第十二章 制劑分析課件

第十二

章制劑分析2024/11/13第十二章制劑分析第十二章第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn) Specialfeature第二節(jié)片劑和注射劑的分析GeneraldetectioninTablets&Injection第三節(jié)片劑和注射劑中藥物的含量測定Interferences&theirelimination第四節(jié)復(fù)方制劑的分析Assayofcompoundpreparations2024/11/13第十二章制劑分析第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

Specialfeatures藥物制成適合臨床使用的形式，即為藥物制劑均包括性質(zhì)、鑒別、檢查、含量測定等基本項(xiàng)目含量表示方法不同受輔料的影響、安全、有效性的要求質(zhì)量檢驗(yàn)的指標(biāo)和方法常常不同2024/11/13第十二章制劑分析制劑標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目比原料藥復(fù)雜UV法254nmUV法306nm雙波長UV法鹽酸氯丙嗪非水滴定法原料片劑注射劑(抗氧劑)片劑注射劑糖漿劑口服濃縮液(USP24)

制劑標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目比原料藥復(fù)雜2024/11/13第十二章制劑分析一、藥物制成制劑的目的1.防治和診斷疾病的需要；2.保證藥物用法和用量的準(zhǔn)確；3.增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性；4.藥物使用、貯存和運(yùn)輸方便；延長藥物生物利用度；6.降低藥物毒性和副作用。2024/11/13第十二章制劑分析中國藥典（2005年版）二部（18種）片劑膠囊劑滴眼劑露劑膜劑注射劑軟膏劑茶劑酊劑眼膏劑氣霧劑乳劑栓劑滴丸劑糖漿劑混懸劑口服溶液劑（口服劑）顆粒劑2024/11/13第十二章制劑分析二、制劑分析（一）定義

利用物理、化學(xué)或生物測定方法對(duì)不同劑型的藥物進(jìn)行檢驗(yàn)分析，以確定其是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2024/11/13第十二章制劑分析符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）不同制劑2024/11/13第十二章制劑分析（二）制劑分析的特點(diǎn)（與原料藥的區(qū)別）1.檢驗(yàn)項(xiàng)目和要求不同例

VitC

原料制劑（片）【性狀】

熔點(diǎn)，比旋度外觀顏色【鑒別】

化學(xué)法，IR化學(xué)法【檢查】溶液的澄清度與顏色溶液的顏色熾灼殘?jiān)亓坎町愯F，銅，重金屬崩解時(shí)限【含量測定】

碘量法碘量法2024/11/13第十二章制劑分析雜質(zhì)檢查的項(xiàng)目不同：一般原料藥項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目不需重復(fù)檢查，只檢查在制備和儲(chǔ)運(yùn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項(xiàng)目。如：鹽酸普魯卡因注射液“對(duì)氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸”2024/11/13第十二章制劑分析雜質(zhì)限量的要求不同：如：阿司匹林“水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%2024/11/13第十二章制劑分析含量表示方法及合格范圍不同：片劑原料%標(biāo)示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0紅霉素≥920單位/g90.0～110.02024/11/13第十二章制劑分析2.干擾組分多（要求方法具有一定的專屬性）附加成份：賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑：復(fù)方磺胺甲惡唑碘胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶2024/11/13第十二章制劑分析鹽酸氯丙嗪（含量測定）原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測

254nm)注射劑：UV法(λ測306nm)2024/11/13第十二章制劑分析3.主要成分含量低（要求方法具有一定的靈敏度）硫酸阿托品（含量測定）原料：非水滴定法片劑注射劑酸性染料比色法2024/11/13第十二章制劑分析制劑含量測定：強(qiáng)調(diào)選擇性、要求靈敏度高

原料含量測定：強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確度、精密度2024/11/13第十二章制劑分析4.含量測定結(jié)果的計(jì)算方法不同原料藥含量測定結(jié)果的計(jì)算2024/11/13第十二章制劑分析片劑：2024/11/13第十二章制劑分析一、常規(guī)檢查項(xiàng)目（一）片劑的檢查項(xiàng)目

片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)壓制而成的片狀或異形片狀的制劑。第二節(jié)片劑和注射劑的分析2024/11/13第十二章制劑分析一四二三片劑的檢查項(xiàng)目重量差異崩解時(shí)限含量均勻度溶出度2024/11/13第十二章制劑分析1.性狀

要求外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。素片色澤光潔度片形完整性硬度包衣片光亮度色澤均勻度包衣完整性2024/11/13第十二章制劑分析例素片

取一定量片劑，鋪在白色板（或紙）上，在規(guī)定光源、光線與片劑的距離下用眼睛觀察，檢查色澤，黑點(diǎn)，色斑，麻點(diǎn)（坑），缺角，裂縫，花斑，油污等，進(jìn)行程度和數(shù)量的登記。2024/11/13第十二章制劑分析2.重量差異藥典附錄定義:

每片重量與平均重量之差異（1）規(guī)定≤0.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%糖衣片、薄膜衣片應(yīng)包衣前檢查2024/11/13第十二章制劑分析（2）方法20片（素片）平均重量每片重量與平均片重比較與標(biāo)示片重比較（3）規(guī)定超出限度片≤2片超出限度1倍片≤1片2024/11/13第十二章制劑分析3.崩解時(shí)限藥典附錄用崩解儀測定定義:固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、軟化）所需時(shí)間的限度2024/11/13第十二章制劑分析藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過程如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題某些藥理作用劇烈，安全指數(shù)小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，維持藥效的時(shí)間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應(yīng)予以控制。2024/11/13第十二章制劑分析（1）規(guī)定37℃素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′腸溶衣片=120′完整(鹽酸液)≤60′崩解(緩沖液)泡騰片≤5′（15~25℃）2024/11/13第十二章制劑分析（2）方法6片同時(shí)測定不合格時(shí)另取6片復(fù)試2024/11/13第十二章制劑分析

除另有規(guī)定外，

片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，每片(個(gè))標(biāo)示量小于10mg或主藥含量小于每片(個(gè))重量5%者；4.含量均勻度小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末中的每片(個(gè))含量偏離標(biāo)示量的程度。

其他制劑，每個(gè)標(biāo)示量小于2mg或主藥含量小于每個(gè)重量2%者，均應(yīng)檢查含量均勻度。復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分。

凡檢查含量均勻度的制劑，不再檢查重(裝)量差異。2024/11/13第十二章制劑分析5.微生物限度藥典附錄微生物檢定法規(guī)定細(xì)菌≤1000個(gè)/g霉菌≤100個(gè)/g大腸桿菌不得檢出2024/11/13第十二章制劑分析【注射液的裝量】

【注射用無菌粉末的裝量差異】

【澄明度】

【無菌】

【熱原】或【細(xì)菌內(nèi)毒素】

【不溶性微粒】

注射劑大都血管內(nèi)直接給藥，部分肌肉注射。安全性要求與檢查必須特別嚴(yán)格。

（二）注射劑的檢查項(xiàng)目2024/11/13第十二章制劑分析藥典附錄1.裝量檢查液體制劑用干燥注射器抽取檢查2.裝量差異檢查無菌粉末用分析天平精密稱定檢查用5瓶，復(fù)試用10瓶2024/11/13第十二章制劑分析為保證注射用量不少于標(biāo)示量，灌裝標(biāo)示裝量為50ml與50ml以下的注射液時(shí)，應(yīng)按下表適當(dāng)增加裝量。

【注射液的裝量】除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加裝量應(yīng)能保證每次注射用量。2024/11/13第十二章制劑分析3.澄清度檢查液體制劑用傘棚式裝置檢查衛(wèi)生部【W(wǎng)S1-362(B-121)-91】《澄清度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》2024/11/13第十二章制劑分析4.無菌檢查微生物檢定法5.pH檢查用pH計(jì)檢定2024/11/13第十二章制劑分析5.熱原熱原：ChP采用家兔法熱源指藥品中含有的能引起體溫升的雜質(zhì)2024/11/13第十二章制劑分析6.細(xì)菌內(nèi)毒素是細(xì)胞壁的組分，熱源主要來源于細(xì)菌內(nèi)毒素。鱟hòu試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素的凝聚反應(yīng)（1）凝膠法（2）光度測定法熱原和細(xì)胞內(nèi)毒素檢查時(shí)只需選一種即可。2024/11/13第十二章制劑分析7.不溶性微粒⑴顯微計(jì)數(shù)法⑵光阻法2024/11/13第十二章制劑分析檢查法注射液的標(biāo)示裝量為2ml或2ml以下者取供試品5支，

2ml以上至10ml者取供試品3支，

10ml以上者取供試品2支；開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入標(biāo)化的量具內(nèi)，在室溫下檢視；測定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷至室溫檢視，每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。注射液的標(biāo)示裝量為50ml以上至500ml的按最低裝量檢查法(附錄ⅩF)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。2024/11/13第十二章制劑分析二、片劑含量均勻度檢查和溶出度測定（一）含量均勻度檢查1.定義

檢查小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末劑中單劑含量偏離標(biāo)示量的程度

.凡檢查此項(xiàng)的制劑不再檢查重量差異2024/11/13第十二章制劑分析2.方法與計(jì)算計(jì)量型方案，二次抽檢法，以標(biāo)示量為參照值

用規(guī)定的含量測定方法分別測定10片（個(gè)）藥物，計(jì)算每片（個(gè)）的含量Xi，然后計(jì)算

A+1.8S=？

S=標(biāo)準(zhǔn)差2024/11/13第十二章制劑分析3.判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）A+1.80S≤15.0（2）A+S＞15.0符合規(guī)定不符合規(guī)定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0另取20片復(fù)試,按30片計(jì)A+1.45S≤15.0符合規(guī)定（若改變限度，則改15.0）2024/11/13第十二章制劑分析2024/11/13第十二章制劑分析重量差異試驗(yàn)含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或較難混合均勻者檢查指標(biāo)片重差異每片含量偏離標(biāo)示量的程度特點(diǎn)簡便快速準(zhǔn)確2024/11/13第十二章制劑分析地西泮片DixipanPianDiazepamTablets【規(guī)格】(1)2.5mg(2)5mg含量均勻度取本品1片，置100ml量瓶中，加水5ml，振搖，使藥片崩解后，加0.5%硫酸的甲醇溶液約60ml，充分振搖使地西泮完全溶解，用加0.5％硫酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，置25ml量瓶中，用0.5％硫酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在284nm的波長處測定吸收度，按C16H13ClN2O的吸收系數(shù)（）為454計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定（附錄ⅩE）。舉例2024/11/13第十二章制劑分析105.64100.71104.64104.66100.81101.23104.48100.63101.00102.50地西泮片含量均勻度含量(標(biāo)示量％)A+1.8s＝5.97小于15.0判斷為：合格

X＝102.26;A=abs(100-

X)=2.26S＝2.062024/11/13第十二章制劑分析國外含量均勻度檢查方法與中國藥典有區(qū)別取10片，每片含量與平均含量比較。每片含量不得超平均含量的85%-115%75%-125%1片不合格75%-125%<1片>85%-115%;另取20片復(fù)檢，以30片計(jì)算其中可有1片75%-125%<1片>85%-115%;2024/11/13第十二章制劑分析（二）溶出度檢查1.定義（釋放度、溶出速率）在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗(yàn)法。主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑2024/11/13第十二章制劑分析2.溶出度測定法:

溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。第一法轉(zhuǎn)籃法第二法攪拌槳法第三法小杯攪拌槳法2024/11/13第十二章制劑分析第一法轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃分籃體與籃軸兩部分，均為不銹鋼金屬材料制成。轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時(shí)，擺動(dòng)幅度不得超過±1.0mm。儀器裝置：2024/11/13第十二章制劑分析除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，注入每個(gè)操作容器內(nèi),加溫使溶劑溫度保持在37℃±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。 取供試品6片(個(gè)),分別投入6個(gè)轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始計(jì)時(shí)，

除另有規(guī)定外，至45分鐘時(shí)，在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量，立即經(jīng)不大于0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。取濾液，照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法測定，算出每片(個(gè))的溶出量。測定法：2024/11/13第十二章制劑分析由不銹鋼金屬材料制成。旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度A、B不得超過±0.5mm。第二法攪拌槳法儀器裝置：2024/11/13第十二章制劑分析同第一法。取供試品6片(個(gè)),分別投入6個(gè)操作容器內(nèi)，立即啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)并開始計(jì)時(shí)，其它同第一法測定。

用于膠囊劑測定時(shí)，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃(呈圓柱形，內(nèi)徑為12mm，長25mm，由10根不銹鋼絲(絲徑為1mm±0.1mm)焊接而成。周圍以間隔為3.5mm的不銹鋼絲螺旋纏繞，上下兩端以2根不銹鋼絲十字形固定，一端可開關(guān)。測定法：2024/11/13第十二章制劑分析除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑100～250ml注入每個(gè)操作容器內(nèi)，以下操作同第二法。

第三法小杯攪拌槳法儀器裝置：測定法：2024/11/13第十二章制劑分析【檢查】溶出度取本品，照溶出度測定法(附錄ⅩC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用上述溶劑定量稀釋制成每1ml中約含5μg的溶液，搖勻，照分光光度法(附錄ⅣA)，在240nm的波長處測定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的氯氮平對(duì)照品適量，用上述溶劑定量稀釋制成每1ml中約含5μg的溶液，同法測定吸收度，計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。【規(guī)格】

(1)25mg；(2)50mg氯氮平片2024/11/13第十二章制劑分析2.方法

取6片（個(gè)）分別置溶出度儀的6個(gè)吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測定藥物的溶出量。3.計(jì)算每片（個(gè)）溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量的%2024/11/13第十二章制劑分析4.判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)6片的溶出量均≥Q符合規(guī)定(2)Q＞僅1片＞Q-10%平均溶出量≥Q符合規(guī)定(3)僅1片＜Q-10%另取6片復(fù)試：12片中僅2片＜Q-10%平均溶出量≥Q符合規(guī)定除另有規(guī)定外，限度(Q)為標(biāo)示含量的70％。2024/11/13第十二章制劑分析三、注射劑中不溶性微粒和油溶劑的檢查（一）注射劑中不溶性微粒的檢查靜脈滴注用注射液（裝量＞100ml）2024/11/13第十二章制劑分析（二）注射劑中油溶劑的檢查以植物油為溶劑酸值≤0.56碘值79~128皂化值185~200中和1g油脂中的游離脂肪酸所需氫氧化鉀的毫克數(shù)。常用以表示其緩慢氧化后的酸敗程度。100g脂肪所攝取碘的克數(shù)。檢測時(shí)，以淀粉液作指示劑，用標(biāo)準(zhǔn)硫代硫酸鈉液進(jìn)行滴定。碘值大說明油脂中不飽和脂肪酸含量高或其不飽和程度高完全皂化1g油脂所需氫氧化鉀的毫克數(shù)。2024/11/13第十二章制劑分析(三）釋放度的測定1、第一法：緩釋和控釋制劑儀器和方法同測定溶出度，不同的是有3個(gè)時(shí)間取樣點(diǎn)。第一點(diǎn)：0.5-2h第二點(diǎn)：中間第三點(diǎn)：積累釋放率>75%2024/11/13第十二章制劑分析

判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)6片的溶出量均≥Q符合規(guī)定(2)Q＞1-2片＞Q-10%平均溶出量≥Q符合規(guī)定(3)僅1片>Q-10%<20%另取6片復(fù)試：12片中僅1-3片>Q-10%<20平均釋放量≥Q符合規(guī)定2024/11/13第十二章制劑分析2、第二法：腸溶制劑先測定酸中釋放量（HCl）再測定緩沖液中釋放量2024/11/13第十二章制劑分析

判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)6片的酸釋放量均不大于標(biāo)示量10%符合規(guī)定(2)1-2片＞10%，平均釋藥量不大于10%符合規(guī)定2024/11/13第十二章制劑分析(3)6片緩沖液中釋放量>Q(Q為標(biāo)示量的70%)Q＞1-2片＞Q-10%,平均釋放量不低于規(guī)定的限度。符合規(guī)定(4)僅1-2片<Q-10%>20%,平均釋放量不低于規(guī)定的限度另取6片復(fù)試：12片中僅1-3片<Q-10%>20%,平均釋放量≥Q符合規(guī)定2024/11/13第十二章制劑分析3、第三法：用于透皮貼劑方法：溶出度測定法中漿法2024/11/13第十二章制劑分析第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定

AssayInterferences&theirelimination一、常見干擾及排除方法二、制劑含量測定應(yīng)用示例2024/11/13第十二章制劑分析制劑附加劑可能會(huì)對(duì)藥物的測定與檢查造成影響。發(fā)生影響時(shí)應(yīng)予排除。

固體制劑附加劑：稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等。注射劑附加劑：助溶劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑等。2024/11/13第十二章制劑分析一、片劑中常見干擾和排除（一）糖類糖類： 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，是固體制劑的稀釋劑，具有還原性。

干擾氧化還原滴定：高錳酸鉀法、溴酸鉀法等。2024/11/13第十二章制劑分析排除：改用氧化電位稍低的氧化劑例硫酸亞鐵高錳酸鉀滴定法硫酸亞鐵片硫酸鈰滴定法氧化劑氧化電位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44VHNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V2024/11/13第十二章制劑分析FeSO4原料藥：

采用KMnO4法【含量測定】取本品約0.5g，精密稱定，加稀硫酸與新沸過的冷水各15ml溶解后，立即用高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯持續(xù)的粉紅色。每1ml高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO4·7H2O。

2024/11/13第十二章制劑分析FeSO4片劑：為糖衣片，【規(guī)格】0.3g

采用鈰量法【含量測定】取本品10片，置200ml量瓶中，加稀硫酸60ml與新沸過的冷水適量，振搖使硫酸亞鐵溶解，用新沸過的冷水稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙迅速濾過，精密量取續(xù)濾液30ml，加鄰二氮菲指示液數(shù)滴，立即用硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO4·7H2O。

2024/11/13第十二章制劑分析MnO4-，不合適+0.94~1.28V2024/11/13第十二章制劑分析固體制劑的潤滑劑，以硬脂酸鎂(C36H70O4Mg)和棕櫚酸鎂(C32H62O4Mg)為主的混合物。干擾作用： Mg2+干擾EDTA配位滴定； 硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定。Mg2+干擾配位滴定消除：配位常數(shù)：被測離子-EDTA>>Mg2+-EDTA，不干擾；

pH6.0~7.5，酒石酸可掩蔽。（二）硬脂酸鎂2024/11/13第十二章制劑分析1.干擾配位滴定法排除：（1）掩蔽法以硫酸奎寧片的含量測定為例2024/11/13第十二章制劑分析測定原理掩蔽除去Mg2＋干擾釋放2024/11/13第十二章制劑分析（2）改變pH或指示劑金屬離子適宜pH指示劑Al3+5～6二甲酚橙Bi3+2～3兒茶酚紫Mg2+9.7～12絡(luò)黑TpH＜9Mg2+不與EDTA反應(yīng)pH＞12Mg2+Mg(OH)22024/11/13第十二章制劑分析2.干擾非水溶液滴定法排除：（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg2024/11/13第十二章制劑分析（2）提取分離法USP提取2024/11/13第十二章制劑分析（3）UV法硬脂酸鎂無UV吸收（4）蒸餾法BP△2024/11/13第十二章制劑分析（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1.過濾法水溶性藥物2.提取分離法2024/11/13第十二章制劑分析(四)抗氧劑

具有還原性藥物的注射劑中常加抗氧劑。

抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及維生素C等。

對(duì)氧化還原滴定有干擾。2024/11/13第十二章制劑分析NaHSO3+CH3COCH3

(CH3)2C(OH)-SO3Na

碘量法測定維生素C注射液

Na2S2O5+

H2O→2NaHSO3NaHSO3+HCHO

HO-CH2-SO3Na

碘量法測定安乃靜注射液。 但是，甲醛也具有還原性。氧化電位高時(shí)不宜。亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉加入丙酮、或甲醛消除。1、加掩蔽劑2024/11/13第十二章制劑分析安乃近注射液【規(guī)格】(1)1ml∶0.25g(2)2ml∶0.5g【含量測定】精密量取本品10ml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，再加水稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取10ml，置錐形瓶中，加乙醇2ml、水6.5ml與甲醛溶液0.5ml，放置1分鐘，加鹽酸溶液(9→1000)1.0ml，搖勻，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定（控制滴定速度為每分鐘3～5ml），至溶液所顯的淡黃色在30秒鐘內(nèi)不褪。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于17.57mg的C13H16N3NaO4S·H2O。2024/11/13第十二章制劑分析2、加酸分解消除

亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉均可被酸分解，加熱逸出SO2Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2S2O3(加熱)NaHSO3+HCl→NaCl+H2SO3(加熱)SO2↑+H2OSO2↑+H2O2024/11/13第十二章制劑分析鹽酸普魯卡因胺注射液

ProcainamideHydrochlorideInjection本品為鹽酸普魯卡因胺的滅菌水溶液。【規(guī)格】(1)1ml∶0.1g(2)2ml∶0.2g(3)5ml∶0.5g(4)10ml∶1g【含量測定】精密量取本品5ml，加水40ml與鹽酸溶液(1→2)10ml，迅速煮沸，立即冷卻至室溫，照永停滴定法(附錄ⅦA)，用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于27.18mg的C13H21N3O·HCl。2024/11/13第十二章制劑分析3、加弱氧化劑氧化消除過氧化氫和硝酸，將抗氧劑(亞硫酸鹽等)氧化，而不氧化的被測藥物，不消耗滴定液。Na2SO3+H2O2→Na2SO4+H2ONa2SO3+2HNO3→Na2SO4+2NO2+H2O2024/11/13第十二章制劑分析鹽酸異丙嗪注射液【規(guī)格】

2ml∶50mg本品為鹽酸異丙嗪的滅菌水溶液。本品可加有適量的維生素C(0.01mol/LHCl中UV最大吸收243nm，吸收系數(shù)()為545～585)?！竞繙y定】精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置另一100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在299nm的波長處測定吸收度，按C17H20N2S·HCl的吸收系數(shù)()為108計(jì)算，即得。4、UV吸收譜差消除干擾2024/11/13第十二章制劑分析鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlorideUV取本品，加鹽酸溶液(9→1000)制成每1ml中含5μg的溶液，照分光光度法(附錄ⅣA)測定，在254nm與306nm的波長處有最大吸收，在254nm的波長處吸收度約為0.46。鹽酸氯丙嗪注射液本品為鹽酸氯丙嗪的滅菌水溶液?！竞繙y定】避光操作。精密量取本品適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg)，置250ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)至刻度，搖勻；精密量取10ml，置50ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)至刻度，搖勻，照分光光度法(附錄ⅣA)，在306nm的波長處測定吸收度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)()為115計(jì)算，即得?！疽?guī)格】

(1)1ml∶10mg

(2)1ml∶25mg

(3)2ml∶50mg2024/11/13第十二章制劑分析鹽酸氯丙嗪片【性狀】本品為糖衣片，除去糖衣后顯白色?！竞繙y定】

避光操作。取本品10片，除去糖衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪10mg)，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)70ml，振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，用同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置另一100ml量瓶中，加同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(附錄ⅣA)，在254nm的波長處測定吸收度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)()為915計(jì)算，即得。ChlorpromazineHydrochlorideTablets【規(guī)格】

(1)25mg

(2)50mg2024/11/13第十二章制劑分析甲萘氫醌二磷酸酯鈉注射液(USP)MenadiolSodiumInjection本品為滅菌水溶液。含苯甲酸、或苯酚抑菌劑，及焦亞硫酸鈉。5.萃取分離后UV測定：【含量測定】精密移取本品適量，用0.1mol/L鹽酸稀釋配制為每1ml含甲萘氫醌二磷酸酯鈉50

g的溶液，取上述溶液10ml置于60ml分液漏斗中，用15ml三氯甲烷提取三次，棄去有機(jī)層，取水層離心分離后作為供試液，于290nm處測定其吸收值A(chǔ)290nm。另取甲萘氫醌二磷酸酯鈉對(duì)照品同法測定，按計(jì)算含量，即得。2024/11/13第十二章制劑分析（五）溶劑油

脂溶解性藥物(甾體激素等)常配制成油溶液。

溶劑油對(duì)以水為溶劑的分析方法可產(chǎn)生影響：溶液渾濁，影響UV測定、容量滴定、HPLC測定。1、有機(jī)溶劑稀釋法 藥物標(biāo)示量高，稀釋倍數(shù)大或測定溶劑對(duì)油溶解性好，溶劑油對(duì)測定無干擾。2024/11/13第十二章制劑分析維生素E注射液

VitaminEInjection

本品為維生素E的滅菌油溶液?！竞繙y定】

精密量取本品2ml，置棕色具塞錐形瓶中，照維生素E項(xiàng)下的方法，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，密塞，搖勻，取1～3μl注入氣相色譜儀，并依法測定校正因子，計(jì)算，即得?！疽?guī)格】

1ml∶50mg維生素E

【含量測定】照氣相色譜法(附錄ⅤE)測定。 取正三十二烷適量，加正己烷溶解并稀釋成每1ml中含1.0mg的溶液，搖勻，作為內(nèi)標(biāo)溶液。

測定法取本品約20mg，精密稱定，置棕色具塞錐形瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液10ml，密塞，振搖使溶解，取1～3μl注入氣相色譜儀，測定，計(jì)算，即得。2024/11/13第十二章制劑分析復(fù)方己酸羥孕酮注射液CompoundHydroxyprogesteroneCaproateInjection本品為己酸羥孕酮和戊酸雌二醇的滅菌油溶液。

【含量測定】照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測定。 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(85∶15)為流動(dòng)相；流速每分鐘0.7ml；檢測波長為225nm。

測定法

用內(nèi)容量移液管精密量取本品1.0ml，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為戊酸雌二醇供試品溶液；精密量取1.0ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為己酸羥孕酮供試品溶液；取此兩種供試品溶液各10μl，分別注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積?！?.，依法測定，計(jì)算，即得?！疽?guī)格】1ml∶己酸羥孕酮250mg與戊酸雌二醇5mg2024/11/13第十二章制劑分析2、溶劑提取-HPLC法用適當(dāng)溶劑提取，部分分離后測定。如：苯丙酸諾龍、黃體酮、丙酸睪酮等注射液丙酸睪酮注射液

TestosteronePropionateInjection本品為丙酸睪酮的滅菌油溶液。

【含量測定】HPLC測定：ODS柱；甲醇-水(70∶30)流動(dòng)相； 檢測波長254nm。柱效和分離度應(yīng)符合要求。

內(nèi)標(biāo)溶液的制備

取苯丙酸諾龍約40mg，精密稱定，置25ml量瓶中，甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。

測定法用內(nèi)容量移液管精密量取本品適量(約相當(dāng)于丙酸睪酮50mg)，置50ml量瓶中，用乙醚分?jǐn)?shù)次洗滌移液管內(nèi)壁，洗液并入量瓶中，加乙醚稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml置具塞離心管中，在溫水浴內(nèi)使乙醚揮散；用甲醇振搖提取4次(第1～3次各5ml，第4次3ml)，每次振搖10分鐘后離心15分鐘，并用滴管將甲醇液移置25ml量瓶中，合并提取液，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液5ml,用甲醇稀釋至刻度，搖勻，取5～10μl注入液相色譜儀，測定，即得?！疽?guī)格】(1)1ml∶10mg(2)1ml∶25mg(3)1ml∶50mg2024/11/13第十二章制劑分析3、柱分配色譜(1)USP測定丙酸睪酮注射液(美國藥典)支持劑：硅烷化硅藻土固定相：正庚烷流動(dòng)相：95%乙醇2024/11/13第十二章制劑分析本品為罌粟科植物罌粟PapaversomniferumL.的未成熟蒴果被劃破后滲出的乳狀液經(jīng)干燥制成。含嗎啡按無水嗎啡(C17H19NO3)計(jì)算，不得少于9.5%。

由于樣品組成復(fù)雜，用固相萃取法(SPE)對(duì)供試品進(jìn)行預(yù)處理后，離子對(duì)-HPLC分析。

【含量測定】

照高效液相色譜法(附錄ⅤD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-0.005mol/L庚烷磺酸鈉溶液-乙腈(5∶5∶2)為流動(dòng)相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按嗎啡峰計(jì)算應(yīng)不低于1000。(2)阿片Opium中嗎啡的含量測定2024/11/13第十二章制劑分析測定法

(SPE柱準(zhǔn)備)

取以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的固相小柱一支，加甲醇-水(3∶1)混合溶液浸泡約20分鐘后，依次加混合溶液10ml和水5ml各沖洗一次，用pH≈9的氨試液沖洗至流出液pH≈9(堿性)，待用。

(供試品溶液的制備)

取本品約5g，研細(xì)(過五號(hào)篩)，精密稱取約1g,置200ml量瓶中，加5%醋酸溶液適量，超聲處理30分鐘，取出，放冷，用5%醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液0.5ml，置上述固相柱上，加氨溶液(1→2)2滴(調(diào)pH≈9)，搖勻(堿化供試液上SPE柱)，待溶劑滴盡后，用水20ml沖洗，加含20%甲醇的5%醋酸溶液洗脫，收集洗脫液5.0ml，搖勻，精密吸取洗脫液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取在105℃干燥2小時(shí)的嗎啡對(duì)照品，用含10%甲醇的5%醋酸溶液配制成每1ml約含嗎啡0.15mg的溶液，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。2024/11/13第十二章制劑分析二、注射劑中常見附加劑的干擾和排除各種附加成份：pH值調(diào)節(jié)劑酸，堿滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉增溶劑鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑亞硫酸鈉等止痛劑苯甲醇（防腐劑）抑菌劑三氯叔丁醇，苯酚2024/11/13第十二章制劑分析可選方法：※主藥量大，附加成份不干擾容量法或重量法測定※主藥可溶于有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑提取后測定※主藥量少光譜法或色譜法2024/11/13第十二章制劑分析抗氧劑Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5VitC干擾1UV法VitC：例鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪測量波長測量波長2024/11/13第十二章制劑分析2024/11/13第十二章制劑分析干擾2氧化還原反應(yīng)碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法2024/11/13第十二章制劑分析排除1加掩蔽劑丙酮或甲醛2024/11/13第十二章制劑分析注：甲醛亦是還原劑，其作掩蔽劑時(shí)，宜選氧化電位低的氧化劑測定藥物2024/11/13第十二章制劑分析排除2加酸分解法使抗氧劑分解Na2SO3Na2S2O5+H+SO2↑

+H2ONaHSO3Na2S2O3△+H+NaCl+H2SO3NaCl+H2S2O3S+H2SO3△△△SO2↑

+H2O2024/11/13第十二章制劑分析排除3加弱氧化劑法H2O2、HNO32024/11/13第十二章制劑分析排除4提取分離法排除5改用其他方法測定如UV法例重酒石酸間羥胺原料溴量法注射液

UV法(含焦亞硫酸)2024/11/13第十二章制劑分析溶劑油干擾：油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有UV吸收排除：（1）主藥量大，取樣量少稀釋后直接測定（以空白溶劑油作空白對(duì)照）（2）柱色譜或TLC法分離后測定（3）提取后HPLC法測定（4）容量法測定2024/11/13第十二章制劑分析例維生素K1注射液含量測定ChP（1985）柱色譜——UV法ChP（1990）HPLC法（外標(biāo)法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）2024/11/13第十二章制劑分析例丙酸睪酮注射液含量測定USP（21）柱色譜——UV法ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例碘化油注射液含量測定△2024/11/13第十二章制劑分析例黃體酮注射液含量測定ChP（2005）甲醇提取——HPLC法“移液管”停留15〃后移液管內(nèi)剩余溶液為標(biāo)示刻度外的體積“內(nèi)容量移液管”移液管內(nèi)凈體積為標(biāo)示刻度內(nèi)體積2024/11/13第十二章制劑分析其他1.穩(wěn)定劑例10%葡萄糖酸鈣注射液氫氧化鈣、乳酸干擾:配位滴定法措施:*規(guī)定加入量≤5.0%含鈣量*規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應(yīng)為標(biāo)示量的97.0～107.0%2024/11/13第十二章制劑分析2.防腐劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾:酸堿滴定法UV法氧化還原滴定法2024/11/13第十二章制劑分析3.溶劑水干擾:非水溶液滴定法排除:藥物遇熱穩(wěn)定時(shí)有機(jī)溶劑提取后測定

蒸干后測定藥物遇熱會(huì)分解2024/11/13第十二章制劑分析藥物制劑中的附加劑，可能會(huì)對(duì)藥物的測定與檢查造成影響。制劑中藥物的標(biāo)示量較低。制劑與其原料藥的測定法常常不同。制劑含量一般均用百分標(biāo)示量表示。三、制劑含量測定應(yīng)用示例2024/11/13第十二章制劑分析(一)鹽酸苯海拉明片和注射液的含量測定鹽酸苯海拉明原料藥的含量測定：高氯酸非水滴定法(堿量)鹽酸苯海拉明片的含量測定：酸性染料比色法(靈敏)鹽酸苯海拉明注射液的含量測定：陰離子表面活性劑滴定法(雙相滴定)2024/11/13第十二章制劑分析鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride【含量測定】取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml與醋酐4ml溶解后，再加醋酸汞試液4ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于29.18mg的C17H21NO·HCl。本品為N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽。按干燥品計(jì)算，含C17H21NO·HCl不得少于99.0％。

堿性藥物，采用高氯酸非水滴定，加醋酸汞試液消除鹵酸根干擾。2024/11/13第十二章制劑分析

鹽酸苯海拉明片

DiphenhydramineHydrochlorideTablets

堿性藥物，水溶液酸性條件下為陽離子，與陰離子酸性染料結(jié)合成離子對(duì)，離子對(duì)為氯仿提取、比色。【含量測定】對(duì)照品溶液的制備精密稱取鹽酸苯海拉明對(duì)照品50mg，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備取本品10片，除去糖衣后精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸苯海拉明50mg)置100ml量瓶中，加水適量使鹽酸苯海拉明溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，置另一100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。【規(guī)格】

25mg2024/11/13第十二章制劑分析溴甲酚綠溶液的制備取溴甲酚綠50mg，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液0.7ml溶解后，加0.1mol/L鄰苯二甲酸氫鉀溶液50ml，0.1mol/L鹽酸溶液3.5ml，加水稀釋成100ml，搖勻，濾過，pH值為3.8。測定法精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各2ml，分別置分液漏斗中，各加水5ml與溴甲酚綠溶液3.0ml，搖勻，分別精密加氯仿10ml，振搖提取3分鐘，靜置分層后，分取氯仿液至具塞離心管中，離心(2500轉(zhuǎn)／分)10分鐘，取澄清的氯仿液，照分光光度法(附錄ⅣB)，在415nm的波長處分別測定吸收度，計(jì)算，即得。2024/11/13第十二章制劑分析含量計(jì)算公式(標(biāo)示量%,C%):式中:

Ax供試品溶液的吸收度

Ar對(duì)照品溶液的吸收度

wr為對(duì)照品的稱樣量（mg）

Wx為片粉的稱樣量（g）

W為平均片重（g/片）

CL(mg/Tab)為標(biāo)示量由于供試品溶液和對(duì)照品溶液的稀釋倍數(shù)相同，所以計(jì)算時(shí)稀釋倍數(shù)。2024/11/13第十二章制劑分析本品為鹽酸苯海拉明的滅菌水溶液。陰離子表面活性劑(烷基磺酸鹽)滴定法(雙相滴定：水(酸性)－氯仿)用于呈陽離子態(tài)的堿性藥物滴定?！竞繙y定】精密量取本品適量(約相當(dāng)于鹽酸苯海拉明20mg)，置具塞錐形瓶中，加水20ml，加氯仿50ml與稀硫酸5ml，再加二甲基黃-溶劑藍(lán)19混合指示液1ml，用磺基丁二酸鈉二辛酯試液滴定，至近終點(diǎn)時(shí)強(qiáng)力振搖，繼續(xù)滴定至氯仿層由綠色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t灰色；另精密稱取鹽酸苯海拉明對(duì)照品約20mg，照上述方法自“置具塞錐形瓶中”起，依法測定，根據(jù)二者消耗磺基丁二酸鈉二辛酯試液的量(ml)的比值計(jì)算，即得。【規(guī)格】

1ml∶20mg

溶劑藍(lán)19

氯仿層顯綠色襯托

二甲基黃為堿性染料(黃色)水層，終點(diǎn)時(shí)與烷基磺酸鹽陰離子結(jié)合成離子對(duì)

氯仿層顯紅灰色鹽酸苯海拉明注射液DiphenhydramineHydrochlorideInjection2024/11/13第十二章制劑分析陰離子表面活性劑滴定法

測定的其它藥物：

克霉唑軟膏、栓、溶液

鹽酸胺碘酮片

硝酸益康唑軟膏

鹽酸氯丙那林片(含量及均勻度)

鹽酸苯海索片(含量及均勻度)

BenzhexolHydrochlorideTablets2024/11/13第十二章制劑分析【含量測定】取本品25片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量