醫(yī)院培訓(xùn)課件：《口服降糖藥及糖尿病相關(guān)功能性檢查》

口服降糖藥及糖尿病相關(guān)功能性檢查

概述（一）糖尿病的定義及機(jī)制：糖尿?。菏且唤M由遺傳和環(huán)境因素相互作用所致的代謝性疾病，由于胰島素分泌缺乏和（或）其生物作用障礙導(dǎo)致糖代謝紊亂，同時(shí)伴有脂肪、蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)等的代謝障礙，以慢性高血糖為主要特征。慢性高血糖常導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)和心血管等多臟器的長(zhǎng)期損害、功能不全或衰竭。機(jī)制：目前已知有兩種病理過(guò)程參與糖尿病的發(fā)病機(jī)制①胰島細(xì)胞的自身免疫性損傷；②機(jī)體對(duì)胰島素的作用產(chǎn)生抵抗。糖尿病患者胰島素的絕對(duì)或（和）相對(duì)不足是導(dǎo)致糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的基礎(chǔ)。（二）中國(guó)糖尿病流行病學(xué)1.我國(guó)糖尿病患病率仍在上升，2015至2017年達(dá)11.2%。2.糖尿病的知曉率（36.5%）、治療率（32.2%）和控制率（49.2%）有所改善，但仍處于低水平。3.糖尿病人群中以2型糖尿?。═2DM）為主，占90%以上；1型糖尿?。═1DM）和其他類型糖尿病少見(jiàn)；男性高于女性。4.各民族的糖尿病患病率存在較大差異。2013年的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)6個(gè)主要民族的糖尿病患病率分別為漢族14.7%、壯12.0%、回族10.6%、滿族15.0%、維吾爾族12.2%、藏族4.3%。5.我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的糖尿病患病率高于中等發(fā)達(dá)地區(qū)和不發(fā)達(dá)地區(qū)。城市高于農(nóng)村，在不發(fā)達(dá)地區(qū)和中等發(fā)達(dá)地區(qū)這一差別尤為明顯，2015至2017年的調(diào)查結(jié)果顯示城鄉(xiāng)差別有減小的趨勢(shì)。4.未診斷的糖尿病比例較高。6.肥胖和超重人群糖尿病患病率顯著增加。糖尿病口服降糖藥物治療及護(hù)理口服降糖藥主要是通過(guò)促進(jìn)胰島素的分泌、增強(qiáng)胰島素在體內(nèi)的作用或增加葡萄糖的排出而起到降血糖作用。適用于飲食治療和運(yùn)動(dòng)治療不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，也可與胰島素合用于1型糖尿病患者。目前臨床常用的口服降糖藥主要有五大類：磺脲類、格列奈類、雙胍類、a-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類。DDP-4抑制劑、SGLT2抑制劑。一、磺脲類降糖藥磺脲類降糖藥(sulfonylurea,SU)是20世紀(jì)50年代中期第一個(gè)問(wèn)世的口服降糖藥，主要適用于消瘦的2型糖尿病患者，其降血糖作用有賴于尚存的相當(dāng)數(shù)量(30%以上)有功能的胰島B細(xì)胞組織。（一）作用機(jī)理1.胰腺內(nèi)作用機(jī)理：（1）SU類降糖藥可促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放胰島素,有功能的胰腺是發(fā)揮這種作用的前提。（2）這種作用通過(guò)兩條途徑實(shí)現(xiàn)：①依賴ATP敏感的鉀離子通道(K+?ATP):SU類降糖藥與胰島B細(xì)胞膜上的特異受體-SU受體(SUR)結(jié)合，細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道關(guān)閉，含胰島素的小囊泡向細(xì)胞表面運(yùn)動(dòng)，并向細(xì)胞外釋放胰島素；②不依賴K+?ATP通道的途徑：SU類降糖藥與胰島素分泌顆粒膜上的65KD蛋白受體結(jié)合后，使顆粒內(nèi)的微環(huán)境極度酸化，引起胰島素以胞吐的方式分泌岀來(lái)。2.胰外作用機(jī)制：SU類降糖藥可加強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，其主要形式是增加糖原和脂肪的合成。3.SU類降糖藥的其他作用：有研究提示,第三代SU類藥物格列美脲具有抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的作用，可能對(duì)大血管病變有一定的保護(hù)作用。格列美脲和格列齊特影響血栓素誘導(dǎo)的活化和聚集作用對(duì)糖尿病微血管慢性并發(fā)癥有一定的作用。(二)代表藥物

(三)適應(yīng)證1.2型糖尿病患者，經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)等治療血糖未能控制者。2.胰島素分泌不足或低下者。3.體重正常或輕度肥胖的糖尿病患者。4.可適當(dāng)與胰島素或雙胍類等降糖藥聯(lián)合應(yīng)用。(四)禁忌證1.1型糖尿病或胰島功能衰竭的2型糖尿病。2.妊娠及哺乳期。3.嚴(yán)重肝、腎功能不全。4.糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重感染、急性心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷及手術(shù)期間。5.糖尿病發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒或高滲性昏迷期間。6.嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥或并發(fā)癥進(jìn)展迅速時(shí)。7.磺脲類、磺胺類藥物過(guò)敏者。（五）不良反應(yīng)1.低血糖反應(yīng)：磺脲類降糖藥最重要、最危險(xiǎn)的副作用。各種磺脲類降糖藥引起低血糖反應(yīng)的危險(xiǎn)性區(qū)別很大，與藥物的降糖強(qiáng)度、劑量和患者本身有關(guān)。2.體重增加：磺脲類降糖藥使用后，胰島素分泌量增加，糖份得到較充分利用，在血糖下降的同時(shí)，患者食欲增加，如不注意飲食調(diào)節(jié)和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，可能使患者的體重增加。3.其他：如消化道反應(yīng)、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少、頭暈、視物模糊、身體平衡功能發(fā)生障礙等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，但均不常見(jiàn)。（六）注意事項(xiàng)?1.超重或肥胖的2型糖尿病患者不宜首選或單獨(dú)服用磺脲類藥物，而應(yīng)首選雙胍類藥物或胰島素增敏劑。2.從小劑量開(kāi)始，根據(jù)血糖逐漸調(diào)整劑量，每日用量不能超過(guò)其最大用量（如格列本脲每天≤15mg,格列齊特每天≤320mg,格列吡嗪每天≤30mg）。3.在高血糖得到糾正后，胰島B細(xì)胞的分泌功能可能會(huì)部分恢復(fù)，要及時(shí)調(diào)整磺脲類藥物的劑量,盡量避免發(fā)生低血糖反應(yīng)。4.應(yīng)在餐前半小時(shí)服用，以使藥物刺激的胰島素分泌高峰與餐后血糖的高峰同步。格列美脲可以在餐時(shí)服用。5.磺脲類藥物之間不可聯(lián)用，磺脲類胰島素促泌劑和非磺脲類胰島素促泌劑也不能聯(lián)用，但可與雙胍類、a糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑合用而加強(qiáng)其降糖效果，減少不良反應(yīng)。6,肝腎功能不全的糖尿病患者慎用磺脲類藥物。首先，肝功能不全時(shí)（如肝硬化），肝臟對(duì)藥物的滅活能力和合成肝糖原的能力下降，肝糖原儲(chǔ)備減少，藥物導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增大。其次，絕大多數(shù)磺脲類藥物（格列喹酮除外）主要經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)患者有腎功能減退時(shí)，服用此類藥物容易因藥物蓄積引起低血糖。7.老年人服用最大劑量一半的磺脲類藥物，便可達(dá)到最大藥效的三分之二。如果血糖控制尚未達(dá)標(biāo),可與其他類型降糖藥聯(lián)用，而不可一味地增加磺脲類藥物劑量。格列本脲的降糖作用強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，還可降低心肌缺血預(yù)適能力，故老年人應(yīng)慎用或不用，以免發(fā)生嚴(yán)重而持久的低血糖。8.磺脲類藥物普遍存在繼發(fā)性失效的問(wèn)題，即降糖效果隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減退甚至完全失效，因此，一定要定期復(fù)查血糖，及時(shí)調(diào)整治療方案。9.磺脲類藥物和其他藥物同用時(shí)，要注意其他藥物對(duì)磺脲類藥物降糖作用的影響。（1）加強(qiáng)磺脲類降糖作用的藥物主要有：①解熱鎮(zhèn)痛藥：如保泰松、阿司匹林、巴比妥類等。②磺胺類藥：如磺胺甲基異惡唑、磺胺嘧啶、磺胺苯吡唑等。③其他：如丙磺舒、異煙肼、對(duì)氨水楊酸鈉、雙香豆素等。（2）拮抗磺脲類藥物降糖作用的藥物有：①腎上腺皮質(zhì)激素。②利尿劑：如雙氫克脲塞、速尿等。③雌激素及口服避孕藥。④腎上腺素、去甲腎上腺素、麻黃素等。二、格列奈類降糖藥格列奈類降糖藥是非磺脲類胰島素促泌劑，適用于基礎(chǔ)血糖正常的糖尿病患者。因刺激胰島B細(xì)胞在用餐時(shí)快速分泌胰島素，模仿胰島素生理性分泌，有效控制餐后高血糖，故又名餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑。其特點(diǎn)是起效迅速，持續(xù)時(shí)間短，發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)低?；A(chǔ)胰島素分泌（一）作用機(jī)理格列奈類降糖藥作用機(jī)理與磺脲類藥物相似，通過(guò)與受體結(jié)合，關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上的ATP依賴性K+通道，誘導(dǎo)胰島素釋放。因其結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類不同，故結(jié)合和解離迅速。該藥不進(jìn)入B細(xì)胞內(nèi)，不抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，不影響胰島素的直接胞泌作用。（二）代表藥物目前臨床常用的藥物有瑞格列奈（諾和龍1~2mg/片、孚來(lái)迪0.5mg/片）和那格列奈（唐力120mg/片）。瑞格列奈劑量因人而異，推薦起始劑量為每次0.5mg,一天三次，根據(jù)血糖情用量，最大單次劑量為4mg,最大單日劑量不超過(guò)16mg。那格列奈常用劑量為餐前60?120mg,可單獨(dú)應(yīng)用也可與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，根據(jù)血糖調(diào)整劑量。格列奈類藥物刺激餐后胰島素的分泌類似正常人?？诜o藥后經(jīng)胃腸道快速吸收，服藥后1小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，之后迅速下降，半衰期約1小時(shí)，4?6小時(shí)內(nèi)被清除。血漿蛋白的結(jié)合率大于98%,幾乎全部被代謝，代謝物無(wú)降血糖作用，代謝產(chǎn)物92%隨膽汁進(jìn)入消化道經(jīng)糞便排出，糞便中的原形藥物少于1%,其余8%經(jīng)尿排泄。

（三）適應(yīng)證通過(guò)飲食控制、減重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，尤其是基礎(chǔ)血糖正常，餐后血糖高的狀況。（四）禁忌證：1.糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高滲昏迷等。2.1型糖尿病，C?肽陰性糖尿病患者。3.肝腎功能嚴(yán)重受損的糖尿病患者。4.妊娠或哺乳婦女。5.12歲以下兒童。6.已知對(duì)瑞格列奈或那格列奈過(guò)敏的患者（五）不良反應(yīng)1.低血糖：較輕微，通過(guò)給予碳水化合物較易糾正。若較嚴(yán)重，可靜脈輸入葡萄糖。2.視覺(jué)異常：極少見(jiàn)，血糖水平改變可導(dǎo)致暫時(shí)性視覺(jué)異常，尤其治療開(kāi)始時(shí)。3.胃腸道反應(yīng)：如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘。4.肝酶指標(biāo)升高：治療期間發(fā)生，多為輕度和暫時(shí)性。5.過(guò)敏反應(yīng)：皮膚瘙癢、發(fā)紅、蕁麻疹。（六）注意事項(xiàng)：1.餐前0?30分鐘內(nèi)服用，15分鐘內(nèi)最佳2.衰弱和營(yíng)養(yǎng)不良的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。如與二甲雙胍合用，應(yīng)減少瑞格列奈的劑量以減少發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。腎功能不全的患者慎用。3.患者開(kāi)車時(shí)慎用，以免發(fā)生低血糖。4.注意藥物的相互作用（1）協(xié)同作用：?jiǎn)伟费趸敢种苿?非選擇性B受體阻滯劑，ACEI抑制劑，非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素。（2）拮抗劑：口服避孕藥，噻嗪類藥，皮質(zhì)激素，達(dá)那唑，甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥。（3）配伍禁忌：瑞格列奈禁與酮康唑，伊曲康唑、紅霉素、氟康唑、米比法地爾、利福平或苯妥英合用。三、雙胍類降糖藥雙胍類降糖藥包括二甲雙弧和苯乙雙胍兩種。苯乙雙胍因其乳酸酸中毒發(fā)生率髙，在歐美國(guó)家已停止使用，在我國(guó)也已趨淘汰。2005年9月IDF（國(guó)際糖尿病聯(lián)盟）頒布《2型糖尿病治療指南》中推薦二甲雙胍為2型糖尿病治療的一線藥物，是2型糖尿病肥胖患者的首選藥物，也可用于2型糖尿病消瘦患者，與胰島素合用于1型糖尿病患者。二甲雙胍獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):首先，二甲雙脈不會(huì)加重胰島B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥；其次，二甲雙胍的降糖效果非常理想，單藥治療可以降低糖化血紅蛋白1.5%~2.0%；第三，二甲雙胍在降糖的同時(shí)可有效控制體重。第四，二甲雙胍可以降低血漿膽固醇和甘油三酯、升高高密度脂蛋白，減少血小板凝聚力，改善纖溶酶活性，因而對(duì)心腦血管具有保護(hù)作用，它是目前唯一有證據(jù)表明可以降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的降糖藥物；第五，二甲雙胍無(wú)致癌、致突變作用，對(duì)生育能力無(wú)影響，是目前唯一被FDA（美國(guó)食品與藥品管理局）批準(zhǔn)可用于兒童2型糖尿病的口服降糖藥物。（一）作用機(jī)理雙胍類降糖藥不刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，主要是胰外作用降血糖，正常人服用無(wú)降糖作用。主要機(jī)理有以下幾個(gè)方面：1.抑制食欲，延緩腸道吸收葡萄糖、氨基酸，脂肪等物質(zhì)。2.雙胍類藥物能增加外周組織的胰島素受體與胰島素的親和力，促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖，并加速葡萄糖無(wú)氧酵解，降低血糖。3.抑制肝臟糖異生，減少肝糖輸出。4.增加靶細(xì)胞中的胰島素受體數(shù)目，提高其對(duì)胰島素的親和力和敏感性，從而加強(qiáng)胰島素的作用，所以1型糖尿病患者單用雙胍類藥物無(wú)效。5.抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，延緩血管并發(fā)癥發(fā)生。（二）代表藥物目前臨床常用的雙胍類降糖藥主要是二甲雙弧，包括二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍片，250mg/片；迪化糖錠，500mg/片）；二甲雙胍緩釋片（格華止，850mg/片；倍順，500mg/片）等。初始劑量每日500?1500mg,分2?3次服用，每日最大劑量不超過(guò)2500mg。本藥吸收快，以小腸吸收為主,2?3小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，作用持續(xù)時(shí)間5?6小時(shí)，90%以上以原形從腎臟排出。（三）適應(yīng)證1.肥胖2型糖尿病患者經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不佳者，可作為首選藥物。2.非肥胖2型糖尿病患者與磺脲類或a?糖苷酶抑制劑合用可增強(qiáng)降糖效果。3.接受胰島素治療者（包括1型糖尿病、2型糖尿病和一些特殊類型的糖尿?。?，血糖波動(dòng)大或胰島素用量大，有胰島素抵抗者可合用雙胍類藥物。4.可用于治療肥胖的非糖尿病患者及多囊卵巢綜合征患者。5.糖耐量受損或空腹葡萄糖受損者，使用雙胍類藥物可防止和延緩其發(fā)展為糖尿病。6.青少年2型糖尿病，尤其是肥胖和超重者7.代謝綜合征患者。（四）禁忌證1.糖尿病急性并發(fā)癥期間，如酮癥酸中毒、高滲昏迷等。2.糖尿病患者應(yīng)激狀況下，如重度感染、高熱、創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠，分娩等。3.糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，如慢性營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦、肝腎功能不全及周圍動(dòng)脈閉塞伴壞疽等4.糖尿病合并缺氧性疾病，如慢性心功能不全、心力衰竭、慢性阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病、休克、貧血等。5.既往有乳酸性酸中毒史者。6.對(duì)雙胍類藥物過(guò)敏者。7.1型糖尿病不能單獨(dú)使用。8.線粒體糖尿病患者。9.近期有上消化道出血者。（五）不良反應(yīng)1.消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等。2.肝、腎功能損害：對(duì)于肝腎功能不正常，尿蛋白持續(xù)陽(yáng)性，血肌酉干和尿素氮升高的患者，雙胍類降糖藥有使肝、腎功能進(jìn)一步變壞的危險(xiǎn)，最好不用。3.乳酸性酸中毒：雙胍類降糖藥，尤其是降糖靈最嚴(yán)重的副作用。老年人或者合并心血管、肺、肝、腎并發(fā)癥的糖尿病患者容易發(fā)生。4.加重酮癥酸中毒：有酮癥酸中毒或酮癥酸中毒傾向的糖尿病患者不宜使用。（六）注意事項(xiàng)1.二甲雙胍普通片劑：應(yīng)在餐時(shí)或餐后整片吞服，禁止嚼碎口服；腸溶片應(yīng)在餐前15?30分鐘服用。老年患者服用劑量宜酌減，75歲以上患者應(yīng)避免服用。2.造影檢查前、后48小時(shí)內(nèi)暫停二甲雙胍；造影檢查48小時(shí)后，檢查腎功能正常，可恢復(fù)。3.服用二甲雙胍的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能，給藥以最低有效劑量為標(biāo)準(zhǔn)，以降低發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。少量蛋白尿者二甲雙胍用量宜減。血肌酐男性≥1.5mg/dL,女性≥1.4mg/dL時(shí)停用二甲雙胍。4.與磺脲類降糖藥或胰島素合用時(shí)，可能引起低血糖，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖。5.長(zhǎng)期服用二甲雙胍可能干擾維生素B12的吸收導(dǎo)致貧血，故應(yīng)至少每年檢查一次患者的血象。6.計(jì)劃懷孕、妊娠期間或哺乳期婦女避免服用雙胍類藥物。7.各種原因?qū)е旅撍?、尿量減少時(shí)，應(yīng)停用二甲雙胍。8.用藥期間出現(xiàn)無(wú)誘因的嚴(yán)重胃部不適、極度乏力、虛弱、嚴(yán)重的肌肉疼痛、呼吸困難、寒戰(zhàn)、頭暈眼花等情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，排除乳酸酸中毒。9.服用二甲雙胍時(shí)盡量避免飲酒，因會(huì)增強(qiáng)對(duì)乳酸代謝的影響，易致乳酸性酸中毒。四、a~糖苷酶抑制劑a?糖苷酶抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達(dá)到治療糖尿病效果的口服降糖藥物，適用于餐后血糖高者。（一）作用機(jī)理抑制小腸壁細(xì)胞和寡糖競(jìng)爭(zhēng)，與a?糖昔苷酶可逆性結(jié)合，抑制酶的活性，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而延緩碳水化合物的降解，造成腸道葡萄糖吸收緩慢，降低餐后高血糖。不抑制蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，一般不引起營(yíng)養(yǎng)吸收障礙。另外，還可增加組織對(duì)胰島素的敏感性。（二）代表藥物目前臨床常用的a?糖苷酶抑制劑主要有：阿卡波糖（拜唐蘋(píng)、卡博平，50mg/片）、伏格列波糖（倍欣，0.2mg/片）、米格列醇（奧恬蘋(píng)50mg/片）。阿卡波糖初始劑量每次25?50mg,每天三次，根據(jù)餐后血糖調(diào)整劑量，一般最大單日劑量300mg；伏格列波糖一般為每次0.2?0.4mg。阿卡波糖口服后，有1?2%的活性抑制劑經(jīng)腸道吸收，部分降解產(chǎn)物在小腸下段被吸收，被吸收的阿卡波糖及其降解產(chǎn)物迅速完全自尿中排出。（三）適應(yīng)證：1.2型糖尿病患者、肥胖超重者、高胰島素血癥者。2.磺脲類或雙胍類口服降糖藥療效不滿意，尤其是餐后血糖控制不佳者。3.1型糖尿病患者作為胰島素的輔助治療用藥。（四）禁忌證：1.阿卡波糖過(guò)敏。2.糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒或高滲昏迷。3.腸道炎癥、慢性腸道疾病、腸梗阻、腹水明顯、消化和吸收障礙。4.由于腸脹氣而可能惡化的疾患（如嚴(yán)重腹疝、腸梗阻、腸道術(shù)后和腸潰瘍）。5.妊娠或哺乳婦女；18歲之前兒童及少年。6.肝腎功能受損的患者；急性感染發(fā)熱者。7.酗酒者。（五）不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)，常有胃腸脹氣和腸鳴音，偶有腹瀉，極少見(jiàn)腹痛。2.個(gè)別患者可能出現(xiàn)紅斑、皮疹和蕁麻疹等皮膚過(guò)敏反應(yīng)。3.個(gè)別患者在使用大劑量時(shí)會(huì)發(fā)生無(wú)癥狀的肝酶升高，故在用藥前6~12個(gè)月監(jiān)測(cè)肝酶的變化。停藥后肝酶值會(huì)恢復(fù)正常。（六）注意事項(xiàng)1.餐時(shí)與前幾口碳水化合物類食物一起嚼服。2.a?糖苷酶抑制劑單用不會(huì)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，但如果與胰島素或胰島素促泌劑合用可能出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。如出現(xiàn)低血糖，應(yīng)口服葡萄糖或靜脈注射葡萄糖。3.服藥期間，避免同時(shí)服用抗酸劑、消膽胺、腸道吸附劑和消化酶類制劑，以免影響療效。4.同時(shí)服用新霉素可使餐后血糖更為降低，并使胃腸道反應(yīng)加劇。5.阿卡波糖可能影響地高辛的生物利用度，因此同服需調(diào)整地高辛的劑量。6過(guò)量的阿卡波糖與含碳水化合物的食物或飲料一起服用時(shí)，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的胃腸脹氣和腹瀉。服用過(guò)量的阿卡波糖后4~6小時(shí)內(nèi)要避免含碳水化合物的食物。五、噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類又名格列酮類，是胰島素增敏劑。通過(guò)增加組織對(duì)胰島素敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖的療效，可明顯降低空腹血糖及胰島素和C?肽水平，對(duì)餐后血糖和胰島素亦有明顯的降低作用，可使糖化血紅蛋白水平明顯降低，具有良好的耐受性與安全性。這類藥物還具有降血壓、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制炎癥反應(yīng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化以及保護(hù)腎臟的作用，從而具有延緩糖尿病進(jìn)展，降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)的前景和潛力。（一）作用機(jī)理作用機(jī)理與特異性激活氧化物酶體增殖激活受體（PPARr）有關(guān)。人類PPARr乏本分布在一些胰島素作用的關(guān)鍵靶組織如脂肪組織、骨骼肌和肝臟等，通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，增加肝臟、肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素作用的敏感性。同樣的機(jī)制還可以調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，降低血漿甘油三酯和膽固醇；改善凝血功能，防止血栓形成，降低動(dòng)脈硬化；擴(kuò)張血管，降低高血壓。（二）代表藥物：目前臨床常用的噻唑烷二酮類藥物包括兩大類：羅格列酮類（文迪雅，2~4mg/片；太羅4mg/片；愛(ài)能，4mg/片），羅格列酮：起始用量為每日4mg,每日1次或分2次服用，最大劑量每日8mg；口服吸收生物利用度為99%,血漿達(dá)峰時(shí)間約1小時(shí)，血漿半衰期3~4小時(shí)，99.8%與血漿蛋白結(jié)合，主要以原形從尿排出；吡格列酮類（艾汀，15mg/片；卡司平，15mg/片；瑞彤15mg/片），吡格列酮：起始劑量每日15?30mg,最大劑量每日45mg?？诜者_(dá)峰時(shí)間2小時(shí)，半衰期3?7小時(shí)，多個(gè)代謝產(chǎn)物在體內(nèi)具有良好的藥理活性，使總吡格列酮的血清半衰期長(zhǎng)達(dá)16?24小時(shí)，藥物的1/3隨尿排出體外，余經(jīng)糞便排出。（三）適應(yīng)證：1.單獨(dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型糖尿病患者。2.與雙胍類、磺脲類藥物或胰島素合用于2型糖尿病患者。（四）禁忌證：1.已知對(duì)藥物過(guò)敏者。2.伴糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒者。3.1型糖尿病患者。4.心功能障礙，心功3、4級(jí)者。5.活動(dòng)性肝臟疾病或血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常上限2.5倍者。6.妊娠和哺乳婦女。7.18歲以下。8.嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和有骨折病史患者。9.水腫患者慎用。（五）不良反應(yīng)：1.輕度至中度貧血和水腫。2.肝功能異常。3.體重增加。（六）注意事項(xiàng)1.噻唑烷二酮類藥物僅在胰島素存在的前提下才可發(fā)揮作用，不宜用于1型糖尿病或2型糖尿病B細(xì)胞功能衰竭者。2.應(yīng)在空腹或進(jìn)餐時(shí)服用，食物不影響藥物吸收。起效時(shí)間較其他降糖藥慢，一般需數(shù)周至數(shù)月才能達(dá)到最大作用。3.用藥前常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功，有肝病或肝功能受損者不宜使用；用藥期間定期監(jiān)測(cè)肝功，最初一年每2個(gè)月復(fù)查，以后定期檢查。4.單用不發(fā)生低血糖，但與其他口服降糖藥或胰島素合用時(shí)可能發(fā)生低血糖，故要酌情調(diào)整合用藥物的劑量，密切監(jiān)測(cè)血糖。5.合并多囊卵巢綜合征的患者使用后，有潛在受孕的可能。6.1、2級(jí)心功患者慎用。六、DPP-4抑制劑1.DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌。2.在我國(guó)2型糖尿病患者中的臨床研究結(jié)果顯示DPP-4抑制劑可使HbAlc降低0.4%?0.9%,單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，不增加或輕度增加體重。3.代表藥物：為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。我國(guó)的研究顯示在二甲雙胍聯(lián)用西格列汀的基礎(chǔ)上加格列美服、格列奇特緩釋片、瑞格列奈或阿卡波糖后可以進(jìn)一步降低HbAlc。4.在2型糖尿病患者使用沙格列汀的心血管結(jié)果評(píng)估研究中觀察到在具有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的患者中,沙格列汀的治療與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時(shí)，應(yīng)注意按照藥物說(shuō)明書(shū)來(lái)減少藥物劑量。在有肝、腎功能不全的患者中使用利格列汀時(shí)不需要調(diào)整劑量。七、SGLT2抑制劑1.SGLT2抑制劑通過(guò)抑制腎臟腎小管中負(fù)責(zé)從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2從而達(dá)到降低血糖水平的作用。其降低HbAlc的幅度大約為0.5%?1.0%,減輕體重1.5-3.5kg,降低收縮壓3?5mmHg,降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)。2.代表藥物：是達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈。3.在具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中應(yīng)用恩格列凈或卡格列凈的臨床研究結(jié)果顯示，該藥物可使主要心血管不良事件和腎臟事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，心衰住院率顯著下降。SGLT2抑制劑單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合胰島素或磺脲類藥物時(shí)，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其在中度腎功能不全的患者可以減量使用，在重度腎功能不全患者中因降糖效果顯著下降不建議使用。4.SGLT2抑制劑：常見(jiàn)不良反應(yīng)為生殖泌尿道感染；罕見(jiàn)的不良反應(yīng)包括酮癥酸中毒（主要發(fā)生在1型糖尿病患者），可能的不良反應(yīng)包括急性腎損傷（罕見(jiàn)）、骨折風(fēng)險(xiǎn)（罕見(jiàn)）和足趾截肢（見(jiàn)于卡格列凈）?？诜幏N類機(jī)制不良反應(yīng)代表藥物服藥時(shí)間雙胍類減少肝臟葡糖糖的輸出胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒二甲雙胍緩釋片餐前、餐中（對(duì)胃腸道刺激?。⒉秃蠓枚伎梢曰请孱惔龠M(jìn)胰島素分泌低血糖、增加體重格列美脲每日1次，頓服，建議早餐前服用格列奈類促進(jìn)胰島素分泌體重增加瑞格列奈餐前即刻服用噻唑烷二酮類

改善胰島素抵抗體重增加、水腫、骨折和心衰羅格列酮空腹,餐時(shí)服用α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物消化道吸收胃腸道反應(yīng)阿卡波糖米格列醇與第一口飯嚼服DPP-4抑制劑減少體內(nèi)GLP-1的分解/西格列汀空腹,餐后服用糖尿病相關(guān)功能性檢查

一、糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：二、糖尿病實(shí)驗(yàn)室檢查(一)葡萄糖耐量試驗(yàn)分為口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oralglucosetolerancetest,OGTT)和靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(intravenousglucosetolerancetest,IGTT或IVGTT)。IVGTT：適用于胃切除后、胃空腸吻合術(shù)后、吸收不良綜合征等患者，也可作為評(píng)價(jià)葡萄糖利用的臨床研究手段，但由于開(kāi)展條件要求較高,臨床應(yīng)用較少。OGTT：是臨床最常見(jiàn)的糖尿病篩查與確診的檢查方法，是指在口服一定量的葡萄糖后，間隔一定時(shí)間抽取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖，視血糖上升及下降速度及各時(shí)間血糖水平,觀察機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用和耐受情況。對(duì)已確診的糖尿病患者，OGTT試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)胰島B細(xì)胞貯備功能及外周胰島素抵抗程度(血糖已明顯升高者不用葡萄糖，而用100g白面面粉做成的饅頭代替)。1.原理:正常人口服一定量葡萄糖后，血糖升高。高血糖一方面刺激胰島B細(xì)胞合成、釋放胰島素，另一方面抑制A細(xì)胞減少生成和釋放胰高糖素。使升高的血糖降至正常。一般來(lái)說(shuō)，正常人口服葡萄糖后30?60分鐘時(shí)血糖值升高達(dá)峰，但一般不超過(guò)8.9mmol/L,120分鐘血糖接近正常，180分鐘恢復(fù)空腹血糖水平。糖尿病患者、胰島功能障礙者、與糖代謝間接相關(guān)的腺體功能障礙者，其胰島素受體數(shù)量與功能發(fā)生改變，或受其它因素影響，可使服糖后的血糖代謝發(fā)生變化。2.作用:OGTT常用于確診和排除疑似糖尿病患者，篩查糖尿病高危人群，其它糖代謝異常疾病的病因診斷。3.試驗(yàn)前準(zhǔn)備:(1)受檢者準(zhǔn)備：試驗(yàn)前3?7天停用可能影響OGTT的藥物，如避孕藥、利尿劑、激素類藥物或苯妥英鈉等。試驗(yàn)前3天，每天進(jìn)食碳水化物不應(yīng)少于150g。試驗(yàn)前1天晚餐后停止進(jìn)食，禁食時(shí)間8?10小時(shí)，可以喝水。試驗(yàn)當(dāng)天早上停用降糖藥。(2)用物準(zhǔn)備：無(wú)水葡萄糖粉75g(如用1分子水葡萄糖則為82.5g),溫開(kāi)水300ml。無(wú)菌治療盤(pán)，釆血針，相應(yīng)數(shù)量釆血試管，分別在采血管上標(biāo)注取血時(shí)間(0分鐘，30分鐘，60分鐘，120分鐘，180分鐘)。4.試驗(yàn)方法及護(hù)理配合:(1)晨7?9時(shí)開(kāi)始。(2)在前臂釆集空腹靜脈血測(cè)血糖。(3)將無(wú)水葡萄糖粉75g溶于300ml溫開(kāi)水中，5分鐘內(nèi)喝完。(4)于服糖第1口開(kāi)始計(jì)時(shí)，于服糖后按計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)，在前臂采血測(cè)血糖。若為篩査妊娠糖尿病，必須在60分鐘采血；若系垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能不全者，需留標(biāo)本至180分鐘。(5)對(duì)已知的糖尿病患者，需觀察胰島功能時(shí)，為了減少對(duì)B細(xì)胞的強(qiáng)烈刺激，可采用10分鐘內(nèi)進(jìn)食100g面粉的饅頭代替葡萄糖粉。

5.結(jié)果分析：表1糖代謝狀態(tài)分類表2糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)6,注意事項(xiàng):(1)血標(biāo)本應(yīng)盡早送檢；若不能，應(yīng)把血標(biāo)本放于4°C低溫條件下保存。(2)試驗(yàn)過(guò)程中，受試者不喝茶及咖啡，不吸煙，不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無(wú)須絕對(duì)臥床。(3)有發(fā)熱、感染等應(yīng)激狀況者，不應(yīng)作OGTT；服糖后惡心、嘔吐嚴(yán)重者終止試驗(yàn)，可于另日改作饅頭餐試驗(yàn)。(二)胰島素釋放試驗(yàn)正常胰島素分泌受血糖濃度升降調(diào)節(jié)，在一定范圍的血糖濃度內(nèi)，其分泌量與血糖濃度成正相關(guān)。當(dāng)血糖濃度過(guò)高或過(guò)低時(shí)，胰島素分泌均受抑制。在正常情況下，口服葡萄糖或饅頭，使血糖升高，刺激胰島B細(xì)胞使其興奮，分泌胰島素增加。1.胰島素釋放試驗(yàn):是口服定量的葡萄糖或饅頭，使血糖升高刺激胰島素B細(xì)胞釋放胰島素，通過(guò)測(cè)定空腹及服糖后30分鐘、60分鐘、120分鐘、180分鐘的血漿胰島素水平，來(lái)了解胰島素B細(xì)胞的儲(chǔ)備功能。該試驗(yàn)可更為準(zhǔn)確反映胰島B細(xì)胞的分泌功能及肝臟、肌肉、脂肪等組織對(duì)胰島素的敏感性，對(duì)于糖尿病分型、治療和預(yù)后評(píng)估有重要意義，也可用于胰島細(xì)胞瘤確診。其試驗(yàn)前準(zhǔn)備、試驗(yàn)方法及護(hù)理配合、注意事項(xiàng)均同OGTT。2.結(jié)果分析：①空腹血清胰島素正常值(5?20)mlU/L；正常人服75g葡萄糖(或100g饅頭)后30?60分鐘血胰島素分泌達(dá)高峰，為(40?80)mIU/L,是空腹的8-10倍，180分鐘時(shí)降至正?；蛏愿哂诳崭箷r(shí)的水平。②1型糖尿病患者空腹血清胰島素低于正?；虿荒軠y(cè)得，服糖后亦不增高，呈低平反應(yīng)，呈現(xiàn)胰島素絕對(duì)缺乏。③2型糖尿病患者空腹血清胰島素可正?；蛏愿?，亦可稍低。服糖后血胰島素分泌的高峰值延遲,多在120分鐘?180分鐘出現(xiàn)，可呈高反應(yīng)延遲型或正常反應(yīng)延遲型。④肥胖型患者多有高胰島素血癥，空腹血清胰島素比正常體重者高，服糖后胰島素釋放曲線呈高反應(yīng)延遲型，呈現(xiàn)胰島素抵抗⑤糖耐量異常者其胰島素釋放曲線多高于正常人，多伴有高胰島素血癥及胰島素抵抗。（三）C肽釋放試驗(yàn)1.C肽是胰島B細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，與胰島素有一個(gè)共同的前體——胰島素原，一個(gè)分子的胰島素原在特殊的作用下裂解成一個(gè)分子的胰島素和一個(gè)分子的C肽。因此，C~肽和胰島素以等克分子的比例從胰島B細(xì)胞釋放至血液，由于胰島素抗體和C肽沒(méi)有交叉反應(yīng)，而藥用胰島素中又不含C肽，所以外源性胰島素不影響C肽測(cè)定。2.因?yàn)槭褂靡葝u素后，體內(nèi)可產(chǎn)生胰島素抗體，干擾胰島素的測(cè)定，所測(cè)得的胰島素水平不能正確反映胰島B細(xì)胞的功能，所以測(cè)定血清c肽對(duì)于接受胰島素治療的患者更能清晰地判斷。細(xì)胞的分泌功能，對(duì)于糖尿病的分型、治療和預(yù)后估計(jì)有重要意義，也可用于胰島細(xì)胞瘤確診。其試驗(yàn)前準(zhǔn)備、試驗(yàn)方法及護(hù)理配合、注意事項(xiàng)均同OGTT。3.結(jié)果分析：正常空腹血清C肽為0.3~0.6nmol/L,服糖后30?60分鐘達(dá)高峰，較空腹時(shí)增高5~6倍，2小時(shí)為1.6+-1.1mmol/L。C肽水平降低或升高的意義與胰島素相同。1型糖尿病患者C肽水平低或測(cè)不出。(四)糖化血紅蛋白測(cè)定1.糖化血紅蛋白測(cè)定原理：血中葡萄糖與紅細(xì)胞中的血紅蛋白進(jìn)行非酶促糖化反應(yīng)，它的高低和血中葡萄糖呈正比關(guān)系。此過(guò)程不需要酶的參與，糖化過(guò)程緩慢，反應(yīng)物一旦形成則不易解離，因此糖化血紅蛋白就不像血糖那樣易于波動(dòng)，在臨床上己作為評(píng)估長(zhǎng)期血糖控制狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，可反映近2~3個(gè)月的血糖水平。2.糖化血紅蛋白測(cè)定意義(1)評(píng)估糖尿病患者的血糖控制狀況：《中國(guó)2型糖尿病防治指南2020版》中HbAlc控制目標(biāo)是<7%。在治療之初建議至少每3個(gè)月檢查一次，達(dá)到治療目標(biāo)后可每6個(gè)月檢查1次。(2)診斷糖尿??；隨著近年來(lái)HbAlc的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)在全球不斷完善，促進(jìn)了對(duì)HbAlc作為糖尿病篩查和診斷方法的重新評(píng)估。ADA和WHO發(fā)布HbAlc>6.5%作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但不同國(guó)家、檢測(cè)結(jié)構(gòu)檢測(cè)方法不同，我國(guó)的糖尿病診斷中尚未將糖化血紅蛋白納入標(biāo)準(zhǔn)。目前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法正在開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)化，這將為其在我國(guó)糖尿病防治中的進(jìn)一步臨床應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ)。

糖化血紅蛋白和血糖關(guān)系對(duì)照表3.注意事項(xiàng)：(1)無(wú)需特殊準(zhǔn)備，空腹及餐后都可。 (2)使用維生素C、維生素E、大劑