第18章 自身免疫課件

第十八章自身免疫性疾病

(autoimmunitydisease,AID)第18章自身免疫一、概述1概念：自身免疫：是指機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應答的現(xiàn)象。

清除衰老和損傷細胞、平衡應答水平、維持自身穩(wěn)定自身免疫疾病:是因機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應答而導致的疾病狀態(tài).：第18章自身免疫

常見的幾種人類自身免疫性疾病自身免疫病自身抗原免疫應答Hashimoto氏甲狀腺炎甲狀腺素及細胞自身抗體Addison氏病 腎上腺細胞自身抗體I型糖尿?。↖DDM）胰島b細胞TDTH，自身抗體多發(fā)性硬化癥(MS)神經(jīng)髓鞘蛋白TDTH，CTL及自身抗體自身免疫性貧血紅細胞膜表面蛋白自身抗體Goodpasture’s綜合癥腎及肺部基底膜自身抗體重癥肌無力（MG）乙酰膽堿受體 自身抗體（阻斷）Grave氏病甲狀腺素受體自身抗體（刺激）自發(fā)性不育癥精子自身抗體強直性脊椎炎（AS）脊椎關節(jié)CTL？硬皮病（Scleroderma）胞核，心，肺，胃腸道，腎自身抗體 類風濕性關節(jié)炎(RA)結締組織，IgG自身抗體，免疫復合物系統(tǒng)性紅斑狼瘡DNA，核蛋白，紅細胞，血小板 自身抗體，免疫復合物第18章自身免疫*可測到高效價的自身抗體和（或）自身應答性T細胞*自身抗體或應答T細胞→作用于自身組織細胞→造成損傷或功能障礙*病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應答強度密切相關*反復發(fā)作和慢性遷延*有遺傳傾向2、基本特征第18章自身免疫1）器官特異性AID：如：糖尿病、多發(fā)性硬化癥等2）全身性AID：如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎等3、自身免疫性疾病的分類第18章自身免疫二、自身免疫性疾病的致病相關因素

異常自身免疫應答的發(fā)生機制主要在于

“自身耐受的破壞”，機體產(chǎn)生自身抗體和（或）致敏淋巴細胞，損傷表達相應自身抗原的靶器官組織，導致疾病發(fā)生。

第18章自身免疫（一）抗原方面的因素1、隱蔽抗原的釋放：精子、眼內(nèi)容物、神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白等手術、外傷、感染

---交感性眼炎、自身免疫性睪丸炎2、自身抗原發(fā)生改變：生物、物理、化學（包括藥物）等因素肺炎支原體感染紅細胞抗原改變

甲基多巴類藥物血細胞抗原中性粒細胞吞噬病原體時釋放的溶酶體酶IgG變性

+

抗自身IgG抗體（類風濕因子）類風濕性關節(jié)第18章自身免疫慢性病毒感染造成的自身免疫第18章自身免疫3、分子模擬：微生物抗原自身抗原相似決定基（或交叉抗原）感染激活自身應答損傷第18章自身免疫溶血性鏈球菌腎小球基低膜、心肌內(nèi)膜急性腎小球腎炎、風濕性心臟病柯薩奇病毒胰島細胞糖尿病分子模擬第18章自身免疫Someautoimmunediseasesarecausedbycrossreactivitybetweenmicrobialandselfantigens第18章自身免疫（二）免疫系統(tǒng)方面的因素1、MHC-II類抗原表達異常

正常情況下,大多數(shù)組織器官僅表達

MHC-I類抗原,而不表達MHC-II類抗原。在某些因素

(如

IFN-Y)作用下,組織細胞表面可異常表達

MHCII類抗原,從而可能將自身抗原提呈給

Th細胞,啟動自身免疫應答,導致自身免疫病。

例如：健康人不表達MHC-II類分子，而胰島素依賴的糖尿病的胰島β細胞異常高表達

MHCII類抗原。第18章自身免疫2、免疫忽視被打破免疫忽視：指免疫系統(tǒng)對低水平抗原或低親和力抗原的刺激不發(fā)生應答的現(xiàn)象。在胚胎期，針對低水平或低親和力自身抗原的淋巴細胞克隆未被清除，使其成為潛在的自身反應性淋巴細胞。例如：病原體感染激活提呈自身抗原的DC

誘導MHC-II類抗原異常表達

誘導黏附分子表達增加DC抗原提呈能力激活自身反應性淋巴細胞第18章自身免疫3、Tr功能失調(diào)4、活化誘導的細胞凋亡發(fā)生障礙生理狀態(tài)下，一次免疫應答結束時，大多數(shù)效應淋巴細胞發(fā)生凋亡。5、淋巴細胞多克隆激活

BL的多克隆激活可產(chǎn)生自身抗體，與相應抗原結合后可造成免疫損傷。

EB病毒、LPS、HIVgP120

等是的超抗原，可直接非特

異性地激活多克隆T、B細胞。

例如：EB病毒感染(見于傳染性單核細胞增多癥)后,患者體

內(nèi)可出現(xiàn)多種抗體,其中僅少部分是特異性抗病毒抗體,

其他則是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴細胞和紅細胞等的

自身抗體。第18章自身免疫6、表位擴展（eoitopespreading）抗原表位優(yōu)勢表位隱蔽表位初始接觸時激活免疫應答后續(xù)免疫應答中激活免疫應答免疫系統(tǒng)對自身抗原或病原體的持續(xù)應答過程中，會相繼識別隱蔽決定基，使誘發(fā)應答的抗原表位數(shù)目不斷增加，T細胞先后對數(shù)種表位產(chǎn)生級聯(lián)應答。（P195圖18-3）決定基擴展是自身免疫病遷延并不斷加重的原因AgTL優(yōu)勢表位隱蔽表位隱蔽表位第18章自身免疫（三）生理因素

1、年齡

AID發(fā)病率隨年齡增長而升高,這可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可導致免疫系統(tǒng)功能紊亂,從而有利于AID的發(fā)生.

2、性激素

多實驗研究與臨床資料提示,AID可能與性激素有關。

例如:某些AID在女性和雌性實驗動物的發(fā)病率較高,女性和男性患者之比,在類風濕性關節(jié)炎為4：1,SLE為10：1.另外,AID的發(fā)病率與體內(nèi)激素水平的波動相關。

第18章自身免疫（四）遺傳因素

1、AID

發(fā)病的家族性傾向

AID常有家系發(fā)病的現(xiàn)象。單卵雙生子和雙卵雙生子的發(fā)病模式以及某些與性染色體相關的AID均提示,其發(fā)病與遺傳因素密切相關。

2、MHC與AID易感性關聯(lián)

對大樣本各種AID病人進行HLA型別分析,發(fā)現(xiàn)攜帶某些HLA等位基因或單元型的個體患特定AID的頻率遠高于正常人群。。

第18章自身免疫

HLA基因與自身免疫病相關性舉例

自身免疫病 HLA基因 相關系數(shù) 強直性脊柱炎 B27 87.4 全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 I型糖尿病 DR3/DR4 10

類風濕性關節(jié)炎 DR4 5

橋本氏病 DR5 3 第18章自身免疫三、自身免疫病組織的損傷機制（一）自身抗體介導的損傷（II型超敏反應發(fā)生機制）

1、帶自身抗原的靶細胞損傷激活補體調(diào)理作用

ADCC

第18章自身免疫2、抗細胞表面受體的自身抗體介導的細胞功能障礙模擬配體作用：自身抗體與受體結合，可模擬相應配體作用刺激靶細胞功能亢進。如：毒性彌漫性甲狀腺腫患者血清中有

抗促甲狀腺激素受體的自身抗體自身抗體+促甲狀腺激素受體模擬促甲狀腺激素作用

刺激甲狀腺細胞分泌過量的甲狀腺激素甲狀腺功能亢進第18章自身免疫第18章自身免疫

抗胰島素受體的自身抗體組織表面胰島素受體

競爭性抑制胰島素與胰島素受體的結合糖尿病

競爭性阻斷效應：如某些胰島素耐受性糖尿病患者體內(nèi)有抗胰島素受體的自身抗體,自身抗體與天然配體競爭和受體的結合或改變受體的結構抑制受體功能第18章自身免疫

重癥肌無力的患者有抗乙酰膽堿受體的自身抗體，

自身抗體競爭性抑制

乙酰膽堿與乙酰膽堿受體的結合并促使受體內(nèi)化、降解

降低骨骼肌細胞對乙酰膽堿的反應性

肌無力介導受體的內(nèi)化和降解：第18章自身免疫Figure11-14重癥肌無力發(fā)生機制第18章自身免疫（二）自身抗原-抗體復合物介導的組織損傷

---III型超敏反應例如；系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）類風濕性關節(jié)炎（RA）等

第18章自身免疫

細胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細血管、關節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡第18章自身免疫第18章自身免疫NormalsalivaryglandSjogren’sSyndromesalivarygland

Sjogren’sSyndromeSystemicLupusErythematosus第18章自身免疫SLE患者血清中的抗中心?？贵w第18章自身免疫免疫復合物在

SLE患者皮下沉積第18章自身免疫ImmunologicaldamageinthekidneyNormalglomerulusGoodpasture’ssyndrome

(linearstaining)IgAnephropathy

(mesangialareastaining)PoststreptococcalGN

(lumpybumpystaining)第18章自身免疫

RA患者膝關節(jié)滑膜皺折第18章自身免疫

RA