擬膽堿和抗膽堿藥物091913

第10章擬膽堿和抗膽堿藥物

(CholinergicAgentsandAnticholinergicAgents)一簡(jiǎn)介乙酰膽堿（ACh）是絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維的遞質(zhì)。合成與代謝受體分類乙酰膽堿受體分為兩類：一類對(duì)毒蕈堿較為敏感，稱為M受體；另一類對(duì)煙堿較為敏感，稱N受體亞型分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)，調(diào)節(jié)大腦的各種功能，還調(diào)節(jié)汗腺、消化腺體的分泌治療早老性癡呆癥治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過速治療心動(dòng)徐緩性心律失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松馳、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留治療慢性阻塞性呼吸道疾病，尿失禁等M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體[3]缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆癥藥物的開發(fā)治療高血壓N2神經(jīng)骨骼肌接頭松馳骨骼肌第一節(jié)擬膽堿藥（CholinergicAgents）擬膽堿藥：具有與乙酰膽堿相似作用的藥物直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥間接作用藥（乙酰膽堿酯酶抑制劑）。1.完全擬膽堿藥卡巴膽堿（CarbacholChloride）又名氯化氨甲酰膽堿，M和N膽堿受體作用均很強(qiáng)，對(duì)平滑肌作用強(qiáng)，臨床用于降低平滑肌張力，治療青光眼。2.毒蕈堿樣作用擬膽堿藥匹魯卡品：只有M樣作用而無(wú)N樣作用是M1受體的部分激動(dòng)劑和弱的M2受體拮抗劑緩解或消除青光眼的各種癥狀。不穩(wěn)定性：3.煙堿樣作用擬膽堿藥二、膽堿受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系（Structure-ActivityRelationshipsofCholinoceptorAgonists）氮原子可以是質(zhì)子化的叔氮原子，但以季銨鹽最佳。氮原子上所連烴基的大小不能超過甲基。如以乙基取代則擬膽堿活性降低；如被3個(gè)乙基取代，則由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)化為拮抗劑。氮原子與酯的氧原子有間隔2個(gè)碳原子的合適的距離，亞乙基上α位被甲基取代，則M作用和N作用均降低。亞乙基上β位被甲基取代，則N作用大大降低，同時(shí)可以減緩乙酰膽堿酯酶的酶解作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間。酰基也可以變換成氨甲?；瑢⒈Ａ魯M膽堿活性，比如卡巴膽堿和氯貝膽堿。由于氨基甲酸酯親電性較弱，水解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰膽堿酯酶催化水解，也不易在胃腸道中水解，可以口服給藥三、乙酰膽堿酯酶抑制劑（AcetylcholinesteraseInhibitors）治療早老性癡呆癥早老性癡呆癥（preseniledementia，又稱Alzheimer’sdisease,AD，阿爾茨海默?。┦抢夏耆巳褐谐Ｒ姾投喟l(fā)的智能障礙綜合癥AD的病因迄今仍不清楚，但已知腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)退行性病變是導(dǎo)致癡呆和認(rèn)知功能缺損的主要原因，因此膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)補(bǔ)償療法是主要的研究方向[加蘭他敏（Galantamine）是從石蒜科植物石蒜中提取得到的一種生物堿，小兒麻痹癥的后遺癥，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥及重癥肌無(wú)力及用于治療AD。石杉?jí)A甲（HuperzineA）能高度選擇性地、可逆地抑制乙酰膽堿酯酶，改善腦功能，對(duì)腦血管硬化，AD記憶障礙均有改善。他克林（Tacrine）第一個(gè)AD治療藥物，對(duì)認(rèn)知缺陷癥狀有驚人的改善，但是肝臟毒性較大多奈哌齊（Donepezil）是1997年上市的治療AD新藥，對(duì)中樞乙酰膽堿酯酶有更高的選擇性和專一性利凡斯的明（Rivastigmine）在2000年上市，與多奈哌齊同屬選擇性作用于大腦的第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，但呈擬似不可逆抑制，作用時(shí)間長(zhǎng)二、合成抗膽堿藥（SyntheticAnticholinergicAgents）大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體臨床上主要用于腹氣脹和重癥肌無(wú)力等，大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體利凡斯的明（Rivastigmine）在2000年上市，與多奈哌齊同屬選擇性作用于大腦的第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，但呈擬似不可逆抑制，作用時(shí)間長(zhǎng)具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等廣泛的藥理作用，副作用較多，臨床上主要用于各種內(nèi)臟絞痛（如胃痛、腸絞痛、腎絞痛）和散瞳，對(duì)有機(jī)磷酸酯的中毒可以迅速解救治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留用于麻醉前給藥、眩暈病、震顫麻痹、精神病和狂躁癥等叔胺基替換成季銨基可增強(qiáng)抗膽堿酯酶的作用AD的病因迄今仍不清楚，但已知腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)退行性病變是導(dǎo)致癡呆和認(rèn)知功能缺損的主要原因，因此膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)補(bǔ)償療法是主要的研究方向[與有機(jī)磷酸酯類直接作用，結(jié)合成無(wú)毒的化合物由尿中排出選擇性的M受體阻斷劑，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。氮原子可以是質(zhì)子化的叔氮原子，但以季銨鹽最佳。煙堿樣作用擬膽堿藥早老性癡呆癥（preseniledementia，又稱Alzheimer’sdisease,AD，阿爾茨海默?。┦抢夏耆巳褐谐Ｒ姾投喟l(fā)的智能障礙綜合癥AD的病因迄今仍不清楚，但已知腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)退行性病變是導(dǎo)致癡呆和認(rèn)知功能缺損的主要原因，因此膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)補(bǔ)償療法是主要的研究方向[缺乏特異性配基?；部梢宰儞Q成氨甲?；?，將保留擬膽堿活性，比如卡巴膽堿和氯貝膽堿。第10章擬膽堿和抗膽堿藥物如以乙基取代則擬膽堿活性降低；大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體乙酰膽堿（ACh）是絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維的遞質(zhì)。早老性癡呆癥（preseniledementia，又稱Alzheimer’sdisease,AD，阿爾茨海默?。┦抢夏耆巳褐谐Ｒ姾投喟l(fā)的智能障礙綜合癥是M1受體的部分激動(dòng)劑和弱的M2受體拮抗劑選擇性的M受體阻斷劑，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留間接作用藥（乙酰膽堿酯酶抑制劑）。如以乙基取代則擬膽堿活性降低；二環(huán)丙醇胺類

2.三、乙酰膽堿酯酶抑制劑（AcetylcholinesteraseInhibitors）治療青光眼，解除有機(jī)磷中毒毒扁豆堿擬膽堿作用比乙酰膽堿大300倍。但不易合成，且其水溶液很不穩(wěn)定對(duì)結(jié)構(gòu)改造的提示叔胺基替換成季銨基可增強(qiáng)抗膽堿酯酶的作用氨基甲酸酯基團(tuán)有機(jī)磷酸酯不可逆酶抑制劑由于結(jié)構(gòu)中含季銨基團(tuán)，不易通過血腦屏障。臨床上主要用于腹氣脹和重癥肌無(wú)力等，有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復(fù)能藥（CholinesteraseInhibitionofOrganophosphatesandCholinesteraseReactivator）與有機(jī)磷酸酯類直接作用，結(jié)合成無(wú)毒的化合物由尿中排出第二節(jié)抗膽堿藥（AnticholinergicAgents）顛茄生物堿類擬膽堿藥（BelladonnaAlkaloidsAnticholinergicAgents）硫酸阿托品（AtropineSulfate）選擇性的M受體阻斷劑，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等廣泛的藥理作用，副作用較多，臨床上主要用于各種內(nèi)臟絞痛（如胃痛、腸絞痛、腎絞痛）和散瞳，對(duì)有機(jī)磷酸酯的中毒可以迅速解救氫溴酸東莨菪堿（ScopolamineHydrobromide）外周抗膽堿作用。對(duì)乙酰膽堿引起的平滑肌痙攣有松弛作用,也能解除血管痙攣，改善微循環(huán)，并有鎮(zhèn)痛作用，可使降低的血壓升高。選擇性M1受體阻斷劑，具中樞抑制作用。用于麻醉