi)合成包括多種免疫球蛋白清蛋白只在肝內(nèi)合成維持血漿膠體滲透壓

1、

2球蛋白主要在肝內(nèi)合成參與形成脂蛋白

球蛋白大部分在肝內(nèi)合成參與形成脂蛋白纖維蛋白原只在肝內(nèi)合成與凝血有關(guān)凝血酶原只在肝內(nèi)合成與凝血有關(guān)組成合成場所主要生理功能2024/11/612第十九章肝膽生化正常人：血漿中

清蛋白量（A）35--55g/L球蛋白量（G）20--30g/L

A/G比值：

1.5--2.52024/11/613第十九章肝膽生化嚴(yán)重肝病、慢肝、肝硬化患者：

清蛋白合成↓↓（<25g/L以下）

-球蛋白合成↑↑臨床意義:

A/G比值測定,幫助診斷慢肝、肝硬化

A/G＜1（A/G比值倒置）2024/11/614第十九章肝膽生化慢肝、肝硬化患者或長期營養(yǎng)不良：清蛋白合成量↓↓血漿膠滲壓↓組織間液回流障礙過多水液潴留在組織間水腫、腹水；嚴(yán)重肝?。耗蜃雍铣伞系K鼻衄、齒齦出血、皮下出血等。臨床診斷:凝血時間延長。

2024/11/615第十九章肝膽生化2.是氨基酸分解的主要場所1)約80%氨基酸在肝內(nèi)經(jīng)聯(lián)合脫氨基作用而分解2)腸菌腐敗產(chǎn)生的胺類,主要在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化3.合成尿素，以解氨毒

約有85%的NH3在肝內(nèi)合成尿素,以解除NH3毒。2024/11/616第十九章肝膽生化四、在維生素代謝中的作用⒈協(xié)助脂溶性維生素的吸收

分泌膽汁（含膽鹽）→促進(jìn)Vit.K吸收⒉肝臟儲存多種維生素

Vit.A、E、K和VitB12⒊參與多種維生素代謝轉(zhuǎn)變?yōu)檩o酶Vit.B2、PP、B1、泛酸、B6→→→FAD、NAD+、NADP+、TPP、HSCoA、磷酸吡哆醛

-胡蘿卜素→Vit.A；參與Vit.D的羥化等。2024/11/617第十九章肝膽生化五、肝臟在激素代謝中的作用激素發(fā)揮作用后大多在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化、滅活隨膽汁分泌，排出體外。肝病時（慢肝、肝硬化）：

醛固酮、抗利尿激素在肝內(nèi)滅活↓使醛固酮、抗利尿激素在血中過多積聚加強(qiáng)腎對Na+和水的重吸收引起水、鹽在體內(nèi)過多滯留

水腫、腹水。2024/11/618第十九章肝膽生化雌激素滅活↓出現(xiàn)“蜘蛛痣”或“肝掌”。

蜘蛛痣

肝掌2024/11/619第十九章肝膽生化

第三節(jié)

膽汁酸代謝2024/11/620第十九章肝膽生化一、膽汁（bile）肝細(xì)胞分泌膽囊濃縮十二指腸

肝膽汁黃褐色膽囊膽汁暗褐色消化液

→促進(jìn)脂類的消化吸收排泄液

→促進(jìn)脂溶性廢物的排出

膽汁作用膽汁主要成分：膽汁酸鹽（簡稱膽鹽）2024/11/621第十九章肝膽生化二、膽汁酸(bileacid)的主要種類初級膽汁酸（肝內(nèi)生成）

次級膽汁酸（小腸內(nèi)生成）游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸膽酸甘氨膽酸、?；悄懰狴Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰崾懰岣拾笔懰?、牛磺石膽酸2024/11/622第十九章肝膽生化三、膽汁酸的代謝與功能初級膽汁酸的生成膽固醇7α-羥化酶※7α-羥膽固醇膽酸、鵝脫氧膽酸反饋抑制甘氨酸、?；撬岣拾蹦懰帷⒏拾冰Z脫氧膽酸?；悄懰帷⑴；蛆Z脫氧膽酸

消膽胺甲狀腺激素

（+）排泄←與膽汁酸形成復(fù)合物2024/11/623第十九章肝膽生化

初級結(jié)合膽汁酸水解膽酸鵝脫氧膽酸7-脫羥基脫氧膽酸石膽酸

次級膽汁酸的生成2024/11/624第十九章肝膽生化

膽汁酸的腸肝循環(huán)2024/11/625第十九章肝膽生化使有限的膽汁酸（3~5g）反復(fù)利用（循環(huán)6~12次/天），滿足脂類物質(zhì)的消化吸收所需。

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義2024/11/626第十九章肝膽生化

促進(jìn)脂類消化、吸收（激活劑、乳化劑、形成混合微團(tuán)）

避免膽固醇析出而形成結(jié)石

膽汁酸的生理作用2024/11/627第十九章肝膽生化膽汁（bile）肝細(xì)胞分泌膽囊濃縮十二指腸

肝膽汁黃褐色膽囊膽汁暗褐色消化液

→促進(jìn)脂類的消化吸收排泄液

→促進(jìn)脂溶性廢物的排出

膽汁作用組成：水、膽汁酸、膽固醇、膽紅素、磷脂、脂肪酸、無機(jī)鹽、蛋白質(zhì)等2024/11/628第十九章肝膽生化第四節(jié)膽色素代謝

膽色素:

包括：膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。來源：

約70％由衰老紅細(xì)胞釋放的血紅蛋白（Hb）分解。

其余來自：肌紅蛋白、細(xì)胞色素（Cyt）、過氧化物酶、過氧化氫酶等。

2024/11/629第十九章肝膽生化

一、膽色素的正常代謝（一）膽紅素的生成衰老紅細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞2024/11/630第十九章肝膽生化

血紅素膽綠素

膽紅素部位：（肝、脾、骨髓）單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)2024/11/631第十九章肝膽生化膽紅素的結(jié)構(gòu)分子內(nèi)形成氫鍵表現(xiàn)出疏水親脂性自由透過細(xì)胞膜（有毒性）疏水基團(tuán)位于分子表面2024/11/632第十九章肝膽生化（二）膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)血中運(yùn)輸形式：膽紅素＋清蛋白?

膽紅素－清蛋白

有機(jī)陰離子藥物（磺胺藥、水楊酸等）

特點(diǎn)：增加溶解度，便于運(yùn)輸；暫時限制膽紅素透過細(xì)胞膜而產(chǎn)生毒性。

(游離膽紅素/血游離膽紅素/未結(jié)合膽紅素)競爭性結(jié)合性質(zhì)：

脂溶性，有毒性。（新生兒易導(dǎo)致核黃疸）2024/11/633第十九章肝膽生化（三）膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝包括：攝取、結(jié)合和排泄三個連續(xù)的過程.攝?。貉心懠t素－清蛋白膽紅素被肝細(xì)胞單獨(dú)攝取膽紅素繼續(xù)被Y－蛋白（或Z-蛋白）結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)。(Y-蛋白的結(jié)合，可促進(jìn)肝細(xì)胞對膽紅素的攝取，防止膽紅素返溢入血)（一些脂溶性強(qiáng)的物質(zhì)，如T3/T4、BSP等可競爭性結(jié)合Y-蛋白，影響肝對膽紅素的攝取）2024/11/634第十九章肝膽生化1）肝功能發(fā)育不全，Y蛋白含量低；2）葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性較低；3）紅細(xì)胞破壞相對較多；4）肝對膽紅素處理能力很弱，使血中未結(jié)合膽紅素增多；

新生兒與高膽紅素血癥

新生兒處理膽紅素的能力，一般在出身七周后才逐漸接近成年人水平。

新生兒易產(chǎn)生生理性非溶血性黃疸。臨床可用苯巴比妥誘導(dǎo)Y-蛋白的產(chǎn)生，同時用25%清蛋白配合治療。2024/11/635第十九章肝膽生化新生兒高膽紅素血癥要慎用有機(jī)陰離子藥物用藍(lán)光照射分解未結(jié)合膽紅素2024/11/636第十九章肝膽生化結(jié)合：膽紅素－Y蛋白肝：光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）2UDPGA2UDPY-蛋白雙葡萄糖醛酸膽紅素酯（結(jié)合膽紅素，肝膽紅素）2024/11/637第十九章肝膽生化未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素（脂溶性，有毒性）（水溶性，無毒性）極性增加，易隨膽汁排出不易透過生物膜，降低毒性2024/11/638第十九章肝膽生化排泄：結(jié)合膽紅素

隨膽汁分泌→經(jīng)膽管排入腸道

極少量結(jié)合膽紅素返溢入血

(正常人血中結(jié)合膽紅素:<0.2mg/dl

；尿液中檢測不出)血中膽紅素經(jīng)肝細(xì)胞攝取、結(jié)合和排泄處理后，（極大部分）

(正常人血中未結(jié)合膽紅素：<0.8mg/dl。)2024/11/639第十九章肝膽生化大部分

排入腸道的結(jié)合膽紅素腸菌水解、還原膽素原

糞

膽素（黃褐色）大部分隨糞便排出

入肝小部分經(jīng)門靜脈血液少量腎尿膽素

（四）膽紅素在肝外（腸道中）的代謝腸肝循環(huán)GA

重吸收入肝2024/11/640第十九章肝膽生化血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素單核-吞噬細(xì)胞膽紅素-清蛋白復(fù)合物血液

膽色素正常代謝糞膽素←膽素原←膽紅素

GA腸道O2UDPGAUDP膽紅素膽紅素-Y蛋白葡萄糖醛酸膽紅素酯肝細(xì)胞腎膽素原尿膽素O22024/11/641第十九章肝膽生化

二、血清膽紅素與黃疸2024/11/642第十九章肝膽生化

有兩種膽紅素

結(jié)合膽紅素：其分子中2個丙酸基和2個GA結(jié)合，

不再形成分子內(nèi)氫鍵；未結(jié)合膽紅素:其分子結(jié)構(gòu)中有2個游離丙酸基，易形成分子內(nèi)氫鍵。

（一）

血清膽紅素種類與性質(zhì)

總量：

1.0mg/dl

（

17.1

m/L）

未結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素

2024/11/643第十九章肝膽生化

未結(jié)合膽紅素+乙醇/尿素間接（反應(yīng)）膽紅素

正常人：

0.8mg/dl，（間接反應(yīng)弱陽性）結(jié)合膽紅素直接(反應(yīng))膽紅素正常人：

0.2mg/dl，（直接反應(yīng)陰性）

重氮試劑重氮試劑

兩類膽紅素與重氮試劑反應(yīng)的性質(zhì)

＋重氮試劑＋重氮試劑2024/11/644第十九章肝膽生化經(jīng)肝臟處理后的膽紅素名稱：結(jié)合膽紅素肝膽紅素直接膽紅素conjugatedbilirubindirectbilirubin未結(jié)合膽紅素血膽紅素游離膽紅素間接膽紅素未經(jīng)肝臟處理的膽紅素名稱:unconjugatedbilirubinhemobilirubinindirectbilirubinhepaticbilirubin2024/11/645第十九章肝膽生化項(xiàng)目未結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素常見的其它名稱間接膽紅素

直接膽紅素

血膽紅素

肝膽紅素是否與GA結(jié)合未結(jié)合

結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)間接反應(yīng)

直接反應(yīng)在水中的溶解度小

大透過細(xì)胞膜的能力大

小能否經(jīng)腎隨尿排出

不能

能兩類膽紅素的比較2024/11/646第十九章肝膽生化

血清膽紅素濃度

2.0mg/dl時，肉眼明顯看出鞏膜、皮膚、黏膜被黃染，稱為黃疸；

血清膽紅素1.0mg/dl，但2.0mg/dl，此時肉眼尚不能看出組織被黃染，稱為隱性黃疸。

臨床常根據(jù)引起黃疸的主要起因和特征，分為三類：1）溶血性黃疸；2）肝細(xì)胞性黃疸；3）阻塞性黃疸(二)黃疸類型與膽色素變化特征2024/11/647第十九章肝膽生化

未結(jié)合膽紅素

膽素原

結(jié)合膽紅素葡糖醛酸膽紅素

膽素原葡糖醛酸膽素

膽素原尿膽素原

尿膽素1.溶血性黃疸（肝前性黃疸）

紅細(xì)胞大量破壞

膽紅素2024/11/648第十九章肝膽生化（1）主要起因

紅細(xì)胞大量破壞（誤輸異型血、蠶豆病、惡性瘧疾等）（2）主要特征

未結(jié)合膽紅素

間接反應(yīng)強(qiáng)陽性

結(jié)合膽紅素不變直接反應(yīng)陰性

尿膽素原和尿膽素顯著增加

尿液

尿膽紅素試驗(yàn)呈陰性反應(yīng)

糞便：：糞膽素原和糞膽素均增加

糞便顏色加深溶血性黃疸主要起因與特征血液2024/11/649第十九章肝膽生化

未結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素

葡糖醛酸尿膽紅素

2.阻塞性黃疸（肝后性黃疸）

紅細(xì)胞破壞

膽紅素2024/11/650第十九章肝膽生化（1）主要起因

膽道阻塞（膽結(jié)石、膽道蛔蟲、腫瘤壓迫膽管）（2）主要特征

結(jié)合膽紅素

直接反應(yīng)強(qiáng)陽性

血液未結(jié)合膽紅素不變間接反應(yīng)弱陽性

尿膽素原和尿膽素均減少

尿液

尿中有膽紅素（陽性反應(yīng)）

糞便：糞膽素原和糞膽素均減少

糞便顏色變淺阻塞性黃疸主要起因和特征2024/11/651第十九章肝膽生化

未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原

結(jié)合膽紅素

葡糖醛酸膽紅素膽素原葡糖醛酸膽素

膽素原尿膽紅素尿膽素原()3.肝細(xì)胞性黃疸（肝原性黃疸）

紅細(xì)胞破壞

膽紅素2024/11/652第十九章肝膽生化（1）主要起因

肝細(xì)胞病變（肝炎、肝腫瘤、毒物或藥物損傷肝細(xì)胞等）（2）主要特征未結(jié)合膽紅素

間接反應(yīng)

血液結(jié)合膽紅素

直接反應(yīng)

肝病早期：尿膽素原和尿膽素一般增加

尿液

尿中有膽紅素（陽性反應(yīng)）糞便：糞膽素原和糞膽素均減少糞便顏色變淺肝細(xì)胞性黃疸主要起因和特征雙陽性2024/11/653第十九章肝膽生化

三類黃疸的膽色素變化的比較類型血液尿液糞便顏色未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽紅素正常溶血性黃疸阻塞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸有無或極微增加不變或微增不變或微增增加增加增加少量無顯著增加無減少或無有不定有黃色加深變淺或陶土色變淺2024/11/654第十九章肝膽生化第五節(jié)肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用

（biotransformation）2024/11/655第十九章肝膽生化一、生物轉(zhuǎn)化的概念非營養(yǎng)物質(zhì)易排出化學(xué)轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)（極性改變）內(nèi)源性外源性2024/11/656第十九章肝膽生化二、生物轉(zhuǎn)化的主要反應(yīng)類型第一相反應(yīng)——氧化、還原和水解反應(yīng)第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)(藥物分子本身發(fā)生初步變化)（藥物分子與一些特殊物質(zhì)結(jié)合）2024/11/657第十九章肝膽生化

加單氧酶系(一)氧化反應(yīng)

單胺氧化酶系

脫氫酶系（1）加單氧酶系*（肝細(xì)胞微粒體）

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O

Cyt.p.450/Cyt.b5（羥化酶/藥酶）2024/11/658第十九章肝膽生化（2）單胺氧化酶系

(肝細(xì)胞線粒體)

RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2（3）脫氫酶系*

(肝細(xì)胞胞液、微粒體)

（醇脫氫酶、醛脫氫酶）

CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH（腐敗產(chǎn)物）

（白酒）yj2024/11/659第十九章肝膽生化（二）還原反應(yīng)

(肝細(xì)胞微粒體)

2024/11/660第十九章肝膽生化（三）水解反應(yīng)

(肝細(xì)胞微粒體、胞液)2024/11/661第十九章肝膽生化（四）結(jié)合反應(yīng)（

第二相反應(yīng)

）

結(jié)合反應(yīng)的基團(tuán)（主要）活性供體形式

葡糖醛酸（GA）UDPGA硫酸PAPS乙?；阴oA甘氨酸Gly甲基SAM谷胱甘肽GSH2024/11/662第十九章肝膽生化最普遍、最重要的結(jié)合反應(yīng)——與GA結(jié)合

GA來源豐富原因有二

肝內(nèi)含有豐富的葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2024/11/663第十九章肝膽生化

CH3-COOH三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)

(一)反應(yīng)的連續(xù)性與多樣性

OHUDPGA/GlyUDP

UDPGA/GlyUDP多種結(jié)合產(chǎn)物多種結(jié)合產(chǎn)物乙酰水楊酸（阿斯匹林）水解羥化結(jié)合結(jié)合2024/11/664第十九章肝膽生化

黃曲霉素B1

2,3-環(huán)氧黃曲霉素B1（致癌物）

黃曲霉素B1醇

解毒產(chǎn)物

UDPGA

PAPS（活化）（解毒）

（二）解毒與致毒兩重性

2024/11/665第十九章肝膽生化四.影響生物轉(zhuǎn)化的因素

生物轉(zhuǎn)化作用常受體內(nèi)外多種因素的影響

年齡：(新生兒、老年人對藥物敏感性相對較強(qiáng))

性別：（女性、男性有個體差異）

疾病：（肝病→影響多種藥物代謝酶活性）

誘導(dǎo)物：（苯巴比妥類藥物→誘導(dǎo)合成加單氧酶、

UDPGA轉(zhuǎn)移酶、Y-蛋白等）

抑制物：

(SKF-525A

肝微粒體藥物代謝酶活性)

2024/11/666第十九章肝膽生化第六節(jié)肝臟的排泄功能

肝臟可以通過分泌膽汁