解鎖炎癥和腫瘤免疫治療新靶點：TREM1＆TREM2

解鎖炎癥和腫瘤免疫治療新靶點：TREM1＆TREM2前言TREM家族屬于細胞表面受體，介導調(diào)控炎癥反應(yīng)，現(xiàn)已成為癌癥、神經(jīng)退行性疾病以及炎癥性疾病等多種疾病最有潛力的藥物靶點。截至2023年6月，有5項FDA注冊的臨床前或臨床試驗正在進行中，有3項是TREM2在阿爾茨海默癥（AD）治療方面的研究。01TREM機制研究髓樣細胞觸發(fā)受體（Triggeringreceptorsexpressedonmyeloidcells，TREMs）是表達于髓系細胞（粒細胞、單核細胞和巨噬細胞）的膜受體，與炎癥、神經(jīng)退行性疾病、骨重塑、代謝綜合征、動脈粥樣硬化和癌癥相關(guān)。目前TREM家族的研究主要集中在TREM1和TREM2。TREM1屬于髓系細胞表面受體，表達于中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞表面及多種腫瘤微環(huán)境，是炎癥反應(yīng)的“放大器”，具有抗腫瘤作用?？筎REM1抗體與腫瘤表面TREM1交聯(lián)，誘導促炎細胞因子和趨化因子分泌，增加HLA-DR和CD40表達。還可招募T、NK、DC和巨噬細胞等免疫細胞，促進抗腫瘤免疫細胞的激活。TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體。與配體DAP12結(jié)合從而傳遞細胞內(nèi)信號。DAP12是參與先天免疫反應(yīng)細胞中表達的信號轉(zhuǎn)導銜接蛋白，介導脾酪氨酸激酶SYK的激活。TREM2還可與DAP10結(jié)合，而DAP10通過招募PI3K促進信號轉(zhuǎn)導。TREM2可被解離素、ADAM10和γ-分泌酶切割，釋放可溶性TREM2（sTREM2）。TREM2活性限于特定組織部位，如大腦、骨骼和毛囊干細胞。TREM2在各種病理學中是重要的組織損傷信號中樞，如阿爾茨海默癥（AD）和其他神經(jīng)退行性病變、代謝綜合征相關(guān)肥胖、脂肪肝、動脈粥樣硬化及腫瘤。TREM2在AD中傳遞維持小膠質(zhì)細胞內(nèi)信號，并且越來越多的研究表明TREM2在促進腫瘤免疫抑制微環(huán)境中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)TREM2敲除小鼠比野生型小鼠對各種癌癥的生長有更強的抵抗力，并對抗PD-1免疫療法反應(yīng)更靈敏。與抗PD-1聯(lián)合使用時，抗TREM2單抗抑制腫瘤生長并促進腫瘤消退。02TREM藥物研究進展TREM可能是靶向治療腫瘤骨髓浸潤和增強檢查點免疫治療的理想靶標。TREM家族作為一類新型的靶點，全球范圍內(nèi)披露的研發(fā)管線不多。TREM1抑制劑可作為治療急慢性炎癥和癌癥的潛在治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，抑制TREM1可顯著減少LPS誘導的神經(jīng)炎癥并增強自噬作用，且TREM1可抑制肝細胞癌、乳腺癌和胰腺癌模型中的腫瘤生長。TREM2在AD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，被確定為治療靶點，針對AD的藥物AL-002處于臨床II期。TREM2靶向?qū)嶓w瘤的PY-314處于臨床I期，另外TREM2靶點在肥胖、脂肪肝、動脈粥狀硬化和中風等疾病病理中都有著重要作用，是多種疾病非常有希望的潛在藥物靶點。截至2023年6月，有5項FDA注冊的臨床前或臨床試驗正在進行中，旨在研究TREM1和TREM2靶向免疫療法在癌癥和神經(jīng)退行性疾病治療中的作用。臨床/臨床前試驗中的TREM1和TREM2靶向藥物列表藥物藥物類型適應(yīng)證臨床分期\o"/category/trem-1"TREM1PY159抗體（激動劑）實體瘤I期\o"/category/trem-2"TREM2PY314抗體（拮抗劑）實體瘤I期VGL101抗體（激動劑）ALSP、AD、cALDII期SM小分子（激動劑）ADIND待啟動AL002抗體（激動劑）ADII期DNL919抗體（激動劑）ADIND待啟動，F(xiàn)DA暫停，荷蘭I期Pionyrtx.TherapeuticTargetingofTREM2-DistinctApproachesforDifferentDiseases./file.cfm/19/docs/pionyrpy314_whitepaper_22june22_final.pdf03TREM在研究中的應(yīng)用義翹神州的TREM1和TREM2蛋白已廣泛應(yīng)用于生物膜干涉技術(shù)（BLI）、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）等多種技術(shù)中，用于測量蛋白結(jié)合情況。Zhao等人采用BLI技術(shù)測量孵育后的TREM2（貨號：11084-H08H，義翹神州）或TREM1（貨號：10511-H08H，義翹神州）與生物素化的Aβ的結(jié)合活性，結(jié)果顯示Aβ與TREM2具有良好的結(jié)合力。Jendresen等人采用ELISA法測量重組人ApoE與重組人TREM2（貨號：11084-H08H，義翹神州）和小鼠TREM2（貨號：50149-M08H，義翹神州）的結(jié)合親和力，結(jié)果表明ApoE是人和鼠TREM2的激動劑?！び肂LI檢測Aβ與TREM2的親和力利用BLI檢測孵育后的TREM2-His(圖E)或TREM1-His(圖F)與生物素化Aβ的結(jié)合親和力。（參考文獻：/10.1016/j.neuron.2018.01.031）·用ELISA法檢測ApoE與TREM2的結(jié)合力人ApoE三種亞型作為人和鼠TREM2激動劑的檢測結(jié)果。人ApoEε2（綠色倒三角形）、ε3（淡藍色菱形）和ε4（紅色三角形）刺激人(A)和鼠(B)TREM2受體信號轉(zhuǎn)導，呈劑量依賴性。（參考文獻：/10.1186/s12974-017-0835-4）?義翹神州TREM特色產(chǎn)品義翹神州的產(chǎn)品已支持多篇文章發(fā)表在國內(nèi)外學術(shù)期刊，涉及到的產(chǎn)品有重組蛋白、抗體、ELISA試劑、基因等。HumanTREM1Protein(HisTag)(Cat:10511-H08H)Purity:>85%asdeterminedbySEC-HPLC.HumanTREM2Protein,Biotinylated(His&AVITag)(Cat:11084-H49H-B)ImmobilizedTREM-2/TREM2Antibody,MouseMAbcanbindHumanTREM-2Protein【參考文獻】1.ColonnaM.ThebiologyofTREMreceptors.NatRevImmunol.2023.doi:10.1038/s41577-023-00837-1.2.Khantakova,D.Brioschi,S.Molgora,M.ExploringtheImpactofTREM2inTumor-AssociatedMacrophages.Vaccines2022./10.3390/vaccines100609433.WolfEM,FingletonBandHastyAH.ThetherapeuticpotentialofTREM2incancer.Front.Oncol.2022.doi:10.3389/fonc.2022.9841934.Xu,P.etal.MicroglialTREM-1receptormediatesneuroinflammatoryinjuryviainteractionwithSYKinexperimentalischemicstroke.Celldeath&disease,2019./10.1038/s41419-019-1777-95.Fassler,M.etal.EngagementofTREM2byanovelmonoclonalantibodyinducesactivationofmicrogliaandimprovescognitivefunctioninAlzheimer'sdiseasemodels.Journalofneuroinflammation,2021./10.1186/s12974-020-01980-56.Feng,C.W.,etal.TherapeuticEffectofModulatingTREM-1viaAnti-inflammationandAutophagyinParkinson'sDisease.Frontiersinneuroscience,2019./10.3389/fnins.2019.007697.Natale,G.,etal.TREMReceptorsConnectingBowelInflammationtoNeurodegenerativeDisorders.Cells,2019./10.3390/cells81011248.Xu,P.,etal.TREM-1ExacerbatesNeuroinflammatoryInjuryviaNLRP3Inflammasome-MediatedPyroptosisinExperimentalSubarachnoidHemorrhage.Translationalstrokeresearch,2021./10.1007/s12975-020-00840-x9.Zhao,P.,etal.Discoveryandengineeringofananti-TREM2antibodytopromoteamyloidplaqueclearancebymicrogliain5XFADmice.mAbs,2022./10.1080/19420862.2022.210797110.Gratuze,M.,Leyns,C.E.G.,&Holtzman,D.M.NewinsightsintotheroleofTREM2inAlzheimer'sdisease.Molecularneurodegeneration,2018./10.1186/s13024-018-0298-9