臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用課件

臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用北京大學(xué)第一醫(yī)院崔一民Cuiymz臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床藥理與臨床藥學(xué)概念臨床藥理學(xué)是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科。它既是藥理研究中的最后綜合階段，也是藥理學(xué)的一個新分枝。區(qū)別于基礎(chǔ)藥理研究的主要特征是，臨床藥理學(xué)的研究系在人體內(nèi)進行的。臨床藥理研究是評價新藥的最重要的內(nèi)容之一。

臨床藥學(xué)是以病人為對象，研究合理、有效與安全用藥的科學(xué)。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床藥理與臨床藥學(xué)異同臨床藥理臨床藥學(xué)理論實踐單一綜合安全、有效安全、合理限定人群不限定人群上市前、后上市后醫(yī)師、藥師藥師、醫(yī)師臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床藥理與臨床藥學(xué)范疇臨床藥理臨床藥學(xué)臨床試驗用藥方案藥物相互作用配伍禁忌治療藥物監(jiān)測劑量調(diào)整遺傳藥理學(xué)個體化給藥健康人PK特殊人群PK…………臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床試驗的局限性臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用候選藥物篩選臨床前研究+臨床研究

（動物實驗/體外實驗）（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）批準(zhǔn)上市臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床試驗應(yīng)用的局限性1、病例少

上市前的臨床研究（Ⅰ~Ⅲ期）樣本數(shù)量一般在500-1000例（Ⅰ期20~100例，Ⅱ期100~200例，Ⅲ期300~500例）預(yù)計ADR發(fā)生率觀察到ADR所需樣本數(shù)

1例2例3例

1/100（常見）3004806501/1000（偶見）3,0004,8006,5001/2000（罕見）6,0009,60013,0001/10,000（十分罕見）30,00048,00065,000臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床試驗應(yīng)用的局限性2、研究時間短在臨床研究中病人應(yīng)用藥物的時間一般都較短。

可能存在的問題：藥品上市后病人應(yīng)用藥物的時間可能會大大超過臨床研究用藥的時間，在研究時間較短的情況下，對長期連續(xù)用藥的安全預(yù)測有一定局限性。

臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床試驗應(yīng)用的局限性3、試驗對象范圍窄

處于生長發(fā)育期的青少年和老年人以及伴有嚴(yán)重肝、腎、心血管疾病、造血系統(tǒng)疾病的病人一般都不能作為上市前臨床試驗的主體。而藥物上市后，會廣泛應(yīng)用于各種病人。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床試驗應(yīng)用的局限性4、用藥條件控制嚴(yán)格嚴(yán)格控制合并用藥，導(dǎo)致上市后藥物相互作用風(fēng)險加大。5、研究目的單一不符合適應(yīng)癥的病人不會作為試驗病例，而上市后藥物的應(yīng)用面則相當(dāng)廣泛，可能會用于其它非適應(yīng)癥治療。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用藥代動力學(xué)參數(shù)的臨床應(yīng)用臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用藥代動力學(xué)參數(shù)臨床應(yīng)用系統(tǒng)“暴露”參數(shù)-Cmax、

Cssmax

、AUC等。系統(tǒng)內(nèi)作用及滯留時間參數(shù)-tmax、

t1/2

等。系統(tǒng)內(nèi)分布程度參數(shù)-Vd

。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用曲線下面積AUC

（Areaundercurvemg·h/L）

指血中藥物從零時間起至所有原形藥物排盡為止，這段時間內(nèi)血藥濃度－時間曲線下總面積。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用生物利用度

（bioavailability,F,%）

是指非血管內(nèi)給藥，藥物被吸收入血循環(huán)后的相對量。表示一個制劑可被機體吸收利用的程度，是評價制劑有效性的指標(biāo)。絕對生物利用度和相對生物利用度。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用相對生物利用度臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用藥物在機體內(nèi)形成動態(tài)分布后，其血藥濃度變化一半所需要的時間。

半衰期反映藥物在體內(nèi)滯留時間，被機體清除的快慢。生物半衰期

（Biologicalhalf-life,t1/2）臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用分類半衰期代表藥物超短半衰期藥物<1h胰島素，青霉素，速尿，等短半衰期藥物1~4h利福平，華法令，慶大霉素，利多卡因，等中長半衰期藥物4~8h茶堿，甲磺丁脲，左氧氟沙星等長半衰期藥物8~24h心得安，磺胺嘧啶，莫西沙星，等超長半衰期藥物>24h安定，地高辛，阿奇霉素等藥物的半衰期分類及其代表臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用表觀分布容積Vd

（apparentvolumeofdistribution,VdL/kg）藥物在體內(nèi)分布達動態(tài)平衡后，假設(shè)體內(nèi)各部位的藥物濃度相當(dāng)于血中的藥物濃度，這時藥物在體內(nèi)分布的空間稱為分布容積。Vd是一抽象概念，并不一定代表生理或解剖學(xué)的真正容積。Vd的大小可以粗略地反映藥物在體內(nèi)分布廣泛與否的程度。Vd大提示藥物在體內(nèi)分布面廣或可能與某種組織有高度的親合力。Vd的實用意義在于用它估算血藥濃度，設(shè)計給藥方案。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用表觀分布容積所對應(yīng)的生理介質(zhì)5血管內(nèi)分布（伊文氏蘭）

10~20血管內(nèi)、細胞外液分布（菊粉）

20~30細胞內(nèi)液分布

40全身分布（D2O）>100~200深部組織內(nèi)儲存（阿奇霉素）60kg成人體液總?cè)萘?6L（血漿，3.0L；細胞內(nèi)液，25L；細胞外液，8L）臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用特殊人群用藥臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用妊娠期生理：各系統(tǒng)發(fā)生明顯適應(yīng)性生理變化，對藥物動力學(xué)也產(chǎn)生很大影響，如孕期血容量增加，藥物吸收后稀釋度也增加，故藥物需要高于非孕期，然而孕期雌激素水平增高，膽汁淤積于肝臟，藥物排出減慢，另外孕期腎血流量增加，可加速部分藥物排出。胎盤屏障作用：幾乎所有藥物都能通過胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，然而藥物轉(zhuǎn)運的速度與胎盤合體血管膜（VSM）的通透性速度與面積有關(guān)。藥物本身的特點和母體胎兒肝循環(huán)中藥物的濃度差是影響藥物轉(zhuǎn)運速度和程度的主要因素。分子量小、脂溶性高、非結(jié)合的、非離子化程度高的藥物易通過胎盤，母體循環(huán)中藥物濃度與藥物劑量、給藥途徑、療程長短有關(guān)。胎兒生理特點：受精后7天內(nèi)受精卵在輸卵管和子宮腔內(nèi)尚未種植，不受藥物的影響。受精后8～15天內(nèi)雖已著床，但組織尚未分化，藥物對胚胎是“全”或“無”的影響。若有影響，則導(dǎo)致流產(chǎn)，不致產(chǎn)生畸形。胚胎發(fā)育的3～8周是細胞強度分化期，對致畸因子高度敏感，易受藥物作用致畸。8周以后為胎兒期，藥物的致畸作用明顯減少，但是初孕3個月以內(nèi)是胚胎各器官發(fā)育分化階段，用藥要特別慎重。妊娠期婦女藥代動力學(xué)臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用A類：對照研究顯示無害。已證實此類藥物對人胎兒無不良影響，是最安全的。B類：對人類無危害證據(jù)。動物實驗對胎畜有害，但在人類未證實對胎兒有害，或動物實驗對胎畜無害，但在人類尚無充分研究。C類：不能除外危害性。動物實驗可能對胎畜有害或缺乏研究，在人類尚缺乏有關(guān)研究，但對孕婦的益處大于對胎兒的危害。如喹諾酮類的諾氟沙星、環(huán)丙沙星等。D類：對胎兒有危害。市場調(diào)查或研究證實對胎兒有害，但對孕婦的益處超過對胎兒的危害。X類：妊娠期禁用。在人類或動物研究，或市場調(diào)查均顯示對胎兒危害程度超過了對孕婦的益處，屬妊娠期禁用藥。如抗病毒的利巴韋林。FDA對妊娠期婦女用藥分類臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用醫(yī)學(xué)上“兒童”的年齡分段嬰兒期（出生～1歲）幼兒期（1～3歲）學(xué)齡前期（3～6、7歲）學(xué)齡初期（6、7～11、12歲）學(xué)齡中期或少年期（11、12～14、15歲）學(xué)齡晚期或青年期（14、15～17、18歲）臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用“兒童”藥代動力學(xué)特點蛋白結(jié)合：藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力低者效果較差，新生兒期下列藥物與血清蛋白的結(jié)合能力較差：氨芐青霉素、苯巴比妥、阿托品等。肝藥酶系統(tǒng)：某些藥物，對新生兒及早產(chǎn)兒易產(chǎn)生毒性作用。因新生兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育未成熟，在肝內(nèi)不能正常地進行代謝、解毒，如安定的半衰期成人為18小時，而早產(chǎn)兒為54小時。組織分布：藥物在組織內(nèi)分布隨年齡而異：如小嬰兒腦內(nèi)巴比妥類、嗎啡、四環(huán)素濃度較年長兒高。皮膚：小兒尤其是新生兒，皮膚、黏膜面積相對比成人大，皮膚角化層尚未發(fā)育完善，故無論對皮膚、滴眼及滴鼻藥物的吸收量都較多，過量使用可能引致中毒。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用肝功能不全患者藥代動力學(xué)藥物代謝酶活性：P450酶活性將受到不同程度的影響。藥物血漿蛋白結(jié)合：白蛋白和－酸性糖蛋白合成減少，血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高，作用增強。膽排泄：膽管閉塞癥對膽汁排泄的影響。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用老年人患者藥代動力學(xué)吸收：胃液分泌機能下降，pH上升，消化道運動降低，血流量下降。分布：藥物血漿蛋白減少，游離藥物濃度升高；脂肪比例上升，體重下降，水分下降。代謝：P450酶活性下降，t1/2延長。排泄：腎血流量減少，腎小球濾過率下降；腎小管分泌能力下降，t1/2延長。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用腎臟功能排泄水分、代謝產(chǎn)物、廢物，保留有用物質(zhì)調(diào)節(jié)水分和滲透壓調(diào)節(jié)電解質(zhì)及酸堿平衡制造某些重要的生理活性物質(zhì)臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用腎功能減退腎功能減退對抗菌藥物體內(nèi)藥代過程的影響吸收:嚴(yán)重腎損時,抗菌藥的吸收過程受影響分布:藥物在體內(nèi)的分布發(fā)生改變代謝:代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積累消除:排泄減少,導(dǎo)致血藥濃度升高臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用對吸收過程影響腎衰時抗菌藥的吸收速率降低，吸收程度減慢，主要是患者全身情況差，口服、肌肉注射吸收都減少，所以應(yīng)靜脈給藥。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用對分布過程影響藥物的分布容積（Vd）在腎功能減退時，因多種原因影響而發(fā)生變化。如水腫、脫水、血漿蛋白的降低、藥物與蛋白結(jié)合減少，游離部分增加，分布容積增大，最終血藥濃度值比正常腎功能值略低。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用對藥物代謝的影響藥物經(jīng)腎小球分泌或肝臟代謝后，大多數(shù)極性升高，成為易溶的代謝物經(jīng)腎排泄。腎功能減退時，其代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積累，由于生化轉(zhuǎn)換的結(jié)果，使藥物的抗菌效果或降低，或消失，毒性增加，藥物在體內(nèi)許多具體過程不為人知。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用對消除過程的影響總的清除速度常數(shù)Kel=Kr+Knr

血漿半衰期t1/2=0.693/KelKr經(jīng)腎排泄,Knr非經(jīng)腎排泄當(dāng)腎功能正常時，Kr遠超過Knr腎功能減退時Kr降低,Kel也降低腎清除率降低，藥物的半衰期延長，體內(nèi)藥物清除減少，蓄積增加，血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用抗菌藥物易引起腎毒性的原因腎臟血流豐富，所以在腎組織的藥物濃度高。藥物由腎小球分泌或腎小管再吸收，因而腎小管接觸高濃度藥物。腎臟內(nèi)皮細胞表面積大，容易形成抗原抗體復(fù)合物，腎功能損害時經(jīng)腎排泄藥物或代謝藥物的沉積增加，容易在體內(nèi)積聚，是增加腎毒性和其他系統(tǒng)毒性的重要原因。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用調(diào)整給藥方案的根據(jù)腎功能損害的程度抗生素對腎毒性的大小藥代動力學(xué)抗生素在血透或腹透后可清除的程度臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用調(diào)整給藥方案的其它根據(jù)半衰期的長短是調(diào)整給藥方案的重要依據(jù)，但不同的患者半衰期的長短有很大的差異，所以對腎毒性大的藥物必須進行藥物濃度的監(jiān)測，并制定個體化給藥方案。根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)代謝過程和排泄途徑，以及對腎臟及其他靶器官毒性大小選用劑量。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用腎功能減退時抗生素半衰期的改變Ⅰ劑量略減藥物t1/2β(h)藥物t1/2β(h)正常腎損正常腎損紅霉素1.45~6哌拉西林13.3~5.1克拉霉素5~722頭孢曲松812~15利奈唑胺6.47.1頭孢噻肟1.715~35利福平1.5~51.8~11氟康唑37100氨芐西林17~20阿莫西林/克拉維酸1.3/13~20/4阿莫西林15~20臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用Ⅱ劑量減少腎功能減退時抗生素半衰期的改變藥物t1/2β(h)藥物t1/2β(h)正常腎損正常腎損青霉素0.56~20頭孢氨芐0.95~30羧芐西林1.013~16頭孢拉定0.7~28~15替卡西林1.213頭孢孟多210替卡/克拉維酸1/113/4頭孢西丁0.812~23頭孢唑啉1.940~70頭孢呋辛1.217頭孢噻吩0.53~18頭孢他啶1.715~35臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用腎功能減退時抗生素半衰期的改變藥物t1/2β(h)藥物t1/2β(h)正常腎損正常腎損慶大霉素2~320~60萬古霉素6200~250妥布霉素2~320~60替考拉寧4562~230奈替米星2~335~75氟胞嘧啶3~675~200阿米卡星1.4~2.317~150更昔洛韋2.975~200卡那霉素2~327~30利巴韋林鏈霉素2~330~80Ⅲ避免使用臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用腎功能減退時抗生素半衰期的改變Ⅳ.不宜應(yīng)用者藥物t1/2β（h）正常腎損四環(huán)素8.557~108呋喃妥因0.51.0萘啶酸1.521臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用調(diào)整給藥方案方法按原劑量或略減少劑量

這類藥主要是經(jīng)過肝臟代謝或經(jīng)膽排泄的藥物，大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素等，利福平，多烯四環(huán)素，酮康唑，依法韋倫和頭孢類的部分品種。主要經(jīng)肝腎或膽排泄的抗生素也在此范圍內(nèi)。腎功能輕度損害時，某些青霉素，如氨芐西林，哌拉西林，苯唑西林和大部分或部分由肝臟系統(tǒng)排泄的頭孢菌素類，如頭孢哌硐，頭孢曲松以及在體內(nèi)代謝的頭孢噻肟均可按常規(guī)劑量給藥。腎功能中度以上損害時，則要減量使用。氯霉素，兩性霉素B腎功能減退時半衰期輕度延長，但有明顯的血液和腎毒性，需要根據(jù)病情權(quán)衡利弊是否減量或用其他的藥替代。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用調(diào)整給藥方案方法需要適當(dāng)調(diào)整劑量

這類藥無明顯或只有輕度的腎毒性，但排泄途徑主要經(jīng)腎臟。腎功能減退時抗菌藥物在體內(nèi)積聚增加，t1/2明顯延長。當(dāng)腎功能輕、中、重度損害時，哌拉西林、苯唑青霉素和大部分或部分由肝膽系統(tǒng)排泄的頭孢菌素類頭孢哌酮、頭孢曲松以及在體內(nèi)代謝的頭孢噻肟等均可按一般劑量給藥，但腎功能中度以上損害時則要減量使用。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用調(diào)整給藥方案方法劑量必須減少

這類藥主要經(jīng)過腎排泄并且有明顯的腎毒性，如氨基苷類、阿米卡星、奈替米星，妥布霉素和萬古霉素等在腎功能減退時，極易在體內(nèi)積累，血藥濃度升高——導(dǎo)致腎、耳毒性，即使腎功能輕度損害時，也應(yīng)監(jiān)測血藥濃度調(diào)整給藥劑量，防止腎耳毒性，血透、腹透可用全量或半量。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用調(diào)整給藥方案方法腎功能損害時不適用的藥

四環(huán)素（多烯環(huán)素除外）、呋喃類、萘啶酸等，四環(huán)素可加重腎損害。呋喃類、萘啶酸可在體內(nèi)積累而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用藥物代謝臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用細胞色素P450

細胞色素P450是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶。主要參與代謝外源性物質(zhì)以及內(nèi)源性生理化合物在體內(nèi)的氧化、還原、水解等1相反應(yīng)。參與藥物代謝的主要有CYP1、CYP2和CYP3。其中大多數(shù)臨床藥物的代謝主要經(jīng)CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4代謝。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他14%人肝臟細胞色素P450亞型及比例臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用細胞色素P450與藥物效應(yīng)相關(guān)的基因多態(tài)性研究

CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4＋5（該酶表型-基因型之間的相關(guān)性還不明確）臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用由CYP3A代謝的藥物催眠鎮(zhèn)靜藥三唑侖,咪達唑侖抗焦慮藥阿普唑侖,地西泮抗抑郁藥米帕明,阿米替林抗癲癇藥卡馬西平抗心律不齊藥胺碘酮,利多卡因,喹尼丁,普羅帕酮,丙吡胺Ca拮抗劑硝苯地平,地爾硫卓,維拉帕米抗高血脂藥辛伐他汀,西立伐他汀(1997-2001)抗組胺藥特非那丁(1985-1998),阿司咪唑(1988-1999,部分國家)抗?jié)兯帄W美拉唑抗菌藥紅霉素,交沙霉素,克拉霉素,羅紅霉素免疫抑制劑環(huán)孢菌素，他克莫司激素類藥物十一烷酸睪酮,可的松,黃體酮,他莫昔芬,乙炔雌二醇臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用抑制CYP3A的藥物抗真菌藥（咪唑類）酮康唑，

咪康唑，

伊曲康唑，

氟康唑抗菌藥（大環(huán)內(nèi)酯類）紅霉素，

克拉霉素抗?jié)兯幬髅滋娑YP3A的誘導(dǎo)劑（用人肝細胞進行的研究）藥物CYP3A活性比（與對照比較）利福平3.7-24.0地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0磺吡酮6.0卡馬西平16.0臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用Ca拮抗劑與伊曲康唑

病例

患者：68歲，女性。高血壓。

經(jīng)過：為了治療高血壓，3年來，一直服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用異曲康唑，200mg，一天兩次，每月7日為一療程，口服3個療程。開始服用異曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用異曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用不良反應(yīng)的機制

1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫鈣拮抗劑的降壓效果主要是因為這一類藥物具有血管擴張作用。如果血管擴張過度，會出現(xiàn)面色潮紅，眩暈，低血壓，頭痛等不良反應(yīng)。下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng)，出現(xiàn)頻率5%以下，也有報道10%以下。這種藥物不良反應(yīng)，當(dāng)血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險性越高。2）咪唑類抗真菌藥抑制鈣