第八章 腫瘤遺傳學(xué)課件

第八章

腫瘤遺傳學(xué)

Cancer（Tumor）Genetics1第八章腫瘤遺傳學(xué)本章重點(diǎn)內(nèi)容提示

染色體不穩(wěn)定綜合征的類型

Ph染色體和14q+染色體形成機(jī)制及意義癌基因概念、功能分類、激活機(jī)制抑癌基因及研究途徑二次突變學(xué)說腫瘤發(fā)生的多階段過程（以結(jié)腸癌為例）2第八章腫瘤遺傳學(xué)第一節(jié)環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生第二節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳因素第三節(jié)遺傳性腫瘤第四節(jié)遺傳性癌前病變第五節(jié)染色體異常與腫瘤第六節(jié)染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤發(fā)生第七節(jié)癌基因和抑癌基因第八節(jié)癌發(fā)生的多階段學(xué)說主要內(nèi)容3第八章腫瘤遺傳學(xué)腫瘤：一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新贅生物（neoplasm）。85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)

腫瘤遺傳學(xué)（CancerGenetics)

應(yīng)用遺傳學(xué)的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。

4第八章腫瘤遺傳學(xué)癌發(fā)生于一個(gè)細(xì)胞的（惡變）克隆。

——癌起源于單細(xì)胞的惡變癌有家族性和散發(fā)性。

——發(fā)生在生殖細(xì)胞的突變是可遺傳的腫瘤的發(fā)生多因素、多基因、多階段、多途徑幾個(gè)觀點(diǎn)5第八章腫瘤遺傳學(xué)癌發(fā)生涉及多個(gè)基因的變化。細(xì)胞水平——癌是體細(xì)胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結(jié)果

——

癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化。

——

癌是多途徑機(jī)制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個(gè)多階段的過程。

——

癌是多階段

——

早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防6第八章腫瘤遺傳學(xué)第一節(jié)環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生化學(xué)致癌物射線病毒煙草和酒精等7第八章腫瘤遺傳學(xué)一、化學(xué)致癌物是80-90%人類腫瘤形成的病因。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腫瘤發(fā)生需要兩個(gè)主要階段，即始動(dòng)階段和促進(jìn)階段。當(dāng)細(xì)胞暴露于一定量的始動(dòng)劑可能癌變時(shí)，標(biāo)志始動(dòng)階段的開始。始動(dòng)階段通常是快速的，且不可逆轉(zhuǎn)。促進(jìn)階段的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞（始動(dòng)細(xì)胞）的永生化和克隆化。此外，促進(jìn)階段的因素（促進(jìn)劑）不直接影響DNA，故對(duì)細(xì)胞的影響是可逆的。8第八章腫瘤遺傳學(xué)（一）始動(dòng)階段腫瘤始動(dòng)階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者自身為致癌物，后者通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪铩?第八章腫瘤遺傳學(xué)

在致癌物前體中主要的一類酶是細(xì)胞色素P-450依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，酶的活性和誘導(dǎo)性的變異較大。例如，其中一種同功酶CYP1A1負(fù)責(zé)多環(huán)芳香類碳水化合物的代謝。群體中10%的個(gè)體擁有這種高度誘導(dǎo)形式的酶，因此，編碼這些酶的基因具有多態(tài)性，影響人群對(duì)某一致癌物的易感性。其中，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高與此基因變異相關(guān)。10第八章腫瘤遺傳學(xué)（二）促進(jìn)階段

當(dāng)經(jīng)歷始動(dòng)階段的細(xì)胞暴露于促進(jìn)劑時(shí)，遺傳損傷的細(xì)胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細(xì)胞將面臨著選擇。因此，促進(jìn)階段涉及癌前病變細(xì)胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進(jìn)展等。11第八章腫瘤遺傳學(xué)

促進(jìn)劑不致突變，是通過誘導(dǎo)細(xì)胞增殖機(jī)制而起到促進(jìn)腫瘤的作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號(hào)傳導(dǎo)通路的復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動(dòng)子）激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細(xì)胞增殖。12第八章腫瘤遺傳學(xué)二、輻射

輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成DNA損傷而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

13第八章腫瘤遺傳學(xué)

紫外線有三種波長(zhǎng)：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA堿基吸收，引起DNA堿基的改變，因此，被認(rèn)為與皮膚癌的發(fā)生有關(guān)。14第八章腫瘤遺傳學(xué)

電離輻射包括電磁輻射（X-線和γ線）和特殊輻射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然環(huán)境的一部分，具有致癌性。電離輻射是廣泛的致癌物，可以誘導(dǎo)幾乎任何年齡、任何物種的任何組織癌變。與紫外輻射不同，單獨(dú)置于電磁輻射足以形成腫瘤。

15第八章腫瘤遺傳學(xué)三、病毒

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關(guān)的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過整合到宿主細(xì)胞DNA而發(fā)揮作用的。對(duì)DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對(duì)RNA腫瘤病毒而言，癌基因?yàn)椴《镜墓w，即病毒RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《?，再整合到宿主基因組。

16第八章腫瘤遺傳學(xué)常見的DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細(xì)胞白血病病毒和人類免疫缺陷病毒。

EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關(guān)。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種疾病。17第八章腫瘤遺傳學(xué)18第八章腫瘤遺傳學(xué)

一.癌家族（Cancerfamily）某些癌癥具有家族性聚集傾向，表現(xiàn)為一個(gè)家系幾代人多個(gè)成員、同一/不同器官惡性腫瘤

許多常見腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等發(fā)生，一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于一般群體3－10倍。如：Lynch癌家族綜合征

Li-Fraumeni綜合征第二節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳因素19第八章腫瘤遺傳學(xué)Lynch癌家族綜合征特點(diǎn)：1.腫瘤發(fā)生率高；

2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；

4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。20第八章腫瘤遺傳學(xué)Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。21第八章腫瘤遺傳學(xué)二.同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對(duì)白血病患者雙生子調(diào)查:

同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳因素20對(duì)同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:

患者患同一部位的同樣腫瘤遺傳因素22第八章腫瘤遺傳學(xué)三.腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國(guó)人馬來人印度人

13.3:3:0.4

移居到美國(guó)的華人比美國(guó)人高34倍。

松果體瘤日本比其他民族高十余倍。

——種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。23第八章腫瘤遺傳學(xué)

第三節(jié)遺傳性腫瘤p433

少數(shù)來源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫瘤病因?qū)W研究上有重要意義。24第八章腫瘤遺傳學(xué)一.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma，RB)

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000

臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。

遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。25第八章腫瘤遺傳學(xué)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)

20～25%75～80%26第八章腫瘤遺傳學(xué)二.腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)

38%62%27第八章腫瘤遺傳學(xué)

研究表明：

Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因（EGR-1)的DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用?；颊叩哪[瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。

Wilms瘤發(fā)生機(jī)理可能與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相同。28第八章腫瘤遺傳學(xué)Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號(hào)染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認(rèn)為11p13位點(diǎn)載有腫瘤抑制基因。29第八章腫瘤遺傳學(xué)三.神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblatoma，NB)

一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)早發(fā)晚發(fā)多發(fā)單發(fā)

20%80%

致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。30第八章腫瘤遺傳學(xué)同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年齡又不同呢?

1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤提出二次突變學(xué)說(twohitstheory),解釋這種現(xiàn)象。31第八章腫瘤遺傳學(xué)

惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。

遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，結(jié)果個(gè)體每一個(gè)細(xì)胞均帶有一個(gè)突變，成為突變的雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二次突變是體細(xì)胞突變。兩次突變累加，即可完成始動(dòng)（initiation)，而從良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢(shì)，即可完成促進(jìn)階段,形成惡性細(xì)胞克隆。

因此，遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。32第八章腫瘤遺傳學(xué)

在非遺傳性病例中，

兩次突變都是體細(xì)胞突變，而且必須在同一個(gè)體細(xì)胞中兩次發(fā)生獨(dú)立才能完成始動(dòng)的過程。這種機(jī)會(huì)比較少，需要經(jīng)過漫長(zhǎng)過程的積累。

因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。33第八章腫瘤遺傳學(xué)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞需要兩次以上的突變事件的發(fā)生

p470正常人約有1014個(gè)細(xì)胞，在人的整個(gè)一生中約進(jìn)行1016次細(xì)胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實(shí)際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)值。如果單個(gè)突變可以致癌，僅據(jù)自發(fā)突變率計(jì)算，人一生中大約有28％細(xì)胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。34第八章腫瘤遺傳學(xué)總結(jié)：AlfredKnudson兩次打擊（twohit）學(xué)說：連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤35第八章腫瘤遺傳學(xué)

第四節(jié)、遺傳性癌前病變p433

一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precancerouslesion)。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。36第八章腫瘤遺傳學(xué)一.家族性結(jié)腸息肉綜合征（FamilialPolyposisColi,FPC)

常染色體顯性遺傳特征：為病變局限于結(jié)腸和直腸，息肉為腺瘤性，數(shù)目可多可少，十幾歲時(shí)即可能開始惡變?yōu)橄侔?0歲前多惡變?yōu)榘?。致病基因：APC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。37第八章腫瘤遺傳學(xué)38第八章腫瘤遺傳學(xué)二.神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)

常染色體顯性遺傳，患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，如有6個(gè)以上直徑超過1.5cm的牛奶咖啡斑即可診斷為該病。在兒童期，皮膚中即可出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%～15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因NF位于11q11.2，是一種抑癌基因，其產(chǎn)物有特異的抑制RAS癌基因的作用。39第八章腫瘤遺傳學(xué)三.基底細(xì)胞痣綜合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)

是常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數(shù)基底細(xì)胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時(shí)90%惡變?yōu)榛准?xì)胞癌，并有頜骨囊腫。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，是一種抑癌基因。40第八章腫瘤遺傳學(xué)第五節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常

染色體異常是癌細(xì)胞遺傳學(xué)的基本特征

細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri191441第八章腫瘤遺傳學(xué)

每一個(gè)正常細(xì)胞中有一種特殊的排列可以抑制細(xì)胞分裂，…

假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細(xì)胞的無限生長(zhǎng)…

，另一方面，假定還存在促進(jìn)分裂的染色體，…當(dāng)受到某種刺激激活時(shí)，細(xì)胞就發(fā)生分裂…

，由此可推斷惡性腫瘤細(xì)胞的快速無限增殖的趨勢(shì)，是由于促進(jìn)分裂的染色體的持久優(yōu)勢(shì)所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量的科學(xué)證據(jù)表明：抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的染色體抑癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的染色體癌基因42第八章腫瘤遺傳學(xué)

同一腫瘤的每個(gè)細(xì)胞具有共同的染色體特點(diǎn)

經(jīng)分裂、增殖而成的克隆

同一突變細(xì)胞但由于各種因素影響，克隆癌細(xì)胞核型有不同變化。

克隆演化（cloneevolution)

主導(dǎo)克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)一、數(shù)目異?！酁榉钦扼w或異倍體43第八章腫瘤遺傳學(xué)

超二倍體（染色體>46條)

非整倍體亞二倍體（染色體<46條）

三倍體多倍體四倍體

數(shù)目變化并不反映惡性程度。44第八章腫瘤遺傳學(xué)

染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為標(biāo)記染色體。

染色體結(jié)構(gòu)異常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。二、結(jié)構(gòu)異常45第八章腫瘤遺傳學(xué)

（1）Ph1染色體

1960年首先在美國(guó)費(fèi)城的CML患者骨髓和外周血淋巴細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位結(jié)果導(dǎo)致9q+和22q-（Ph1）46第八章腫瘤遺傳學(xué)臨床意義：

1.作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph1染色體；

2.用于預(yù)后判斷——Ph1陰性CML對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；

3.用于早期診斷——Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。47第八章腫瘤遺傳學(xué)t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）48第八章腫瘤遺傳學(xué)49第八章腫瘤遺傳學(xué)2）14q+染色體:Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標(biāo)記染色體，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+50第八章腫瘤遺傳學(xué)

結(jié)果

8q24轉(zhuǎn)移至14q32myc與IgH結(jié)合

BCR1（22q11）ABL（9q34）易位癌基因激活融合基因51第八章腫瘤遺傳學(xué)52第八章腫瘤遺傳學(xué)53第八章腫瘤遺傳學(xué)第六節(jié)、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤

一些疾病或綜合征，由于DNA修復(fù)酶缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂、缺失、重排，這些現(xiàn)象稱染色體不穩(wěn)定綜合征。在此基礎(chǔ)上患者易患白血病或其他惡性腫瘤。54第八章腫瘤遺傳學(xué)55第八章腫瘤遺傳學(xué)

染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）

Bloom’s綜合征

Fanconi貧血毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)著色性干皮病共同特征：AR，DNA修復(fù)系統(tǒng)異常，所以染色體DNA不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。56第八章腫瘤遺傳學(xué)一.Bloom綜合征

常染色體隱性遺傳病，東歐猶太人的后裔中多見。病因：患者染色體不穩(wěn)定，有免疫功能缺陷。表現(xiàn)：身材矮小，一歲時(shí)面部暴露于日光的部位出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張所致。常伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤?？蓯鹤?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因BLM位于15q26.157第八章腫瘤遺傳學(xué)二.Fanconi貧血（FA)

常染色體隱性遺傳，兒童骨髓疾病?；颊呷?xì)胞減少，又稱先天性全血細(xì)胞減少癥。白血病的發(fā)生率比一般人高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），非同源染色體之間常交聯(lián)、易位。致病基因定位于20q13。58第八章腫瘤遺傳學(xué)三.毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥（AT)

常染色體隱性遺傳病，常在兒童期發(fā)病?；颊?歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。

4-6歲時(shí)，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤樣毛細(xì)血管擴(kuò)張。常伴發(fā)白血病，特別是T淋巴細(xì)胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點(diǎn)，所以形成的淋巴細(xì)胞白血病常有14q+的易位。59第八章腫瘤遺傳學(xué)四.著色性干皮?。╔P)

常染色體隱性遺傳病

臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對(duì)紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。

病因：缺少核酸酶，DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。60第八章腫瘤遺傳學(xué)第六節(jié)癌基因和抑癌基因

腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)61第八章腫瘤遺傳學(xué)

癌基因的發(fā)現(xiàn)p4371910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。1970年，Martin等通過分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中的一個(gè)特定基因Src相關(guān)，命名為V-Src。1976年Bishop證明正常細(xì)胞中存在與v-oncogene同源序列——細(xì)胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。80年代初Weinberg等幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因H-ras?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多種的oncs。62第八章腫瘤遺傳學(xué)病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因,稱為細(xì)胞癌基因序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；63第八章腫瘤遺傳學(xué)通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因H-ras。64第八章腫瘤遺傳學(xué)

理解：

細(xì)胞癌基因是細(xì)胞正常生長(zhǎng)、分化所必需的，是生長(zhǎng)發(fā)育過程中所不可缺少的。在發(fā)育過程中的一定時(shí)間、一定組織中定量的表達(dá)，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)某些生命過程的進(jìn)行，使生長(zhǎng)發(fā)育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。一旦在錯(cuò)誤的時(shí)間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量表達(dá)即可能導(dǎo)致細(xì)胞無限制的增長(zhǎng)而趨于惡性轉(zhuǎn)化。65第八章腫瘤遺傳學(xué)

原癌基因（proto-oncogene）

正常細(xì)胞內(nèi)存在的、參與細(xì)胞生長(zhǎng)分化并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因癌基因（oncogene）使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài)66第八章腫瘤遺傳學(xué)癌基因的功能和分類依其編碼產(chǎn)物（分布于細(xì)胞的不同部位）功能分類：

1生長(zhǎng)因子：sis、PDGF2生長(zhǎng)因子受體：erbB1，EGFR3信號(hào)傳遞因子：src、Ras4核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細(xì)胞質(zhì)）

myc，fos，jun等。

5細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子

67第八章腫瘤遺傳學(xué)癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布68第八章腫瘤遺傳學(xué)癌基因的激活機(jī)制

細(xì)胞中原癌基因可以通過一些機(jī)制被激活,導(dǎo)致基因表達(dá)或過表達(dá),從而使細(xì)胞癌變,

一般分為4類:基因擴(kuò)增啟動(dòng)子插入激活點(diǎn)突變?nèi)旧w易位或重排69第八章腫瘤遺傳學(xué)1點(diǎn)突變（pointmutation）單個(gè)堿基突變而改變了編碼蛋白質(zhì)的功能使癌基因激活.K-rasN-ras，

H-ras，12、13、61codon突變70第八章腫瘤遺傳學(xué)2基因擴(kuò)增（geneamplification）細(xì)胞學(xué)：

均質(zhì)染色區(qū)（HSR）—染色體某個(gè)節(jié)段、相對(duì)解旋、淺染區(qū),染色體增長(zhǎng)。

雙微體（DM）—擴(kuò)增的DNA脫離染色體,分散為成雙的染色質(zhì)小體分子水平：基因拷貝倍增。神經(jīng)母細(xì)胞瘤N-myc71第八章腫瘤遺傳學(xué)均質(zhì)染色區(qū)（HSR）和雙微（DM）72第八章腫瘤遺傳學(xué)3染色體易位，基因重排染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變,易位到啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活,或與其他高表達(dá)基因形成融合基因.CMLt（9；22）9q+和22q-（Ph1）

BLt（8；14）8q-和14q+73第八章腫瘤遺傳學(xué)74第八章腫瘤遺傳學(xué)4啟動(dòng)子插入（promoterinsertion）

接種4－12個(gè)月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥類白細(xì)胞組織增生病毒,含有LTR,具有啟動(dòng)子,一旦整合到細(xì)胞癌基因c-MYC旁可使之激活）75第八章腫瘤遺傳學(xué)

人類腫瘤的代表性癌基因及其分類

前癌基因作用

癌基因

活化機(jī)制

亞細(xì)胞定位

人類的腫瘤

生長(zhǎng)因子：

PDGF-β鏈

sis

過度表達(dá)

細(xì)胞外

星形細(xì)胞，骨肉瘤，乳腺癌等

FGF

hst-1

過度表達(dá)

細(xì)胞外

胃癌，膠質(zhì)母細(xì)胞癌

生長(zhǎng)因子受體：

（具蛋白質(zhì)激酶活性）

EGFR家族

erb-B1

過度表達(dá)

透膜

肺鱗癌，腦膜瘤，卵巢癌等

erb-B2

擴(kuò)

增

透膜

乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等

erbB-3

過度表達(dá)

透膜

乳腺癌

csf-1受體

fms

點(diǎn)突變

透膜

白血病

參與信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)：

結(jié)合GTP

H-ras

點(diǎn)突變

胞膜內(nèi)

甲狀腺癌，膀胱癌等

K-ras

點(diǎn)突變

胞膜內(nèi)

結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等

N-ras

點(diǎn)突變

胞膜內(nèi)

白血病，甲狀腺癌

細(xì)胞核調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)：

轉(zhuǎn)錄活化物

c-myc

易

位

核

內(nèi)

Burkitt淋巴瘤

N-nyc

擴(kuò)

增

核

內(nèi)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤，肺小細(xì)胞癌

L-myc

擴(kuò)

增

核

內(nèi)

肺小細(xì)胞癌

76第八章腫瘤遺傳學(xué)腫瘤抑制基因/抑癌基因

（TumorSuppressorGene，TSG）

正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。與原癌基因區(qū)別：原癌基因是顯性基因，一個(gè)等位基因突變即可顯示致癌效應(yīng)；腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個(gè)腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變，不會(huì)發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當(dāng)其一對(duì)基因拷貝失活、喪失功能后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。77第八章腫瘤遺傳學(xué)TSG研究的途徑

（發(fā)現(xiàn)TSG的方法和證據(jù)）細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)克隆第一個(gè)TSG--RB1雜合性丟失(Lossofheterozygosity,LOH罕見家族性癌綜合征研究78第八章腫瘤遺傳學(xué)一、細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)Harris（1971）應(yīng)用微細(xì)胞技術(shù)將含有一條正常Chr的微細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合，可抑制腫瘤，這為尋找TSG提供線索。79第八章腫瘤遺傳學(xué)二、克隆第一個(gè)TSG–RB1細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)：

1976年對(duì)多個(gè)RB患者Chr缺失鑒定，最后確定于13q1480第八章腫瘤遺傳學(xué)RB1基因分子遺傳學(xué)證據(jù)：

1983年Cavanee用13q12-q14片段為探針，經(jīng)雜交實(shí)驗(yàn)確證存在此區(qū)域存在一個(gè)4.7kb的基因1986年Friend首先分離一cDNA克隆。

LeeWH又克隆了三個(gè)重疊的cDNA克隆，進(jìn)行RB基因測(cè)序。1988年SuHuangHJ用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將

RB導(dǎo)入RB細(xì)胞系，基因表達(dá)并抑制腫瘤特征，證實(shí)RB1是一個(gè)TSG。RB1：200kb長(zhǎng)，27exonsmRNA4.7kb，編碼105kd蛋白，928個(gè)氨基酸,

是一與DNA結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)，具有-GGAAGTA元件，受p53調(diào)節(jié)。81第八章腫瘤遺傳學(xué)RB基因—第一個(gè)被克隆的TSG82第八章腫瘤遺傳學(xué)三、雜合性丟失

（Lossofheterozygosity-LOH）腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個(gè)丟失，這種現(xiàn)象稱雜合性丟失。在腫瘤抑癌基因中普遍存在?？梢杂媚軈^(qū)分兩等位基因的多態(tài)標(biāo)記來檢測(cè)雜合性丟失。DNA多態(tài)標(biāo)記的雜合性丟失可有助于確定與其緊密連鎖的抑癌基因的存在并精確定位.83第八章腫瘤遺傳學(xué)84第八章腫瘤遺傳學(xué)四、罕見家族性癌綜合征研究家族性癌（familialcarcinoma)

一個(gè)家族中多個(gè)成員患同一類型的腫瘤。RB是一例。Li-FraumericSyndrome（LFS）

Malkin（1990）在5個(gè)LFS家系中發(fā)現(xiàn)患者體細(xì)胞中p53突變和LOH；分子水平分析：均有相同的248處T-C堿基替換，并證實(shí)均有二次突變（第一次生殖細(xì)胞突變，第二次體細(xì)胞突變）。這是發(fā)現(xiàn)鑒定TSG的重要線索和途徑。85第八章腫瘤遺傳學(xué)

腫瘤（家族性）基因Chr腫瘤類型功能家族性腺瘤性息肉APC5q21結(jié)腸癌信號(hào)傳導(dǎo)VHL綜合征VHL3q25腎癌嗜老細(xì)胞瘤調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄Wilms瘤WT111q13兒童腎癌調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄家族性黑色素瘤CDKN2A9p21黑色素瘤胰腺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)遺傳性非息肉結(jié)腸癌MSH22p16結(jié)腸癌DNA錯(cuò)配修復(fù)遺傳性非息肉結(jié)腸癌MLH13p21結(jié)腸癌DNA錯(cuò)配修復(fù)家族性乳腺癌BRCA117q21乳腺癌，卵巢癌？家族性乳腺癌BRCA213q12乳腺癌，卵巢癌？多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤MEN111q13甲狀旁腺和垂體癌？胰島細(xì)胞癌，類癌瘤多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤NF117q11.2神經(jīng)纖維瘤，催化Rnas失活肉瘤，膠質(zhì)瘤現(xiàn)已知約有30多種TSG（Nature，Vol409，F(xiàn)eb，2001）家族性癌綜合征和相關(guān)的腫瘤抑制基因86第八章腫瘤遺傳學(xué)五、癌的發(fā)生與細(xì)胞周期的調(diào)控

p461Rb1及其產(chǎn)物與細(xì)胞周期的調(diào)控P53及其產(chǎn)物與細(xì)胞周期的調(diào)控87第八章腫瘤遺傳學(xué)TSG與細(xì)胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb１及其產(chǎn)物在細(xì)胞周期的G1期發(fā)揮調(diào)控40%的癌癥發(fā)生Rb的突變或缺失，RB蛋白質(zhì)是細(xì)胞