利拉魯肽的全程心血管保護(hù)作用

利拉魯肽的全程心血管保護(hù)作用——從改善危險因素到抑制動脈硬化并減少終末事件發(fā)生T2DM通過多種途徑導(dǎo)致心血管疾病，引發(fā)死亡1.SydneyC.Smith,etal.JACC.2011;58(23):2432-46.

2.BobackZiaeian,etal.NatRevCardiol.2016;13(6):368-78.3.ChristopherHupfeld,etal.DiabetesObesMetab.2019;21:1780–1789.4.VictorJ.Dzau,etal.Circulation.2006;114:2850-2870.2型糖尿病合并其他心血管病危險因素：肥胖高血壓高脂血癥吸煙

動脈硬化心肌損傷纖維化冠脈微循環(huán)損傷冠狀動脈性心臟?。ㄈ毖?梗死）糖尿病心肌病心力衰竭死亡死亡T2DM患者首發(fā)心血管病表現(xiàn)中，冠心病為最主要病因ShahAD,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2015;3(2):105-13.T2DM患者首發(fā)的心血管病中，冠心病占40%以上。顱內(nèi)出血(1.4%)腹主動脈瘤(1.0%)蛛網(wǎng)膜下腔出血(0.2%)首次發(fā)生的心血管疾病(%)外周動脈疾病(16.2%)穩(wěn)定性心絞痛(11.9%)非致死性心梗(11.5%)未進(jìn)一步分類的卒中(10.3%)未進(jìn)一步分類的冠狀動脈疾病(10.2%)TIA(8.4%)缺血性卒中(5.1%)不穩(wěn)定性心絞痛(3.9%)心律失?；蜮?1.6%)無先兆冠脈死亡(4.2%)心力衰竭(14.1%)020406080100無糖尿病2型糖尿病心血管疾病的最初表現(xiàn)4HR(95%CI)P值穩(wěn)定型心絞痛122321.62(1.49-1.77)<0.0001728不穩(wěn)定心絞痛52861.53(1.32-1.76)<0.0001245非致死性心肌梗死151911.54(1.42-1.67)<0.0001706不明原因的冠心病死亡51011.43(1.23-1.65)<0.0001255心力衰竭130721.56(1.45-1.69)<0.0001866心律失常或心源性猝死32180.95(0.76-1.19)0.65100210.50.25事件數(shù)無糖尿病2型糖尿病HR英國的一項流行病學(xué)調(diào)查：該調(diào)查人群來自CALIBER研究，其收集了英國四大電子醫(yī)療系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，共納入30歲以上無心血管疾病的1,921,260人，其中1,887,062人(98.2%)沒有糖尿病，34,198人(1.2%)患2型糖尿病，根據(jù)電子醫(yī)療系統(tǒng)的記錄對人群進(jìn)行隨訪，中位隨訪時間5.5年，記錄首次出現(xiàn)如下12個心血管疾病的時間。結(jié)果顯示，糖尿病患者中40%以上的首發(fā)心血管病表現(xiàn)與冠心病相關(guān)，且與非糖尿病患者相比，糖尿病多種心臟結(jié)局的發(fā)生率均較高。同時，冠心病亦是導(dǎo)致心力衰竭的最主要病因之一1.HassanKhan,etal.EurJHeartFail.2014;16(5):526-34.2.GBD2017DiseaseandInjuryIncidenceandPrevalenceCollaborators.Lancet.2018;392:1789–858心衰原因患病數(shù)*1000(95%不確信區(qū)間)YLDs*1000(95%不確信區(qū)間)201720172007至2017年間數(shù)值變化百分比高血壓性心臟病17067.7

(14426.9-19874.3)1408.0

(966.6-1982.4)34.9

(33.2-36.6)缺血性心臟病17007.2

(14512.0-19849.5)1388.9

(951.7-1947.2)25.9(24.3-27.5)其他心肌病4212.7

(3634.6-4869.9)353.3

(237.9-493.9)25.7

(23.4-27.9)總體64343.9(57187.0-71648.3)9906.9(7261.9-12443.6)32.6(30.3-34.6)N=2895發(fā)生心衰N=486冠心病N=307(63.2%)無冠心病N=177(36.8%)基線CADN=161(26.4%)偶發(fā)冠心病合并心力衰竭發(fā)病N=85(27.7%)心力衰竭發(fā)作前的CAD事件N=59(19.2%)原因千人的患病率(95%置信區(qū)間)千人YLD(95%置信區(qū)間)201720172007至2017年間計數(shù)變化百分比慢性阻塞性肺疾病14890.7(12183.6-17715.3)5673.6(4163.8-7049.6)36.1(32.1-39.1)高血壓性心臟病17067.7(14426.9-19874.3)1408.0(966.6-1982.4)34.9(33.2-36.6)缺血性心臟病17007.2(14512.0-19849.5)1388.9(951.7-1947.2)25.9(24.3-27.5)其他心肌病4212.7(3634.6-4869.9)353.3(237.9-493.9)25.7(23.4-27.9)N=2895*發(fā)生心衰N=486冠心病N=307(63.2%)無冠心病N=177(36.8%)基線CADN=161(26.4%)偶發(fā)冠心病合并心力衰竭發(fā)病N=85(27.7%)心力衰竭發(fā)作前的CAD事件N=59(19.2%)一項隊列研究納入了2895名70-79歲既往無心衰病史的患者，中位隨訪11.4年，共493人發(fā)生心衰，其中63.2%合并冠心?。–AD），且表現(xiàn)為心衰首發(fā)的CAD患者占27.7%；在糖尿病亞組中，81.9%的心衰患者存在明確的血管疾病。有血管疾病的患者中心衰發(fā)病率為29.7/1000人年(95%CI26.8–33.0)，顯著高于無血管疾病患者的8.9/1000人年(95%CI7.5–10.6)，p<0.001來自GBD2007-2017的數(shù)據(jù)顯示，構(gòu)成心力衰竭的最主要的病因是缺血性心臟病及高血壓，且兩者造成的健康損失生命年(YLD)仍在增加減少冠狀動脈事件是減少遠(yuǎn)期心血管死亡及終末心臟病的重要環(huán)節(jié)VictorJ.Dzau,etal.Circulation.2006;114:2850-2870綜上，通過調(diào)節(jié)危險因素、抑制動脈硬化進(jìn)程，進(jìn)而減少冠脈事件，是降低心血管死亡和遠(yuǎn)期終末心臟病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。早期治療與干預(yù)對有效減少遠(yuǎn)期疾病負(fù)擔(dān)有著重要意義。動脈粥樣硬化冠狀動脈性心臟病危險因素*

終末期心臟病和死亡心肌缺血心室擴(kuò)張心律失常冠狀動脈血栓形成心肌梗死心室重構(gòu)心衰死亡/猝死心血管事件鏈*危險因素包括：高脂血癥，高血壓，糖尿病，肥胖，吸煙等利拉魯肽可調(diào)節(jié)T2DM患者合并的多種冠心病危險因素01利拉魯肽可通過特殊機(jī)制抑制動脈硬化斑塊發(fā)生及發(fā)展02利拉魯肽減少包括心血管死亡在內(nèi)的終末心臟事件發(fā)生03目錄糖尿病患者合并其他心血管危險因素比例高1.中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2016;Vol32,No.8;623-37.2.JiL,etal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22.3B研究2：在CCMR（中國心臟代謝登記）研究基礎(chǔ)上開展的橫斷面、多中心、觀察型研究，于2010.8～2011.3在全國104家醫(yī)院共納入25817名T2DM患者60%T2DM+高血壓2T2DM+血脂異常2T2DM+肥胖和超重1T2DM+HT指的是僅合并高血壓對嗎？能不能改成合并所有高血壓的數(shù)字?包括高血脂也是，這樣顯得比例高同上次的意見，這里的T2DM合并高血脂指的也是單純合并高血脂，請把高血壓的和高血脂的一起算，也就是說合并高血壓的一共占%（單純合并高血壓+合并高血壓和其他危險因素），合并高血脂的一共占%65.3%42%對糖尿病患者同時進(jìn)行血糖、血壓等多因素管理可顯著降低心血管風(fēng)險G?de

P,

et

al.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.累積患者全因死亡率(%)常規(guī)治療組隨訪時間(年)多因素干預(yù)組全因死亡累積心血管事件發(fā)生率(%)常規(guī)治療組隨訪時間(年)多因素干預(yù)組心血管事件HR95%CI0.41(0.25,0.67)P<0.001HR95%CI0.54(0.32,0.89)P=0.02Steno-2研究：選取160例有持續(xù)性微量白蛋白尿的T2DM患者，隨機(jī)分為多因素干預(yù)治療組(嚴(yán)格控制血糖并應(yīng)用ACEI/ARB類藥物、阿司匹林及降脂藥物治療，采取飲食、運(yùn)動、降糖、降壓、調(diào)脂等綜合干預(yù)治療)和常規(guī)治療組，平均隨訪13.3年。多因素干預(yù)組心血管事件及全因死亡風(fēng)險均顯著低于常規(guī)治療組多種危險因素管理達(dá)標(biāo)可顯著降低糖尿病患者遠(yuǎn)期CVD事件AidinRawshani,etal.NEnglJMed.2018;379:633-44.基線時無合并情況的患者低密度脂蛋白膽固醇(mmol/升)收縮壓(mmHg)糖化血紅蛋白(mmol/mol)100501501001502000.02.55.07.50.81.01.52.02.53.0急性心肌梗死糖化血紅蛋白LDL膽固醇收縮壓吸煙體力活動估計GFR糖尿病病程收入舒張壓婚姻狀況教育血壓藥物蛋白尿移民降脂藥物體重指數(shù)0.000R20.0050.0100.0150.020重要性增加一項來自瑞典的隊列研究，納入96673名糖尿病患者并通過年齡、性別、地域與483365名非糖尿病患者進(jìn)行(1:5)匹配。合并危險因素定義為，糖化血紅蛋白≥7.0%，血壓≥140/90mmHg，白蛋白尿，吸煙，LDL-C≥2.5mmol/L。與對照組相比，糖尿病患者，當(dāng)五種危險因素均控制達(dá)標(biāo)時，遠(yuǎn)期心肌梗死發(fā)生率無增高(HR0.84,95%CI0.75-0.93)美國心臟協(xié)會(AHA)鼓勵對多種心血管危險因素進(jìn)行綜合管理降糖減重降壓調(diào)脂除降糖作用以外，利拉魯肽對其他多種心血管危險因素均有調(diào)節(jié)作用1.Marre,

etal.Diabet

Med.2009;26:268–278(LEAD-1).2.Nauck,

etal.DiabetesCare.2009;32:84–90(LEAD-2).3.Garber,etal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).4.Zinman,

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jones,etal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buse,

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).7.Pratley,etal.Lancet.2010;375:1447–1456(LIRA-DPP-4i).8.Fonseca,etal.JDiabetesComplications.2014;28(3):399–405.變量基線5年差值P值HbA1c,%8.3±1.27.4±0.8-1.0±1.2<0.001HbA1c<7%,%12.739.827.10.02體重，kg102.8±20.497.5±1.9-5.3±6.4<0.001BMI，kg/m236.2±6.334.2±6.0-1.98±2.3<0.001SMP,mmHg138.8±16.0132.3±16.6-6.5±18.50.001總膽固醇，mg/dl183±34.9146.7±77-16.9±37.4<0.001真實世界研究顯示利拉魯肽對多種代謝指標(biāo)均有顯著改善1.MaurizioRondinelli,etal.ClinTher.2017;39:159–169.2.VeraFrison,etal.DiabetesTher.2018;9:2201–2208.結(jié)局月估計平均值(95%CI)估計與基線相比的平均變化(95%CI)PHbA1c,%0

6

12

18

24

368.59(8.44-8.75)7.70(7.52-7.88)7.69(7.50-7.88)7.59(7.36-7.82)7.70(7.47-7.94)7.59(7.29-7.89)-0.89(-1.05to-0.73)-0.90(-1.11to-0.70)-1.00(-1.25to-0.75)-0.89(-1.15to-0.62)-1.01(-1.34to-0.68)<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001體重，kg0

6

12

18

24

3695.28(92.96-97.61)91.48(89.13-93.83)91.32(88.95-93.70)91.58(89.13-94.02)91.94(89.45-94.43)92.38(89.72-95.03)-3.80(-4.38to-3.23)-3.96(-4.78to-3.13)-3.71(-4.80to-2.61)-3.34(-4.62to-2.06)-2.91(-4.54to-1.27)<0.0001<0.0001<0.0001<0.00010.0005BMI，kg/m20

6

12

18

24

3634.17(33.46-34.88)32.71(31.99-33.43)32.67(31.94-33.40)32.78(32.01-33.54)32.90(32.12-33.69)33.04(32.18-33.90)-1.46(-1.68to-1.24)-1.50(-1.82to-1.18)-1.39(-1.82to-0.97)-1.27(-1.76to-0.77)-1.13(-1.76to-0.50)<0.0001<0.0001<0.0001<0.00010.0005LDL-C,mg/dL0

6

12

18

24

3698.75(93.49-104.00)84.22(78.13-90.30)83.50(76.86-90.14)82.00(74.51-89.49)82.65(74.67-90.63)74.06(63.19-84.93)-14.53(-20.63to-8.43)-15.24(-22.70to-7.79)-16.74(-25.35to-8.14)-16.10(-25.34to-6.85)-24.69(-36.62to-12.75)<0.0001<0.00010.00020.0008<0.0001SBP,mmHg0

6

12

18

24

36131.44(129.63-133.24)127.88(125.68-130.08)126.57(124.26-128.88)128.96(126.16-131.75)127.92(125.18-130.66)131.87(128.18-135.56)-3.56(-5.88to-1.23)-4.87(-7.60to-2.13)-2.48(-5.73to0.77)-3.52(-6.76to-0.27)0.44(-3.67to4.54)0.00290.00050.13580.03430.8353二甲雙胍單藥二甲雙胍+其他口服降糖藥胰島素+其他口服降糖藥05101520253035404550%基線五年月估算平均值(95%CI)估算較基線改變平均值(95%CI)PHbA1c,%0

368.59(8.44-8.75)7.59(7.29-7.89)-1.01(-1.34to-0.68)<0.0001體重，kg0

3695.28(92.96-97.61)92.38(89.72-95.03)-2.91(-4.54to-1.27)0.0005BMI，kg/m20

3634.17(33.46-34.88)33.04(32.18-33.90)-1.13(-1.76to-0.50)0.0005LDL-C,mg/dL0

3698.75(93.49-104.00)74.06(63.19-84.93)-24.69(-36.62to-12.75)<0.0001SBP,mmHg0

36131.44(129.63-133.24)131.87(128.18-135.56)0.44(-3.67to4.54)0.8353一項來自意大利的真實世界研究，納入261例首次處方利拉魯肽的2型糖尿病患者，其中83.3%應(yīng)用降壓藥物，71.2%應(yīng)用降脂藥物，在隨訪36個月之后，患者的血糖、體重、LDL-C均有顯著下降。提示利拉魯肽對多種代謝指標(biāo)存在好處，且可長期維持。另一項真實世界研究同樣顯示，應(yīng)用利拉魯肽5年，可顯著降低HbA1c，體重，TC和收縮壓等危險因素，并減少糖尿病合并藥物的用量。全部患者,除?之前接受飲食和運(yùn)動控制的患者;?之前接受OAD單藥治療的患者;*與對照相比具有顯著差異聯(lián)合SULEAD-1?1

聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2?2聯(lián)合二甲雙胍+TZDLEAD-44單藥LEAD-3?3聯(lián)合二甲雙胍±SU

LEAD-66聯(lián)合二甲雙胍利拉魯肽–DPP-4i7聯(lián)合二甲雙胍+SULEAD-55**********糖化血紅蛋白變化(%)MET,二甲雙胍；SU,磺脲類；TZD,噻唑烷二酮類；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑；HbA1c，糖化血紅蛋白,T2DM,2型糖尿病利拉魯肽顯著改善T2DM患者HbA1c利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg羅格列酮格列美脲甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀降糖1.Marre,

etal.Diabet

Med.2009;26:268–278(LEAD-1).2.Nauck,

etal.DiabetesCare.2009;32:84–90(LEAD-2).3.Garber,etal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).4.Zinman,

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jones,etal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buse,

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).7.Pratley,etal.Lancet.2010:375;1447–1456(LIRA-DPP-4i).利拉魯肽顯著減輕患者體重2-3kg體重變化(kg)***********聯(lián)合SULEAD-1聯(lián)合METLEAD-2聯(lián)合MET+TZDLEAD-4聯(lián)合MET+SULEAD-5單藥LEAD-3聯(lián)合MET±SU

LEAD-6聯(lián)合METLira–DPP4iMET,二甲雙胍；SU,磺脲類；TZD,噻唑烷二酮類*p<0.05

vs.對照組利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg羅格列酮格列美脲甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀減輕體重1.Marre,

etal.Diabet

Med.2009;26:268–278(LEAD-1).2.Nauck,

etal.DiabetesCare.2009;32:84–90(LEAD-2).3.Garber,etal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).4.Zinman,

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jones,etal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buse,

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).7.Pratley,etal.Lancet.2010:375;1447–1456(LIRA-DPP-4i).利拉魯肽可降低糖尿病患者收縮壓所有項目.***p≤0.0001,**p<0.001,*p<0.05vs.comparator單藥治療LEAD-3聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2聯(lián)合磺脲類LEAD-1聯(lián)合二甲雙胍+噻唑烷二酮LEAD-4聯(lián)合二甲雙胍+磺脲類LEAD-5聯(lián)合二甲雙胍±磺脲類LEAD-6格列美脲格列美脲安慰劑甘精胰島素艾塞那肽羅格列酮*********利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg收縮壓的變化(mmHg)降壓1.Marre,

etal.Diabet

Med.2009;26:268–278(LEAD-1).2.Nauck,

etal.DiabetesCare.2009;32:84–90(LEAD-2).3.Garber,etal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).4.Zinman,

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jones,etal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buse,

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).多項研究顯示利拉魯肽可顯著降低患者收縮壓研究或亞組利拉魯肽安慰劑平均差值IV.隨機(jī).95%CI平均SD人數(shù)平均SD人數(shù)Kumarathurai,etal2017-9.717.126-6.114.226-3.60[-12.14,4.94]Liakos,etal2019-5.63.9310.84.531-6.40[-8.50,-4.30]Lingvay,etal2018-4.48.765-2.214.8129-2.20[-5.52,1.12]Lovshin,etal2015-4.59.118-1.86.218-2.70[-7.79,2.39]Mensberg,etal2017-5.47.417-0.611.116-4.80[11.28,1.68]Smits,etal2016-9.112.8192.1917-11.20[-18.37.-4.03]vonScholten,etal2017-48.4273927-7.00[-11.64,-2.36]Wijkman,etal2018-63.66323.759-8.00[-9.30.-6.70]wagner,etal2018-5.211.112-8.713.1123.50[-6.21,13.21]Zinman,etal2009-5.614.7178-1.116177-4.50[-7.70,-1.30]總體(95%CI)456512-5.39[-7.26,-3.51]01020-20-10安慰劑利拉魯肽1.Liakos,etal.DiabetesObesMetab.2019;21:517–524.2.ZhaoD,etal.ClinExpHypertens.2019;15:1-8.差值-5.73-6.43-3.44與安慰劑相比,95%CI(-9.81,-1.65)(-10.63,-2.24)(-8.15,1.28)P值0.0070.0030.15自基線的平均降幅,mmHg(SE)1.020.831.77-1.67-5.61-4.72利拉魯肽(n=31)安慰劑(n=31)3.02.01.00.01.0-2.0-3.0-4.0-5.0-6.0-7.0-8.0收縮壓24h日間夜間一項隨機(jī)對照研究，納入62例合并高血壓前期或高血壓I級的糖尿病患者，并已接受標(biāo)準(zhǔn)降壓治療6周后，隨機(jī)分配到利拉魯肽1.2mg治療組及安慰劑組。5周后，通過動態(tài)血壓檢查，與安慰劑組相比，利拉魯肽治療組收縮壓顯著降低，且主要得益于日間血壓降低。5周治療結(jié)束時，兩組患者體重均未顯著下降，提示利拉魯肽降低血壓獨(dú)立于其減重效果1近期的一項meta分析納入了10項隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽顯著降低糖尿病患者收縮壓(加權(quán)平均?5.39mmHg，95%CI

[?7.26,?3.51],p<0.001,I2=59%）2利拉魯肽收縮壓降低幅度具有臨床意義非藥物干預(yù)劑量對SBP的近似影響高血壓/過度緊張常壓體重下降體重/體脂最好的目標(biāo)是理想的體重，但對于大多數(shù)超重的成年人來說，目標(biāo)是至少減輕1公斤的體重。預(yù)計體重每減少1公斤約1毫米汞柱。-5mmHg-2/3mmHg健康飲食停止高血壓飲食模式的飲食方法食用富含水果、蔬菜、全谷物和低脂乳制品的飲食，減少飽和脂肪和總脂肪的含量。-11mmHg-3mmHg減少膳食鈉的攝入量膳食鈉最佳目標(biāo)1500毫克/天，但目標(biāo)是在大多數(shù)成年人中至少減少1000毫克/天。-5/6mmHg-2/3mmHg增加膳食鉀的攝入量膳食鉀目標(biāo)是每天3500-5000毫克，最好是吃富含鉀的飲食。-4/5mmHg-2mmHg體力活動有氧的90-150分鐘/周65%-75%心率儲備-5/8mmHg-2/4mmHg動態(tài)阻力90-150分鐘/周50%-80%1rep最多6次練習(xí),3組/練習(xí),10次重復(fù)/組-4mmHg-2mmHg結(jié)局血壓降低對照RR(95%CI)事件參加者事件參加者全因死亡2334276932319258640.87(0.78-0.96)心血管病3230257563280248620.89(0.83-0.95)冠心病1390261501449247610.88(0.80-0.98)卒中1350276141475264470.73(0.64-0.83)心力衰竭1235216841348207910.86(0.74-1.00)腎功能衰竭59619835560189120.91(0.74-1.12)視網(wǎng)膜病變844978190595660.87(0.76-0.99)蛋白尿2799138043163128210.83(0.79-0.87)1.00.5RR(95%CI)研究干預(yù)對照RR(95%CI)事件參與者事件參與者主要心血管事件5513209137319140681282590.80(0.77-0.83)冠心病56486213698653011285480-83(0-78-0-88)卒中54463513668253781286410.73(0-68-0-77)心力衰竭43328411541137601074400.72(0-67-0-78)腎功能衰竭1689039888834390430.95(0-84-1.07)全因死亡率57977513829899981297000.87(0-84-0.91)0.51.51對照組更優(yōu)干預(yù)組更優(yōu)收縮壓每下降10mmHg的RR1.EmdinCA,etal.JAMA.2015;313(6):603-615.doi:10.1001/jama.2014.185742.DenaEttehad,etal.Lancet2016;387:957–673.PaulK.Whelton,etal.Hypertension.2018;71:e13-e115.研究干預(yù)對照RR(95%CI)事件參加者事件參加者主要心血管事件5513209137319140681282590.80(0.77-0.83)冠心病56486213698653011285480.83(0.78-0.88)心力衰竭43328411541137601074400.72(0.67-0.78)全因死亡57977513829899981297000.87(0.84-0.91)0.51.51劑量對SBP的近似影響體重下降預(yù)計體重每減少1公斤約1毫米汞柱。-5mmHg健康飲食食用富含水果、蔬菜、全谷物和低脂乳制品的飲食，減少飽和脂肪和總脂肪的含量。-11mmHg減少膳食鈉的攝入量最佳目標(biāo)1500毫克/天，但目標(biāo)是在大多數(shù)成年人中至少減少1000毫克/天。-5/6mmHg增加膳食鉀的攝入量目標(biāo)是每天3500-5000毫克，最好是吃富含鉀的飲食。-4/5mmHg體力活動90-150分鐘/周65%-75%心率儲備-5/8mmHg2.0對照組更優(yōu)血壓降低組更優(yōu)1.DenaEttehad,etal.Lancet.2016;387:957–67.2.EmdinCA,etal.JAMA.2015;313(6):603-615.3.PaulK.Whelton,etal.Hypertension.2018;71:e13-e115.4.Francesco,etal.EurHeartJ.2019;00:1-69.一項發(fā)表在Lancet的meta分析顯示，收縮壓每下降10mmHg，MACE相對風(fēng)險下降約20%，冠心病、心力衰竭風(fēng)險均下降1。同樣的，在JAMA發(fā)表的一項meta分析顯示，在糖尿病人群中，收縮壓每下降10mmHg所引起的心血管疾病風(fēng)險下降與正常人群類似2。收縮壓每下降3mmHg即與遠(yuǎn)期MACE發(fā)生風(fēng)險下降相關(guān)利拉魯肽引起的降壓效果與改善生活方式相當(dāng)。ESC指南指出應(yīng)考慮GLP-1受體激動劑在血壓方面的作用效果3,4*************????利拉魯肽降低空腹膽固醇和甘油三酯水平FonsecaVAetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,4–8December2011,Dubai,UAE.**p<0.01;***p<0.0001;所有結(jié)果均提示較基線有顯著降低;

??提示結(jié)果較基線顯著增高LEAD系列研究是利拉魯肽全球的3期臨床研究計劃,驗證利拉魯肽治療2型糖尿病的有效性和安全性利拉魯肽1.8mgN=1496羅格列酮N=219格列美脲N=467甘精胰島素N=225艾塞那肽N=210西格列汀N=201較基線的變化(%)改善血脂總膽固醇低密度脂蛋白膽固醇甘油三酯利拉魯肽可降低體內(nèi)apoB水平特性篩選基線(隨機(jī)化)一年N=58利拉魯肽組N=22對照組N=20P值利拉魯肽組對照組P值體重97.6±11.888.1±11.782.8±7.50.0987.85±13.3887.85±13.380.45BMI34.4±2.831.3±3.229.1±2.00.0131.15±4.1631.15±4.160.25腰圍(厘米)109.2±10.2100±9.795.3±7.30.09100.15±14.28100.15±14.280.33利拉魯肽對照組變量納入隨機(jī)化一年P(guān)值隨機(jī)化一年P(guān)值血清膽固醇(mmol/L)4.53±0.864.12±0.584.42±0.760.0373.87±0.754.40±0.900.005甘油三酯(mmol/L)1.5±0.841.12±0.321.09±0.440.3950.99±0.281.17±0.840.519LDL-C(mmol/L)1.57±0.481.45±0.331.57±0.410.0901.29±0.381.46±0.470.138ApoB(g/L)0.98±0.210.87±0.150.89±0.170.3640.80±0.150.88±0.220.0251.L.Engelbrechtsen,

etal.ObesSciPract.2017;3(4):425-433.2.FrancoisMach,etal.EurHeartJ.2019;00:1-78.ApoB(g/L)P=0.025P=0.364利拉魯肽組隨機(jī)時利拉魯肽組一年后安慰劑組隨機(jī)時安慰劑組一年后2019ESC血脂指南推薦:可應(yīng)用apoB來進(jìn)行風(fēng)險評估，尤其是合并糖尿病、高TG水平、肥胖和代謝綜合征或LDL-C水平很低的患者中。同樣，ApoB可以用作LDL-C的替代指標(biāo)，條件允許下亦可作為首選指標(biāo)，用于血脂篩查、診斷及管理。并且在高TG水平、糖尿病、肥胖及LDL-C水平很低的患者中優(yōu)于非HDL-C

(I,C)一項隨機(jī)對照研究納入58例糖耐量異常合并肥胖的患者，經(jīng)過8周的強(qiáng)化減重治療后，被隨機(jī)分配到利拉魯肽1.2mgQd組及對照組。隨訪一年后發(fā)現(xiàn)，在兩組患者體重都維持良好的情況下，利拉魯肽組患者的apoB持續(xù)保持較低水平，而對照組患者apoB水平已恢復(fù)至減重前。提示快速減重雖然可帶來脂質(zhì)代謝指標(biāo)的改善，但通常難以維持。而應(yīng)用利拉魯肽，可持續(xù)維持apoB在較低水平。目錄利拉魯肽可通過特殊機(jī)制抑制動脈硬化斑塊發(fā)生及發(fā)展02利拉魯肽減少包括心血管死亡在內(nèi)的終末心臟事件發(fā)生03利拉魯肽可調(diào)節(jié)T2DM患者合并的多種冠心病危險因素01糖尿病可同時對冠脈傳導(dǎo)血管及微循環(huán)造成損傷彈性動脈肌性傳導(dǎo)動脈肌性阻力小動脈毛細(xì)血管直徑>2mm150um-2mm8-150um<8um調(diào)節(jié)中層結(jié)構(gòu)>內(nèi)皮中層結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮內(nèi)皮>中層結(jié)構(gòu)僅內(nèi)皮功能傳導(dǎo)：彈性回縮(舒張壓)傳導(dǎo)：少部分阻力阻力營養(yǎng)和廢物交換彈性動脈肌性動脈小動脈毛細(xì)血管內(nèi)彈力層內(nèi)皮血管內(nèi)膜血管中膜血管外膜血管外膜血管中膜內(nèi)皮血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞基底膜內(nèi)皮基底膜毛細(xì)血管腔內(nèi)皮2型糖尿病原發(fā)高血壓原發(fā)性高血壓/2型糖尿病肥厚性重塑富營養(yǎng)化重塑基底膜增厚管腔直徑縮小毛細(xì)血管面積變小StrainWD,etal.CardiovascDiabetol.

2018;17(1):57.大血管病變：AGE、ROS導(dǎo)致動脈僵硬度和內(nèi)皮功能異常微血管病變：重構(gòu)、通透性增加，血管床減少T2DM導(dǎo)致的高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥等可促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生，引起心外膜傳導(dǎo)冠脈斑塊形成LowWangCC,etal.Circulation.2016;133(24)2459-502.動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化進(jìn)展血栓形成脂質(zhì)顆粒血管腔層單核細(xì)胞活化，通過EC緊密連接遷移激活內(nèi)皮功能障礙壓力纖維帽血栓血小板不穩(wěn)定斑塊炎性體復(fù)合物形成

泡沫細(xì)胞/巨噬細(xì)胞壞死核心代償性高胰島素血癥炎癥白介素增殖遷移分化層靜止(收縮)脂毒性氧化應(yīng)激線粒體功能障礙表觀遺傳學(xué)修飾胰島素抵抗*糖尿病糖尿病前期時間(年)*全身性和組織特異性胰島素抵抗高血糖高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥參與多個損害過程，包括游離脂肪酸(FFA)的升高，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)產(chǎn)生，蛋白激C(PKC)活化，氧化應(yīng)激，線粒體功能障礙和表觀遺傳修飾，共同促成內(nèi)皮功能障礙和炎癥進(jìn)一步可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)，內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和單核細(xì)胞的活化，炎癥產(chǎn)生，白細(xì)胞附著，斑塊形成。AGEs及TNF-α等尚可促進(jìn)斑塊鈣化晚期動脈粥樣硬化中，斑塊可能變脆弱，纖維帽變薄和巨噬細(xì)胞凋亡，巨噬細(xì)胞的吞噬作用受損導(dǎo)致壞死核心的形成，加速血管炎癥，壞死，血栓形成糖尿病患者的冠脈斑塊與非糖尿病患者相比更嚴(yán)重更不穩(wěn)定NasuK,etal.Heart.2008;94(4):429-33.綠色：纖維區(qū)，紅色：壞死核心，白色：鈣化糖尿病組(n=36)非糖尿病組(n=54)P值壞死核心(mm2)0.55(0.30-1.01)0.48(0.23-0.73)0.03壞死核心(%)11.0(7.2-15.2)7.6(5.6-13.2)0.03鈣化(mm2)0.27(0.13-0.43)0.1(0.06-0.31)0.03鈣化(%)5.6(2.3-7.3)2.9(1.7-4.9)0.01VHD-TCFA比例(%)75400.001VHD-FCA比例(%)75400.001VHD-TCFA：虛擬組織成像定義的薄帽纖維粥樣斑塊，VHD-FCA：虛擬組織成像定義的纖維鈣化斑塊一項在造影提示單支病變的穩(wěn)定性冠心病患者中的研究顯示，利用血管內(nèi)超聲(IVUS)和虛擬組織成像(VH)對斑塊檢查，相比非糖尿病組，糖尿病患者的冠脈斑塊具有更廣泛的壞死核心及鈣化。且薄帽纖維粥樣斑塊及纖維鈣化斑塊均更常見。T2DM同樣通過多種機(jī)制導(dǎo)致冠脈微循環(huán)血管損傷Seferovi?PM,PaulusWJ.EurHeartJ.2015;36(27):1718-27.AGEs，晚期糖基化終末產(chǎn)物；CFR，冠脈血流儲備AGEsAGE沉積微血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞心肌細(xì)胞間質(zhì)微血管稀疏CFR下降微血管內(nèi)皮細(xì)胞：血管炎癥↑->eNO合成↓旁分泌心肌細(xì)胞：NO生物利用度↓->細(xì)胞擴(kuò)張性↓NADPH氧化酶活化->ROS產(chǎn)物↑->細(xì)胞凋亡缺氧->ROS產(chǎn)物↑->凋亡微血管冠心病糖尿病患者心肌血流灌注水平較非糖尿病患者相比更低1.LeveltE,etal.EurHeartJ.2016;37(46):3461-3469.2.vonScholtenBJ,etal.Diabetologia.2016;59(2):371-8.DM健康對照一項應(yīng)用心臟核磁評估心臟血流灌注的研究顯示，除外心外膜大血管狹窄病變后，2型糖尿病患者心肌灌注儲備指數(shù)仍顯著低于正常對照組，提示2型糖尿病患者存在冠脈微循環(huán)功能障礙1一項應(yīng)用PET進(jìn)行的研究同樣顯示，校正年齡、性別、吸煙、血壓等因素后，糖尿病患者CFR仍顯著低于非糖尿病患者，且其降低程度與24小時尿蛋白量呈負(fù)相關(guān)。提示冠脈微循環(huán)損傷進(jìn)程可能與腎臟相一致2平均心肌灌注儲備指數(shù)P=0.002健康對照組2型糖尿病24%00.511.522.5正常白蛋白尿蛋白尿非糖尿病對照冠狀動脈血流儲備3.12.92.72.52.32.11.9p<0.05p<0.01尿蛋白排泄率冠狀動脈血流儲備5432101024256641640GLP-1RA抑制動脈粥樣硬化形成和進(jìn)展的潛在機(jī)制Rizzo

M,etal.Biochim

BiophysActaMolBasisDis.2018;1864:2814-2821.抗動脈粥樣硬化心臟保護(hù)LDL，低密度脂蛋白；sdLDL，小而密低密度脂蛋白；ROS，活性氧減少sdLDL減少氧化應(yīng)激減少體內(nèi)泡沫細(xì)胞減少體內(nèi)巨噬細(xì)胞腔內(nèi)平滑肌細(xì)胞血管中層內(nèi)膜氧化LDL巨噬細(xì)胞游離脂肪酸泡沫細(xì)胞凋亡增殖移動單核細(xì)胞ROSsdLDLLDL減少內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙利拉魯肽可減輕氧化LDL(ox-LDL)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷WenYue,etal.IUBMBLife.2019;71(9):1347-1354.ox-LDL利拉魯肽ox-LDL利拉魯肽ox-LDL-+++利拉魯肽0050100nM43210內(nèi)皮通透性*$#01234THP-1*$#00.51.01.5一氧化氮*$#ox-LDL-+++利拉魯肽0050100nM*,#,$,P<0.01與未處理組相比ox-LDL利拉魯肽-+++0050100nMox-LDL利拉魯肽-+++0050100nMox-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動脈硬化斑塊形成的重要步驟。一項在人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行的體外研究顯示，利拉魯肽可減輕ox-LDL導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，單核細(xì)胞黏附，以及NO生成減少。并揭示該類作用可能通過ERK5-KLF2信號通路所實現(xiàn)。單核細(xì)胞聚集NO生成內(nèi)皮通透性*,#,$表示分別與自身前一組相比p<0.01利拉魯肽抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)誘導(dǎo)的冠狀動脈平滑肌細(xì)胞改變BeibingDi,etal.Peptides.2019;112:125–132.I型膠原GAPDH對照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉魯肽AGE+Anti-RAGE對照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉魯肽對照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉魯肽AGE+Anti-RAGEI型膠原濃度012345*##對照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉魯肽AGE+Anti-RAGEI型膠原(用GAPDH標(biāo)準(zhǔn)化）00.20.40.6*##*與BSA或?qū)φ战M比較p<0.05，#與AGES組比較p<0.05*與BSA(牛血清白蛋白)或?qū)φ战M比較p<0.05，#與AGEs組比較p<0.05對照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉魯肽I型膠原(用GAPDH標(biāo)準(zhǔn)化）00.20.40.6*#SMC中I型膠原表達(dá)對照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉魯肽I型膠原濃度012345*#SMC周圍培養(yǎng)液I型膠原濃度在糖尿病患者冠脈病變中發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞存在亞型轉(zhuǎn)換，常表現(xiàn)為從梭狀收縮亞型轉(zhuǎn)換為菱形分泌亞型，從而加速冠狀動脈粥樣硬化。既往研究認(rèn)為，AGEs在這一過程中起重要作用一項在大鼠冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中進(jìn)行的體外研究顯示，利拉魯肽可顯著抑制AGEs誘導(dǎo)的冠脈平滑肌細(xì)胞形態(tài)改變及收縮纖維解離。同時，可減少AGEs誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞來源的I型膠原生成和分泌。上述作用通過抑制NF-κB信號通路及激活PKA信號通路實現(xiàn)利拉魯肽減少高血脂、糖尿病導(dǎo)致的動脈硬化斑塊形成MasakazuKoshibu,

etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2019;316:E895–E907.正常血糖對照組鹽水低劑量利拉魯肽高劑量利拉魯肽最終體質(zhì)量，g26.8士0.823.8士0.825.6士0.823.0士0.6*脈搏頻率，搏動/分鐘639士6604士13621士19643士12SBP,mmHg130士5134士4117士6116士6HbA1c,%4.7士0.19.4士0.3**9.1士0.2**8.9士0.6**活性GLP-1，pmol/lNA2.8士0.34.7士1.26.3士1.1十總膽固醇，mg/dl349士12599士54*553士47615+74*甘油三酯，mg/dl139士12192士26194士40234士64HDL-C,mg/dl58士261士551士554士12正常血糖對照組鹽水低劑量利拉魯肽高劑量利拉魯肽正常血糖對照組鹽水低劑量lira高劑量lira油紅O染色(%)04812斑塊體積(mm2)00.20.40.60.8正常血糖對照組鹽水低劑量lira高劑量lira正常血糖對照組鹽水低劑量利拉魯肽高劑量利拉魯肽最終體質(zhì)量，g26.8士0.823.8士0.825.6士0.823.0士0.6*SBP,mmHg130士5134士4117士6116士6HbA1c,%4.7士0.19.4士0.3**9.1士0.2**8.9士0.6**總膽固醇，mg/dl349士12599士54*553士47615+74*甘油三酯，mg/dl139士12192士26194士40234士64HDL-C,mg/dl58士261士551士554士12*P<0.05與正常血糖對照組相比；**P<0.01與正常血糖對照組相比.****MOMA2(mm2)0.40.30.20.1正常血糖對照組鹽水低劑量lira高劑量lira**????*P<0.05與正常血糖對照組相比；**P<0.01與正常血糖對照組相比；?P<0.05與鹽水組相比糖尿病患者多合并脂質(zhì)代謝異常，兩者可相互促進(jìn)加速動脈硬化進(jìn)程一項動物研究顯示，在應(yīng)用STZ誘導(dǎo)高血糖的ApoE-/-小鼠中，即使在各組代謝指標(biāo)無明顯差異的情況下，利拉魯肽干預(yù)的小鼠的動脈硬化脂質(zhì)斑塊容量、斑塊體積以及斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞均顯著低于對照組利拉魯肽可抑制血小板激活和聚集CristinaBarale,etal.ThrombHaemost.2017;117:1115–1128.一項體外研究采用從健康志愿者體內(nèi)采集的血小板，將其暴露于nativeGLP-1(7-36)，GLP-1代謝產(chǎn)物(9-36)及GLP-1類似物利拉魯肽中，結(jié)果顯示包括利拉魯肽在內(nèi)的所有GLP-1相關(guān)肽類均可減少花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的血小板激活，以及膠原途徑的血小板聚集。這一過程可能通過GLP-1樣肽增加NO生成相關(guān)激動劑一氧化氮供體激動劑GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)利拉魯肽活化抑制(血小板)基礎(chǔ)硝普鈉硝普鈉硝普鈉硝普鈉020406080100+GLP-1(9-36)+GLP-1(7-36)+Lira*##*#*#無Exendin(9-39)Exendin(9-39)+GLP-1(9-36)基礎(chǔ)硝普鈉硝普鈉硝普鈉硝普鈉020406080100+GLP-1(7-36)+Lira*##*#*#無Exendin(9-39)Exendin(9-39)AA途徑的血小板最大聚集膠原途徑的血小板最大聚集注：硝普鈉(SNP)為一氧化氮外源供體；Exendin(9-39)：GLP-1R特異性拮抗劑艾塞那肽醋酸艾塞那肽腸促胰島素類似物*p<0.05與單獨(dú)SNP組相比,#p<0.05與基礎(chǔ)組相比.目錄利拉魯肽可通過特殊機(jī)制抑制動脈硬化斑塊發(fā)生及發(fā)展02利拉魯肽減少包括心血管死亡在內(nèi)的終末心臟事件發(fā)生03利拉魯肽可調(diào)節(jié)T2DM患者合并的多種冠心病危險因素0132主要復(fù)合結(jié)局的時間事件分析為首先發(fā)生的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中.應(yīng)用Kaplan–Meier法評估累計發(fā)生率，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型評估風(fēng)險比.數(shù)據(jù)分析被截斷在54個月,因為在54月后僅有少于10%的患者繼續(xù)觀察

CI:置信區(qū)間;CV:心血管r;HR:危險比.發(fā)生MACE的患者比例(%)自隨機(jī)后的時間(月)HR=0.8795%CI(0.78;0.97)p<0.001fornon-inferiorityp=0.01forsuperiority06121824303642485405101520安慰劑利拉魯肽HR=0.8795%CI(0.78;0.97)非劣效檢驗p<0.001優(yōu)效性檢驗p=0.01MarsoSP,

etal.NEnglJMed;375(4):311-22.LEADER研究顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽顯著減少M(fèi)ACE(心血管死亡、非致死心梗、非致死卒中復(fù)合終點)發(fā)生風(fēng)險。對于冠心病終末事件，利拉魯肽顯著減少心肌梗死發(fā)生HR=0.86(95%CI0.73–1.00),p=0.046利拉魯肽減少M(fèi)ACE發(fā)生風(fēng)險，同時減少心肌梗死發(fā)生風(fēng)險利拉魯肽減少心血管死亡及全因死亡風(fēng)險HR

(95%CI)p-value利拉魯肽安慰劑N%RN%R受試者人數(shù)4668100.04672100.0全因死亡0.85(0.74;0.97)0.023818.22.14479.62.5心血管死亡0.78(0.66;0.93)0.0072194.71.22786.01.6非心血管死亡0.95(0.76;1.18)0.661623.50.91693.61.0HR

(95%CI)傾向于安慰劑傾向于利拉魯肽將治療作為固定因子，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸計算危險比和p值.%,占治療組人數(shù)的百分比;CI,置信區(qū)間CV,心血管;HR,風(fēng)險比;N,受試者人數(shù);R,100患者年的發(fā)生率.MarsoSP,

etal.NEnglJMed;375(4):311-22.LEADER研究同樣顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽顯著降低心血管死亡及全因死亡真實世界研究同