藥物毒理學考試重點以及習題

藥物毒理學考試重點以及習題藥物毒理學復習題一、名詞解釋藥物毒理學：一門研究藥物對機體有害作用及其規(guī)律的學科。主要包括新藥臨床前安全性評價、臨床試驗以及臨床合理用藥。LD50半數(shù)致死量，即能夠引起50%試驗動物死亡的藥物濃度或者劑量。ED50（medianeffectivedose）半數(shù)有效量，即能使50%動物治療有效的的藥物濃度。治療指數(shù)（therapeuticindex）TI=LD50/ED50.半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。通常TI大的藥物比TI值小的藥物更安全。安全范圍（marginofsafety）ED95~LD5或者ED99~LD1之間的距離。該值越大越好毒物：（toxicant）：通常是指人工制造的有毒物質，廣義上可涉及合成或者生物類藥物。毒素（toxin）：一般是指天然存在的毒性物質，如蛇毒、箭蛙毒、砒霜等。靶部位（targetsite)：機體吸收藥物后，被藥物造成損害的部位。量反應（gradedresponse）毒性效應強弱和呈連續(xù)性增減的量變的反應。質反應（all-or-noneresponse）毒性效應只能用全或無、陰性或陽性表示的反應。變態(tài)反應（allergicreaction）是一類免疫反應。非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合后，經(jīng)敏感化過程而發(fā)生的反應，也稱為過敏反應。常見于過敏體質的病人。特異質反應（idiosyncrasy)藥理遺傳異常，對某些藥物反應異于常人。通常反應嚴重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥解救可能有效。但其不是免疫異常反應，因此沒有預先致敏過程。毒性反應（toxicreaction）在劑量過大或者藥物在體內(nèi)蓄積過多時，對用藥者靶組織(器官）發(fā)生的危害反應。遲發(fā)性毒性作用（delayedtoxicity）毒性作用在給藥很久以后才出現(xiàn)。如母親為了防止流產(chǎn)服用了己烯雌酚，胎兒在子宮內(nèi)接觸到了藥物，女嬰可能在20~30年后患陰道癌。不可逆性毒性效應（irreversibletoxiceffects）藥物毒性作用一旦出現(xiàn)變不可逆轉的現(xiàn)象。如神經(jīng)細胞的損傷一般是不可逆的。脂肪肝（fattyliver）肝臟的脂質含量超過總重量的5%的肝臟。也稱脂肪變性。特殊毒性給藥時間較長或在特殊條件下才會出現(xiàn)的發(fā)生率低但造成嚴重后果的毒性反應。胚胎毒性（embryotoxicity）藥物對胚胎的選擇毒性作用。致畸性（teratogenicity）指藥物等外來物引起胚胎永久性結構或功能異?；蛉毕莸奶匦?。致畸劑（teratogen)指具有致畸性并且使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質，不單純指藥物。母體毒性（maternaltoxicity）藥物僅對懷孕母體的毒性作用。致畸指數(shù)（teratogenicindex）藥物對母體的半數(shù)致死劑量（LD50）于最小致畸劑量之比，通過動物實驗獲得。值越小越安全。突變（mutation）是一種遺傳狀態(tài)，指可以通過復制而遺傳的DNA結構的永久性改變。遺傳毒理學（gentictoxicologe）是遺傳學的分支，是研究各種環(huán)境因素對機體遺傳物質以及活細胞遺傳過程的作用，并闡明遺傳蘇醒對機體健康后果以及作用機制的一門學科。直接致癌物指進入機體后不需經(jīng)代謝活化，直接與細胞生物大分子（DNA、RNA、蛋白質）作用而誘發(fā)癌變的化學物質。如各種致癌性烷化劑和某些金屬致癌物等親電子反應物。間接致癌物指進入機體后需經(jīng)細胞內(nèi)微粒體混合紅能氧化酶系統(tǒng)等代謝活化后才具有致癌性的化學物質。一般歷程是：前致癌物→近致癌物→終致癌物促癌物本身無致癌性，但可與致癌物協(xié)同作用，促進癌的發(fā)生的物質；或在致癌物作用之后，反復作用于細胞，加速癌癥的發(fā)展。誘變劑凡是能引起突變作用的物質稱為化學誘變劑。成癮性（addiction）精神活性物質與機體長期互相作用下造成的一種精神狀態(tài)，其核心特征是強強迫性覓藥和持續(xù)性用藥，目的是為了獲得欣快感或是避免戒斷癥狀引起的不適感。身體依賴性（physiologicaldependence)又稱生理依賴性。是指反復用藥后，機體調(diào)整內(nèi)穩(wěn)態(tài)而出現(xiàn)一種新的平衡狀態(tài)。處于適應態(tài)的患者需要持續(xù)用藥以維持這種平衡；一旦突然撤藥將出現(xiàn)戒斷癥狀。精神依賴性（psychologicaldependence）又稱心理依賴性。是指用藥后能使人產(chǎn)生欣快感，并在精神上趨勢該用藥者形成一種周期性或連續(xù)用藥的欲望，產(chǎn)生強迫性用藥行為，以獲得滿足感或避免不適感。精神依賴者斷藥后不出現(xiàn)生理戒斷癥狀。戒斷綜合征（abstinencesyndrome）是指機體在長期大劑量接觸某種精神活性藥物后，突然停藥或減少用量或應用受體阻斷劑所引起的一系列體征和癥狀。美沙酮替代療法：用半衰期較長，作用維持時間長，耐受性和成癮性發(fā)生緩慢，停藥后戒斷癥狀輕的美沙酮代替各種阿片類成癮的脫毒治療方法，現(xiàn)已普遍采用。二、問答題1.創(chuàng)新藥物的臨床前研究包括哪些藥物毒理學的研究內(nèi)容？優(yōu)良的臨床前毒理研究包括急性毒性、長期毒性、特殊毒性和其他有關毒性試驗。一、安全藥理學試驗：核心組合試驗、追加和補充試驗。核心組合試驗研究受試藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要生命功能的影響。追加是在對已有的臨床試驗結果產(chǎn)生懷疑后后追加的對上述系統(tǒng)的深入研究。補充是指除上述系統(tǒng)外其他系統(tǒng)功能的影響的研究。二、急性毒性試驗：24H內(nèi)一次或多次給予動物受試藥物后觀察所產(chǎn)生的毒性反應。三、長期毒性試驗：連續(xù)給藥14D后觀察藥物對動物的毒性反應。2.從臨床應用角度，藥物毒性作用①包括哪些類型，②這些類型的含義和特點如何？①、變態(tài)反應。也稱過敏反應，是非肽類藥物作為半抗原與集體蛋白結合后，經(jīng)過敏感化過程而發(fā)生的反應，常見于過敏體質病人。特點是反應性質與藥物固有的效應以及所用劑量均無關，用藥理拮抗藥無效。②、毒性反應。是指劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時，對用藥者靶組織（器官）發(fā)生的危害性反應。特點是一般比較嚴重，但可以通過臨床前藥物安全性評價預知避免。③、致癌性。藥物的致癌性主要是通過損傷遺傳物質產(chǎn)生腫瘤，也可以通過非遺傳物質損傷途徑產(chǎn)生。還可以是遲發(fā)的反應。④、生殖毒性和發(fā)育毒性。生殖毒性主要是針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)、與生育有關的神經(jīng)系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性效應。發(fā)育毒性則特指孕期用藥，藥物直接對胚胎產(chǎn)生的影響，可體現(xiàn)為胚胎器官形成期接觸藥物出現(xiàn)的形態(tài)畸形，或其他發(fā)育階段接觸藥物，出現(xiàn)的功能異常或發(fā)育遲緩為主的毒性反應。⑤、致突變與遺傳毒性。主要關注用藥后對遺傳物質引起的損害。⑥、特異質反應。個體藥理遺傳異常，對某些藥物反應異于常人。通常反應嚴重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥解救可能有效。但其不是免疫異常反應，因此沒有預先致敏過程。3.新藥臨床前毒理學研究的目的是什么？它存在哪些局限性？新藥臨床前毒理學研究目的是確保臨床用藥安全，但人不能完全排除新藥上臨床時的風險。一、新藥本身產(chǎn)生的新的藥理毒理學特征，可能超出了人們現(xiàn)有的預測水平。二、另一方面來自現(xiàn)有毒理學評價手段，可能不能完全適應新藥評價的需要，動物實驗還存在很多缺陷。有以下五點：①、試驗動物和人對藥物反應的種屬差異。②、試驗動物的數(shù)量有限，難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低的毒性反應。③、常規(guī)毒性試驗所用的動物多系實驗室培育的品種，反應較單一，而臨床病人很廣泛且對藥物的敏感性各不相同。④、毒性試驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥病人可能有多種疾病。⑤、動物毒性試驗中采用大劑量的做法也與臨床用藥相差甚遠，特別是毒性低給藥量很大的藥，實驗結果可能會產(chǎn)生假象。4.毒代動力學的概念和研究的目的是什么？毒物代謝動力學（TK）是指運動藥物代謝動力學的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程和特點，今兒探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門科學。通過這一過程的研究，了解藥物在體內(nèi)被吸收的程度，蓄積于何種器官，體內(nèi)排泄的速度和途徑等，對闡明其在體內(nèi)可引起的損害作用具有重要意義。5.藥物引起的肝損害的有哪些主要的類型？相關的毒理機制是什么？①、肝細胞死亡。許多肝臟毒性藥物可以直接損傷肝細胞，大致細胞變性壞死。藥物所致的肝細胞損傷的毒性機制一般有：脂質過氧化、不可逆地與大分子結合、鈣內(nèi)環(huán)境失調(diào)以及抗體介導的免疫攻擊。②、脂肪肝。導致脂質在細胞中聚集的潛在化學作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯與脂蛋白結合降低、VLDL轉運受阻、經(jīng)由線粒體的脂質氧化損害、脂肪酸合成增加。③、膽汁淤積。有些膽汁淤積是由各種嚴重的肝細胞損傷所致。當肝臟受損時，可繼發(fā)引起膽汁淤積。許多藥物可以引起肝壞死并伴有少量膽汁淤積；有些藥物可產(chǎn)生原發(fā)性膽汁淤積同時伴有肝壞死；而一些藥物引起膽汁淤積卻無肝細胞損傷。④、血管損傷。肝臟血管內(nèi)皮細胞也是肝毒性藥物的潛在靶位，肝內(nèi)血流受阻繼而引發(fā)組織缺氧，導致肝臟壞死或者充血性肝纖維化。紫殿肝是另一種血管損傷，其毒性機制目前不明。⑤、肝纖維化。慢性肝損傷晚期常可以引起膠原纖維蓄積而導致纖維化，最常見的例子是長期飲酒。⑥、過敏性肝炎。有兩種類型。一是膽汁淤積型，以氯丙嗪為代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，與病毒性肝炎類似。⑦、肝腫瘤。亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導劑如苯巴比妥和具有遺傳毒性的藥物均有產(chǎn)生肝臟腫瘤的可能。6.反映肝臟損害的血液生化檢查指標主要有哪些？①、血清白蛋白。肝臟損傷后肝臟合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量與有功能的肝細胞數(shù)量呈正比。②、凝血酶原時間。肝臟合成很多凝血因子，其受損后可導致凝血時間變長。③、血清膽紅素。急性肝損傷、膽汁淤積性損傷或膽道梗死時，血清膽紅素水平升高。④、燃料廓清試驗。試驗設計染料被肝臟清除以及其從血液中消除的速率。⑤、藥物廓清試驗。設計是基于肝臟損傷對生物轉化的影響。⑥、血清肝臟酶測定。血清酶指標主要有ALT、AST、ALP和GGTP等7.有哪些類型的常用藥物對腎臟有毒性作用？機制如何？①、NSAIDs（非甾體抗炎藥）。第一種情況是使用大劑量NSAIDs后引起的急性腎功能衰竭，機制可能是正常情況下具有血管擴張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內(nèi)的兒茶酚胺和血管緊張素占優(yōu)勢，導致腎血流量減少和腎局部缺血。第二種情況是長期使用NSAIDs后造成不可逆的腎毒性。機制尚不明。②、氨基苷類抗生素。氨基苷類抗生素的腎毒性發(fā)生，是由于本品主要經(jīng)腎排泄并在腎皮質蓄積。③、第一代頭孢。其機制是近曲小管有機離子轉運系統(tǒng)將其分泌進入腎小管，達到具有毒性的高濃度。隨著腎小管內(nèi)頭孢濃度降低，毒性減弱。④、馬兜鈴酸腎病。⑤、其他藥物，如四環(huán)素類、兩性霉素B、環(huán)孢素等。8.檢查藥物腎臟毒性的主要指標有哪些？①、腎小球濾過率（GFR)。如血清尿素氮和肌酐是GFR的兩項常用指標。②、腎血流量。9.為什么鈣通道阻斷劑在抑制心肌收縮力時，通常并不出現(xiàn)骨骼肌麻痹？心肌細胞收縮所需要的Ca2+除從終池釋放外，還需要由細胞外液通過心肌橫管輸送Ca2+補充。心肌橫管的直徑是骨骼肌橫管的五倍，其容積也比骨骼肌橫管大25倍，且橫管內(nèi)有大量帶負電荷的粘多糖，能結合較多的Ca2+。所以阻斷了Ca2+的傳遞不會出現(xiàn)骨骼肌麻痹。10.藥物對心血管毒性作用的主要靶點或途徑有哪些？①、改變Na+通道，Ca2+、K+通道穩(wěn)態(tài)。②、β腎上腺素受體③、磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等④、線粒體DNA聚合酶11.強心苷誘發(fā)心律失常和視覺異常的毒性作用機制是什么？強心苷可與Na+-K+-ATP酶結合并抑制酶的活性，細胞內(nèi)Na+增多，通過Na+-Ca2+交換，使得Ca2+內(nèi)流增多或者外流減少。Ca2+增多從而誘發(fā)心律失常。同時強心苷還可以興奮迷走神經(jīng)。強心苷類：抑制視網(wǎng)膜Na+-K+-ATP酶，引起視覺異常。12.心肌受損的酶學和蛋白生化檢查的主要指標有哪些？各有什么意義？一、心肌酶譜。①、乳酸脫氫酶。當心肌、橫紋肌、腎臟等組織損傷時，乳酸脫氫酶可向外周血液釋放，血液中含量增高。但其特異性不高。②、天門冬氨酸轉氨酶。當肝臟、心肌損傷時，即可大量釋放入血，在血清中濃度迅速增加。因其特異性不高，在評價心肌毒性時作為輔助手段。二、心肌蛋白①、肌紅蛋白。當心肌和橫紋肌損傷時，血液中含量增加。因為肌紅蛋白的敏感性高故而是評價心肌損傷最早的標志物之一。②、肌鈣蛋白。測定肌鈣蛋白的亞單位的濃度可以反映心肌受損的嚴重程度。13.肺對藥物代謝的作用與藥物的肺損傷有何關系？①、無纖毛的支氣管上皮細胞(Clara細胞)：Clara細胞有P450細胞色素酶系，許多藥物都需要P450活化。②、藥物吸入呼吸道后可能直接損傷呼吸道及肺，經(jīng)其它途徑吸收的藥物也可作用于肺。對呼吸系統(tǒng)有毒性作用和不良反應的化療藥物可引起急性化學性肺炎和慢性肺纖維化，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭。③、肺臟氧氣負荷高，當進一步代謝藥物時，易出現(xiàn)氧自由基損傷。14.呼吸道吸入藥物的理化性質與其呼吸系統(tǒng)損傷有何關系？一、氣體的水溶性與其在呼吸系統(tǒng)達到的深度和毒性作用有重要關系。①、高水溶解性的氣體只能到達鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的氣體可對接觸局部產(chǎn)生刺激作用，主要在接觸局部或上呼吸道引起局部急性炎癥反應。②、水溶性差的氣體能進入肺泡，產(chǎn)生毒性作用。如O3，NO2。有些氣體還可進入肺循環(huán)，隨血液分布到全身，如吸入性全麻藥、CO，H2S。一般對上呼吸道刺激性小，吸入后不易發(fā)覺，易進入呼吸道深部對肺泡產(chǎn)生刺激和腐蝕作用，易導致化學性肺炎或中毒性肺水腫等。二、對于霧化吸入的藥物微粒，其直徑大小是決定在呼吸道內(nèi)沉積部位的主要因素。大量沉積于肺泡的微粒難以被巨噬細胞完全吞噬和清除，會造成持續(xù)性的，難以消除的肺部炎癥和肺纖維化等傷害。15.藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要類型和毒理學機制是什么？一、抑制呼吸各種中樞性麻醉藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥均對呼吸系統(tǒng)有抑制作用，中樞性呼吸麻痹是藥物急性中毒致死的主要原因。二、呼吸道反應。①、鼻塞。藥源性鼻塞主要是由藥物舒張鼻部血管，引起鼻組織水腫、充血，影響鼻腔通氣。②、喉頭水腫。藥源性喉頭水腫系血管神經(jīng)性水腫發(fā)生在喉部所致的，大多屬于I型變態(tài)反應。③、哮喘。主要的作用機制有：誘發(fā)變態(tài)反應、影響支氣管平滑肌的神經(jīng)調(diào)節(jié)（擬膽堿藥物引起支氣管平滑肌收縮）、干擾呼吸道活性物質的代謝（白三烯）、對呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入給藥刺激）。④、咳嗽。血管緊張素抑制劑可能通過減少緩激肽降解，使氣管-支氣管的緩激肽、前列腺素和P物質局部濃度升高，增強了呼吸道的反應，易引起咳嗽。三、肺水腫。由于肺臟血流豐富、組織疏松，藥物引起的各種肺損傷、肺血管通透性增高，以及血容量過大等均容易引起程度不同的肺水腫。臨床用藥引起肺水腫最常見的原因是靜脈滴注給藥時，短時間內(nèi)大量輸入液體。四、肺炎及肺纖維化。藥物引起的肺炎癥性損傷可以是藥物或其他代謝物的直接毒性作用，也可以是代謝中產(chǎn)生的自由基（博來霉素、呋喃妥英）以及藥物誘發(fā)的肺部變態(tài)反應等間接毒性作用引起。各種長期的肺臟損傷都可引起肺纖維化。五、肺栓塞。用藥后引起的外周血管內(nèi)皮損傷，血液高凝狀態(tài)等誘發(fā)了靜脈栓塞形成。六、肺出血。肺部血管豐富，各種抗凝血藥、抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥的過量使用都可能誘發(fā)肺出血。七、肺動脈高壓。在缺氧、炎癥等刺激和損傷的情況下，肺動脈血管容易收縮、痙攣而出現(xiàn)肺動脈高壓。八、鼻黏膜纖毛毒性。藥物及制劑成分損傷鼻腔黏膜的上皮細胞，造成纖毛脫落和纖毛運動停止，影響鼻腔的自潔功能。16.檢查藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要指標和意義有哪些？①、呼吸功能檢查。包括通氣功能和換氣功能，可以反映藥物對呼吸系統(tǒng)功能損傷的情況。②、組織形態(tài)學檢查?？梢孕螒B(tài)學觀察：有無出血、水腫、肺實變、肺氣腫、肺纖維化等急、慢性病理變化。③、支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查。灌洗液的細胞和生化指標分析，敏感度高，是肺臟毒理學檢查中重要的實驗方法之一。④、肺組織羥脯氨酸測定?？煞从吃缙诜卫w維化的病理變化，特異性好、相關性強。⑤、物理學檢查?？蛇M行連續(xù)的動態(tài)觀察。17.藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種類型？主要機理是什么？一、腦損害(一)藥源性頭痛。(二)藥源性癲癇發(fā)作。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或可通過血腦屏障的藥物最易引起癲癇。(三)藥源性昏迷和腦病。藥源性昏迷的發(fā)生可能是藥物通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接神經(jīng)毒性作用、對大腦代謝的間接作用或者通過改變大腦的血流狀況而引起，低膽固醇血癥、低鎂血癥、系統(tǒng)性高血壓和使用大劑量皮質類固醇的患者以及對藥物的代謝和消除功能不全的患者容易發(fā)生這類疾病。二、脊髓損害。大劑量造影劑作股動脈至主動脈造影可產(chǎn)生橫貫性脊髓炎，多數(shù)患者后遺癥有痙攣性截癱；破傷風疫苗可致胸腰段脊髓炎。三、藥源性神經(jīng)疾病。一些藥物可能具有腦神經(jīng)和外周神經(jīng)的毒性作用，引起神經(jīng)毒性癥狀。受到影響的腦神經(jīng)包括視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、嗅神經(jīng)等。腦神經(jīng)損害主要有耳毒性和視神經(jīng)毒性等。受到影響的外周神經(jīng)包括感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)。細胞毒劑如長春生物堿、異環(huán)磷酰胺、鉑化合物、氟尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起腦神經(jīng)毒性和外周神經(jīng)毒性。四、藥源性錐體外系疾病。藥物引起的錐體外系疾病(即運動疾病)包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發(fā)性運動障礙等。五、神經(jīng)肌肉損害。①、藥源性重癥肌無力綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E等抗生素類藥物具有神經(jīng)·肌肉阻滯作用。氨基苷類藥物神經(jīng)-肌肉阻滯作用的機制是與突觸前膜上“鈣結合部位”結合，當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，Ca2+內(nèi)流受阻，從而阻止乙酰膽堿的釋放。②、藥源性肌病藥物引起的肌病一般病情較輕微，臨床特征為肌肉衰弱、肌無力、痙攣、疼痛、腫脹等。其機制可能與藥物使肌肉生化功能發(fā)生障礙，引起肌肉和神經(jīng)發(fā)生退行性變性，或誘發(fā)電解質、酸堿平衡紊亂等有關。六、精神異常藥物引起的精神反應較多見，一般不嚴重?？梢饑乐氐木癜Y狀的藥物主要是抗精神病藥及催眠鎮(zhèn)靜藥，抗組胺藥。18.藥物神經(jīng)毒性損傷有什么特點？(1)CNS受毒物攻擊的靶部位多。(2)神經(jīng)系統(tǒng)反應敏感、迅速，毒物作用引起的神經(jīng)功能改變出現(xiàn)較早。(3)CNS新陳代謝率高，不僅易受到毒物的直接損害，也易受毒物對供血、供O2和血糖的影響而間接受到損害。(4)神經(jīng)元細胞缺乏再生能力。(5)神經(jīng)纖維受損后的修復過程十分緩慢。19.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機制是什么？抗精神病主要引起錐體外系疾病(即運動疾病)，包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發(fā)性運動障礙等。1．藥源性帕金森病藥源性帕金森病是藥物在神經(jīng)基底核中影響多巴胺神經(jīng)遞質所致的不良反應，發(fā)生機制可能與藥物耗竭突觸前多巴胺或阻滯突觸后多巴胺受體有關。2．藥源性急性肌張力障礙。臨床癥狀和特征主要是異常體位和肌肉痙攣。3、急性靜坐不能。是一種客觀的不安的感覺，通常不能保持平穩(wěn)狀態(tài)，是抗精神病藥物最常見的運動副作用。4．藥源性遲發(fā)性運動障礙。遲發(fā)性運動障礙是一種慢性疾病，包括舞蹈病樣運動，手足徐動或有節(jié)律的定性運動。20.氨基糖苷類抗生素有哪些神經(jīng)毒性?機制是什么？氨基苷類抗生素具有前庭毒性和耳蝸毒性。耳毒性發(fā)生機制可能是內(nèi)耳淋巴液藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)外細胞的糖代謝及能量代謝，導致內(nèi)耳毛膜上鈉離子泵發(fā)生障礙，從而使細胞受損。21.藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用的主要特點和機制是什么？主要特點是;內(nèi)分泌氣管的化學損傷最常發(fā)生在腎上腺。機制有：1、干擾促激素的生物合成或分泌。2、作為拮抗劑，對抗激素的作用。3、與血循環(huán)中的蛋白發(fā)生結合，改變結合激素與游離激素的比率。4、改變垂體-靶器官激素的相互關系。22.藥物對腎上腺的主要毒性表現(xiàn)有哪些？①、促激素源性萎縮：長期大劑量使用糖皮質激素，ACTH分泌受到抑制，腎上腺皮質出現(xiàn)萎縮，停藥后腎上腺皮質恢復功能需6個月以上。②、損傷性萎縮。原因：腎上腺細胞受到藥物的直接損傷③、腎上腺髓質增生。原因：激素的促增殖作用例如：長期使用生長激素誘發(fā)嗜鉻細胞瘤抗精神失常藥引起的催乳素分泌增加導致腎上腺髓質增生23.藥物腎上腺毒性作用的主要評價指標有哪些？這些指標有何意義？1.腎上腺重量測定。主要用于長期毒性實驗。中毒程度與腎上腺重量之間不呈明顯正比關系，故本指標在判斷中毒程度上缺乏定量意義。2.腎上腺內(nèi)抗壞血酸（VitC）含量測定。ACTH劑量、應激強度與VitC下降的對數(shù)值成正比。急性中毒時，腎上腺內(nèi)VitC含量是評價腎上腺功能活動的靈敏、可靠的指標，比重量敏感；但慢性中毒時，其含量不宜作為評價腎上腺功能活動的指標。3.腎上腺內(nèi)膽固醇含量測定（與VitC意義類似）。中毒性應激反應時，皮質內(nèi)的膽固醇含量明顯下降。下降的幅度有應激反應強度成正相關，是簡單、可靠的評價腎上腺皮質功能活動的指標。一般僅適用于急性中毒。4．嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)皮質激素濃度的增加能引起血循環(huán)中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞的減少，而且減少的百分率與劑量明顯相關。嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)能評價腎上腺皮質功能活動的情況。24.藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用有哪些類型？(一)、藥物引起免疫抑制。藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，可引起免疫功能低下，或稱為免疫抑制。免疫抑制劑損傷患者的免疫防御能力,致使患者抗感染能力下降,惡性病變的危險增加。藥物主要通過二方面的作用抑制免疫系統(tǒng)的功能：抑制免疫細胞的增值和分化、抑制T細胞的活化。(二)、藥物引起過敏反應。藥物引起的過敏反應有四種類型：I型速發(fā)型過敏反應、II型抗體依賴性細胞毒過敏反應、III型免疫復合物介導的過敏反應、IV型細胞介導的過敏反應(三)藥物引起自身免疫反應：指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導和表達。包括1、甲基多巴引起的血小板減少和溶血性貧血。2、肼屈嗪等藥物引起的類系統(tǒng)性紅斑狼瘡。3、氟烷引起的免疫性肝炎。25.藥物引起免疫抑制、過敏反應和自身免疫反應的機制分別是什么？免疫抑制：抑制免疫細胞的增殖和分化、抑制T細胞的分化過敏反應：藥物形成半抗原-載體復合物、藥物作為直接抗原物質、促進過敏介質釋放、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號、干擾TH細胞的分化與功能。自身免疫反應：干擾免疫器官的負性篩選、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號、暴露和提呈自身抗原、干擾細胞免疫基因的表達、誘發(fā)交叉免疫反應。26.藥物對血液系統(tǒng)毒性作用主要包括哪些方面？一、對紅細胞的毒性。常見的化學物質對紅細胞的直接毒性作用基本上可分為兩個類型：對血紅蛋白氧結合的競爭性抑制；破壞紅細胞造成循環(huán)紅細胞數(shù)降低的藥源性貧血。結果都導致紅細胞運輸氧能力降低。二、對骨髓的毒性。骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應。三、對白細胞的毒性。腫瘤化療藥可能會引起粒細胞減少癥、藥源性白血病。四、對血小板以及止血功能的影響。主要包括血小板減少癥和血小板功能障礙、和出血性疾病。27.藥物對粒細胞有哪些主要的毒性作用？藥物對粒細胞的毒性表現(xiàn)在對其增殖與功能的影響。由于中性粒細胞的增長速度很快，其原始細胞對有絲分裂抑制劑非常敏感。主要的發(fā)生機制是由于長期大劑量用藥，直接損傷造血干細胞或阻礙了幼粒細胞的合成，抑制了粒細胞的增殖和分化，達到一定程度即引起骨髓抑制。糖皮質激素、乙醇可以影響粒細胞的吞噬作用的對微生物的攝入，放射造影劑成分具有抑制粒細胞功能的作用。28.抗凝血藥物（肝素、華法林）臨床用藥的主要檢測指標是什么？華法林、肝素等口服抗凝要抑制維生素K環(huán)氧化物的還原，從而阻止維生素K的反復利用，繼而影響凝血因子前體的γ-羧化，從而影響凝血因子的合成。該類藥物廣泛應用于動靜脈血栓的預防和治療，劑量不足會增加血栓栓塞的危險性，而過量又會導致出血。因此用藥期間應進行常規(guī)監(jiān)控，主要檢查血漿凝血酶原時間（PT)29.藥物誘發(fā)骨髓抑制的常見藥物和主要機制有哪些？一類是腫瘤化療藥。骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應，主要是通過影響白細胞尤其是中性粒細胞、血小板、紅細胞等快速增殖分化細胞，達到一定程度即造成骨髓抑制。二類是與藥物劑量關系不大、與體質特異性有關，導致持續(xù)的骨髓抑制。常見的藥物有氯霉素、保泰松、磺胺藥物等?？赡苁怯捎诨颊吖撬柙煅杉毎嬖谀撤N遺傳代謝缺陷而對氯霉素等敏感所致。30.藥物的理化性質與藥物透皮吸收有什么關系？藥物經(jīng)皮膚吸收的第一階段（滲透相）中，非脂溶性物質不易通過表皮，特別是分子量＞300的水溶性物質。第二階段（吸收相）中，真皮組織疏松，故而脂溶性對藥物通透能力不起決定作用。由于藥物進入血液循環(huán)前遇到的組織液和淋