Irisin與代謝性疾病

Irisin（鳶尾(yuānwěi)素）與代謝性疾病

第三軍醫(yī)大學西南(xīnán)醫(yī)院內(nèi)分泌科共六十一頁脂肪組織（adiposetissue，AT）主要(zhǔyào)由大量群集的脂肪細胞構成，由疏松結締組織分隔成小葉。根據(jù)脂肪細胞結構和功能的不同，脂肪組織分為兩類：WAT、BAT。共六十一頁

按脂肪細胞結構(jiégòu)和功能不同分為2型：

棕色脂肪白色脂肪共六十一頁皮下脂肪--鴨梨(yālí)型身材通常脂肪容易堆積在下半身，容易導致腰部以下的骨關節(jié)病變和皮膚病變。

內(nèi)臟脂肪--蘋果型身材

腹型肥胖脂肪堆積在內(nèi)臟及軀干中，尤以肚子最為明顯，最容易引起心血管方面的疾病，因為脂肪堆積并包裹內(nèi)臟，易造成脂肪肝及膽結石等病變。共六十一頁白（黃）色脂肪組織（WAT）黃色（在哺乳動物呈白色），即通常說的脂肪組織。它由大量單泡脂肪細胞集聚而成，細胞中央有一大脂滴，胞質呈薄層，位于細胞周緣(zhōuyuán)，包繞脂滴。在HE切片上，脂滴被溶解成一大空泡。胞核扁圓形，被脂滴推擠到細胞一側，連同部分胞質呈新月形。黃色脂肪組織主要分布在皮下、網(wǎng)膜和系膜等處，約占成人體重的10％功能：是體內(nèi)最大的貯能庫，參與能量代謝，并具有產(chǎn)生熱量、維持體溫、緩沖保護和支持填充等作用。在一般正常情況下，人體所消耗的能源物質60%～80%來自體內(nèi)的糖分，在短期饑餓情況下，則主要由體內(nèi)的脂肪供能。共六十一頁棕色(zōngsè)脂肪組織（BAT）棕色其特點是組織中有豐富的毛細血管，脂肪細胞內(nèi)散在許多小脂滴，線粒體大而豐富，核圓形，位于細胞中央。這種脂肪細胞稱為多泡脂肪細胞。棕色脂肪組織在成人極少或無，新生兒及冬眠(dōngmián)動物較多，在新生兒主要分布在肩胛間區(qū)、腋窩及頸后部等處。主要功能是：在寒冷的刺激下，棕色脂肪細胞內(nèi)的脂類分解、氧化，散發(fā)大量熱能，有利于新生兒的抗寒和維持冬眠動物的體溫。而不轉變?yōu)榛瘜W能。這一功能受交感神經(jīng)調(diào)節(jié)。共六十一頁棕色(zōngsè)脂肪組織的再認識棕色脂肪組織在成人極少或無，過去一直認為在成人無活性2004年，Truong用氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET），首次發(fā)現(xiàn)腫瘤和成人體內(nèi)存在(cúnzài)著有活性的BAT。通過使用PET掃描儀觀察到亮的很小的區(qū)域，那些就是人體內(nèi)的棕色脂肪組織。它們非?；钴S地消耗葡萄糖，以產(chǎn)生熱量，在PET掃描儀上顯示是亮的。

2008年底Science雜志公布了該刊評出的2008年度十大科學突破，其中一項-----棕色脂肪2012年

ADA年會上，班廷獎-----棕色脂肪研究共六十一頁WAT與BAT的對比(duìbǐ)成分（脂滴）線粒體細胞色素血管特異性的表達基因功能受涼等刺激WAT1個大的很少無儲存能量分泌許多細胞因子無BAT多個小的多有通過UCP等產(chǎn)熱耗能增多共六十一頁2012班廷(bāntínɡ)獎2012班廷獎授與哈佛醫(yī)學院和波士頓Dana-Farber癌癥研究所的細胞生物學&醫(yī)學教授BruceSpiegelman博士，表彰他在脂肪調(diào)控方面的系列研究他以“脂肪生成的轉錄控制－代謝性疾病的新治療TranscriptionalControlofAdipogenesis-TowardaNewGenerationofTherapeuticsforMetabolicDisease”為題，作了精彩報告，敘述了一種新發(fā)現(xiàn)的糖代謝關鍵(guānjiàn)調(diào)節(jié)激素——Irisin和淺棕色脂肪組織（Beigefatcell）。共六十一頁脂肪組織調(diào)節(jié)(tiáojié)因子Spiegelman博士(bóshì)的團隊已發(fā)現(xiàn)多種脂肪組織調(diào)節(jié)因子，包括PRDM16、PGC-1α、Fndc5和Irisin等。PRDM16水平升高可使白色脂肪轉為淺棕色脂肪，可調(diào)控棕色脂肪細胞前身轉變?yōu)榧∪饨M織，也可使原始肌肉組織轉化為棕色脂肪。PGC-1α:在小鼠和人類，劇烈運動時PGC-1α表達增加，線粒體生物合成增加，氧化增強，血管形成增加，從而具有抗氧化應激作用。在組織培養(yǎng)中，PGC-1α刺激葡萄糖的攝取和血管形成，并具有抗肌營養(yǎng)不良和萎縮的效果。共六十一頁Fndc5新的研究提示，運動可產(chǎn)生一種分泌性蛋白質分子Fndc5，能提高具有燃燒能量功能的淺棕色脂肪數(shù)量(shùliàng)。Fndc5基因mRNA序列在人與小鼠之間完全相同，它與胰島素之間有85%同源性，而與胰高血糖素之間有90%同源性。肥胖小鼠接受帶有Fndc5基因的腺病毒轉染后，增加了葡萄糖耐量和能量的動態(tài)平衡。FNDC5在肌肉、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)很豐富FNDC5是運動和PGC-1α誘導的蛋白質，被切割釋放出112個氨基酸的多肽-Irisin，共六十一頁IrisinFndc5能夠裂解釋放出具有112個氨基酸的多肽，該研究小組將其命名為新發(fā)現(xiàn)的激素——Irisin，取名自希臘彩虹女神Iris。Irisin在人類和小鼠中100%同源在組織培養(yǎng)中，Irisin增加了300%的細胞呼吸。對于肥胖人群，運動訓練4周后循環(huán)中Irisin增加40%~60%。Spiegelman博士(bóshì)指出，Irisin可致白色脂肪“棕色變”反應，可優(yōu)先作用于beige細胞，減少代謝性疾病發(fā)生。irisin可使胰島素水平下降，糖水平改善。Irisin可作用在其他組織，如腦、肝、心臟、骨骼肌等，從而對某些疾病治療中起作用。共六十一頁鳶(yuān)尾素，英文名Irisin。2012年1月發(fā)表在《自然》雜志發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)一類棕色脂肪以及轉化脂肪類型的新激素。研究者說：Iris是彩虹女神，又被稱作信使女神，于是我們將這種激素命名為“Irisin”（鳶尾素）共六十一頁研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)過(jīngguò)鍛煉之后的肌肉會分泌一種叫PGC-1α的蛋白，該蛋白調(diào)控的下游因子之一可以通過剪切和修飾形成鳶尾素。鳶尾素可以作用于白色脂肪細胞，誘導其轉化為棕色脂肪細胞。而棕色脂肪組織在成人體內(nèi)的含量雖然少，其產(chǎn)熱效率卻極高，被激活的棕色脂肪組織通過快速消耗葡萄糖和脂防來發(fā)熱，當它自身儲存的脂肪消耗殆盡，身體其他部位儲存的白色脂肪就成為新燃料，呈現(xiàn)出星火燎原之勢。

共六十一頁來源和分子結構Irisin的前體為纖連蛋白Ⅲ型結構域含有蛋白5(FNDC5)，經(jīng)過剪切和修飾后形成irisin。Irisin肽段主要來自FNDC5的N末端纖連蛋白Ⅲ結構域[N.terminalfibronectinm(FNm)domain]¨

Irisin由112個氨基酸組成(zǔchénɡ)，相對分子質量為12000。共六十一頁機體分布FNDC5mRNA主要表達于骨骼中，其他含肌肉較多的組織器官如心臟、舌、直腸也表達較多。此外，脂肪、大腦(dànǎo)、卵巢、睪丸、食管、甲狀腺、腎臟、肝臟、肺臟等也有一定含量。血漿、腦脊液、唾液、乳汁等組織體液中可檢測到irisin¨’。共六十一頁在成年人，F(xiàn)NDC5高度表達于肌肉及富含肌肉的心包和腸組織；中度表達于心臟(xīnzàng)；低度表達于腦、腎臟、肝臟、肺臟及脂肪組織。由于骨骼肌中FNDC5基因表達量是脂肪組織的200倍，irisin仍然主要由骨骼肌合成分泌，而脂肪組織更多時候扮演的是靶組織的角色。HuhJY，PanagiotouG，MougiosV，eta1．FNDC5andirisininhumans：I．PredictorsofcirculatingconcentrationsinseYumandplasmaandII．mRNAexpressionandcirculatingconcentrationsinresponsetoweightlossandexercise[J]．Metabolism，2012，61(12)：1725-1738．DOI：10．1016／j．metabo1．2012．09．002共六十一頁irisin由骨骼肌合成分泌、通過血液循環(huán)到達白色脂肪細胞的循環(huán)，irisin能夠激發(fā)脂肪組織FNDC5mRNA自身合成分泌irisin，后者會反饋促進骨骼肌產(chǎn)生irisin釋放入血，形成“irisin正反饋”，疊加促進白色脂肪棕色(zōngsè)化的進程Moreno-NavarreteJM，OrtegaF，SerranoM，eta1．Irisinisexpressedandproducedbyhumanmuscleandadiposetissueinas—sociationwithobesityandinsulinresistance[J]．JClinEndoerinolMetab，2013，98(4)：E769-E778．DOI：10．1210／jc．2012—2749．共六十一頁受體Bostrm等推測irisin受體是一種細胞膜受體，受體被激活后將信號在胞內(nèi)傳遞到達線粒體UCP1，引起耗能產(chǎn)熱。Irisin在體內(nèi)(tǐnèi)可形成二聚體，而二聚體形式有利于irisin作為配體與其受體結合并激活受體。Irisin二聚體的發(fā)現(xiàn)表明存在irisin受體的可能性很大。共六十一頁誘導因素:如運動、饑餓、寒冷、高溫、n-3脂肪酸等生理、物理、生化因素可引起FNDC5／irisin表達及分泌增多¨。某些(mǒuxiē)病理因素如肥胖、胰島素抵抗等可導致FNDC5／irisin分泌發(fā)生變化。共六十一頁質譜分析結果表明，F(xiàn)NDC5在切除N端信號肽后，在112號谷氨酸處被蛋白水解酶裂解，形成一段約110個氨基酸的多肽(duōtài)片段，即Irisin。Irisin的序列在種屬間高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同。共六十一頁共六十一頁Irisin與代謝性疾病

相關(xiāngguān)的生物學功能1.介導白色脂肪細胞棕色化

哺乳動物體內(nèi)的脂肪組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，兩者的重要區(qū)別在于棕色脂肪細胞有較高含量的線粒體和UCP1、鋅指蛋白16(PRdomaincontaining16，PRDM16，棕色脂肪基因標志物)的高表達。研究證實，含有較高棕色脂肪組織的小鼠表現(xiàn)出更低的血漿游離脂肪酸水平、更輕的體質量、更高的胰島素敏感性，更能抵御(dǐyù)糖尿病及其他代謝性疾病的發(fā)生。共六十一頁不同于貯存能量的白色脂肪組織，棕色脂肪組織能夠更快地根據(jù)體質量增加量而提高機體能量消耗以對抗肥胖。Irisin介導白色脂肪細胞棕色化后，加快脂肪動員、促進其燃燒，增加能量釋放、滿足人體(réntǐ)運動帶來的能量負荷的同時減少體脂量，從而發(fā)揮減重作用；更重要的是其促進了葡萄糖吸收、脂肪酸合成，改善了糖脂代謝，并能提高棕色脂肪樣細胞占比，從而啟動良性的代謝循環(huán)。共六十一頁2.促進脂肪組織耗能產(chǎn)熱

促進脂肪組織耗能產(chǎn)熱是irisin的主要功能之一。Irisin通過上調(diào)白色和棕色脂肪組織中UCP1mRNA和蛋白質的表達，增加氧耗和能耗，導致機體產(chǎn)熱增加。Irisin對UCP1的作用呈劑量一反應(fǎnyìng)關系。體外研究發(fā)現(xiàn)FNDC5／irisin可抑制脂肪細胞的分化，并可促進骨骼肌細胞分化和增長¨。共六十一頁3.緩解胰島素抵抗除了使白色脂肪細胞棕色化，促進脂肪的燃燒和減少，在這個意義上減少胰島素抵抗外，irisin還可以通過其他多種途徑來增加外周組織(zǔzhī)(脂肪、骨骼肌、肝臟組織(zǔzhī))對胰島素的敏感性，以緩解尤其是飲食誘導的胰島素抵抗。共六十一頁中等程度提高循環(huán)irisin水平也足以有效地增加能量消耗、改善飲食誘導的胰島素抵抗。提高irisin水平可能改善肝臟脂肪變性、緩解肝臟的胰島素抵抗。過氧化物酶體增殖物活化(huóhuà)受體(PPAR)僅可誘導肝組織中成纖維細胞生長因子21的表達，后者通過上調(diào)PGC-1蛋白水平，促進肝內(nèi)脂肪酸的氧化、增加葡萄糖的攝取以及介導肝內(nèi)甘油三酯(IHTG)的清除。而irisin水平本身與IHTG呈負相關。FisherFM，KleinerS，DourisN，eta1．FGF21regulatesPGC—laandbrowningofwhiteadiposetissuesinadaptivetherrnogenesis[J]．GenesDev，2012，26(3)：271-281．DOI：10．1101／gad．177857．111共六十一頁

irisin水平的升高還能在一定(yīdìng)程度上保護胰島B細胞功能。Moreno—Navarrete等發(fā)現(xiàn)，脂肪組FNDC5基因表達與腫瘤壞死因子呈負相關。鑒于，腫瘤壞死因子可增加人體和動物實驗模型胰島B細胞凋亡，F(xiàn)NDC5表達后水解而得的irisin對胰島B細胞可能具有保護作用。WangC，GuanY，YangJ．Cytokinesintheprogressionofpan—creaticB—celldysfunction[J]．IntJEndocrinol，2010，2010：515136．DOI：10．1155／201O／515136．共六十一頁

小結：Irisin是一種調(diào)節(jié)糖脂代謝的新激素。它是由肌肉分泌的一種肌肉因子，其前體物質為Ⅲ型纖連蛋白結構域5(FNDC5)。運動可以促進骨骼肌表達過氧化物酶體增殖物激活受體y輔助激活因子PGC1d，PGC1d誘導FNDC5表達，F(xiàn)NDC5斷裂形成分泌性肌肉因子Irisin，從而誘導白色脂肪棕色化，導致能量消耗增多，體質量減輕(jiǎnqīng)，改善糖耐量和胰島素抵抗。

Irisin有望成為糖尿病及肥胖癥的新一代治療靶點共六十一頁Irisin與肥胖(féipàng)外源性給予Irisin可顯著減輕高脂飲食誘導的小鼠肥胖在正常飲食BALB／c小鼠及C57BIM6小鼠，靜脈注射含F(xiàn)NDC5全長的腺病毒10d后，發(fā)現(xiàn)皮下脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1(uncouplingprotein1，UCP1)的表達升高至13倍，免疫組織化學結果顯示UCP1陽性細胞增多，脂肪細胞數(shù)量增加，但對體質量沒有明顯作用。然而，在高脂飲食誘導的肥胖C57BL／6小鼠，靜脈注射含F(xiàn)NDC5全長的腺病毒10d后，與對照組相比，小鼠白天及夜晚(yèwǎn)的能量消耗均顯著增加，體質量顯著減輕?。上述實驗提示，只有在肥胖狀態(tài)下給予外源性Irisin才具有減輕體質量的效應。對人的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血中Irisin與體質量指數(shù)、血糖等呈正相關，與年齡、胰島素、膽固醇等指標呈負相關。HuhJY，PanagiotouG，MougiosV，eta1．FNDC5andIrisininhumans：I．PredictorsofcirculatingconcentrationsinselumandplasmaandⅡ．mRNAexpressionandcirculatingconcentrationsinresponsetoweightlossandexercise[J]．Metabolism，2012，61(12)：1725-1738．共六十一頁楊梅麗王宏濤中華內(nèi)分泌代謝(dàixiè)雜志2015年5月第31卷第5期417共六十一頁Irisin與超重／肥胖

及相關(xiāngguān)代謝參數(shù)的研究175名上海市4O～60歲身體健康的人群。血清Irisin用酶聯(lián)免疫吸附法測定。結果超重／肥胖者血Irisiu水平較正常體重者降低(P<O．05)。血Irisin水平與空腹(kōngfù)血糖(r=0．224，P<0．05)、HbA(r=0．281，P<0．05)、總膽固醇(r=0．203，P<O．05)、高密度脂蛋白膽固醇(r=0．199，P<O．05)、低密度脂蛋白膽固醇(r=0．195，P<0．05)呈正相關，而與肌酐(r=一0．184，P<O．05)呈負相關。多元回歸分析顯示，Irisin水平與超重／肥胖負相關(OR=0．994，95％C／0．989～0．998，P=0．004)。結論：超重／肥胖者血Irisin水平較正常體重者偏低，且Irisin與超重／肥胖呈負相關。共六十一頁irisin與非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）研究(yánjiū)發(fā)現(xiàn)，與體重正常者相比，NAFLD患者和無NAFLD的肥胖者血清irisin水平明顯升高。NAFLD患者及脂肪性肝炎患者血清irisin水平比脂肪變性者有升高趨勢，而門脈炎性反應者血清irisin水平則明顯高于無門脈炎性反應者。血清irisin水平可能與NAFLD炎性反應及其程度有關。共六十一頁Irisin與高血脂、代謝(dàixiè)綜合征血脂紊亂研究顯示，代謝綜合征患者血清irisin水平明顯升高，與升高的循環(huán)血甘油三酯和低密度脂蛋白．膽固醇呈正相關。肥胖者經(jīng)8周低能量(néngliàng)飲食降低體重后，隨著血甘油三酯水平的下降，血irisin水平也明顯下降。限制能量攝入8周使體重下降后，代謝綜合征患者血漿irisin水平的下降與總膽固醇、總膽固醇／高密度脂蛋白-膽固醇比值、低密度脂蛋白．膽固醇、載脂蛋白的下降均呈顯著相關。共六十一頁irisin與動脈(dòngmài)粥樣硬化外周血irisin水平升高與動脈粥樣硬化(yìnghuà)有關。校正年齡、性別和體重指數(shù)后，irisin水平與體脂量、頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關。頸動脈內(nèi)膜越厚，血irisin水平越高高血壓研究顯示，代謝綜合征患者血irisin水平明顯升高，與收縮壓、舒張壓以及空腹血糖、甘油三酯、體重指數(shù)呈顯著正相關。共六十一頁.Irisin與多囊卵巢(luǎncháo)綜合征研究表明Irisin可能為治療PCOS患者提供新的方向認為Irisin水平與IR密切相關(xiāngguān)，血清Irisin水平增加可能是IR引起的代償性反應，以改善胰島素敏感性及相關(xiāngguān)糖脂代謝紊亂，經(jīng)二甲雙胍治療，IR狀態(tài)改善后，Irisin水平則隨之降低。Li等研究發(fā)現(xiàn)，高雄激素指數(shù)（FAI）的PCOS患者比低FAI的PCOS患者Irisin水平明顯較高［（203.00±83．60）μg/L與（174.50±61．20）μg/L，P＜0.05］，且Irisin水平與FAI呈正相關。PCOS患者存在肥胖、IR、高雄激素血癥等一系列的代謝紊亂，是造成不孕的直接原因，也是糖尿病、心血管疾病發(fā)病的潛在因素。早期診斷，可以預防相關代謝疾病發(fā)生。共六十一頁Irisin是一種新的脂肪細胞因子，在PCOS患者體內(nèi)顯著增加，與PCOS患者的肥胖，胰島素抵抗，高雄激素血癥，糖尿病及心血管風險顯著相關。因此，認為PCOS患者血清Irisin水平的升高是一種代償性的保護機制，以減輕代謝紊亂(wěnluàn)及相關并發(fā)癥的發(fā)生。其機制為Irisin能通過促進白色脂肪組織棕色化的作用，從而增加能量消耗，減輕體重改善IR，進而減少糖尿病及相關心血管并發(fā)癥發(fā)生風險楊梅(yángméi)麗王宏濤中華內(nèi)分泌代謝雜志2015年5月第31卷第5期417共六十一頁2型糖尿病患者血清Irisin水平(shuǐpíng)

及其與臨床代謝參數(shù)的相關性選取2015年1-9月收治(shōuzhì)的T2DM患者96例作為T2DM組，另選取同期健康志愿者60例作為對照組，比較兩組一般臨床資料、骨骼肌量、體脂肪量、體脂百分比（BFR）、實驗室臨床代謝指標，采用Pearson相關分析探討血清Irisin與各臨床代謝參數(shù)的關系，多元線性回歸分析影響血清Irisin的獨立相關因子。結論：T2DM患者血清Irisin水平降低，WHR、HOMA-IR是其獨立負影響因子，Irisin可能參與了T2DM糖脂代謝紊亂及組織器官損傷的發(fā)生發(fā)展過程。共六十一頁共六十一頁Irisin與2型糖尿?。═2DM)檢測365例2型糖尿病患者循環(huán)血irisin水平，觀察(guānchá)到伴有慢性腎病的2型糖尿病患者血漿irisin水平明顯下降。相關分析顯示，腎病越嚴重，irisin水平下降越明顯。年齡越大，血壓越高，irisin水平越低。伴有繼發(fā)性腎功能不全的2型糖尿病患者，血漿irisin水平與體重指數(shù)、體脂量、體脂百分比和估計的腎小球濾過率呈正相關。共六十一頁Irisin與妊娠期糖尿?。℅DM)Kuzmicki等對妊娠晚期(wǎnqī)(孕28~30周)孕婦(GDM130例，健康孕婦140例，2組BMI均超過24kg/m2)的血清Irisin水平進行研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者較正常孕婦的血清Irisin水平低，而正常孕婦的血清Irisin水平與胰島素敏感性成正比，與胰島素和IR成反比。Yuksel等網(wǎng)認為GDM患者母血中的血清Irisin水平降低，而臍帶血中無差異。共六十一頁Stengel等發(fā)現(xiàn)，在肥胖合并胰島素抵抗的患者中，血漿irisin水平與空腹血糖無關(wúguān)，而與血漿胰島素水平、體脂率呈正相關。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、T2DM患者骨骼肌、脂肪組織中FNDC5表達以及血液中irisin水平較健康人均明顯降低，如Choi等對糖耐量正常與初發(fā)T2DM患者血液中的irisin及多種代謝指標進行Log~tic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，irisin與T2DM呈負相關.共六十一頁這提示，irisin參與了血糖的調(diào)節(jié)，增加irisin水平可能會預防肥胖、T2DM的發(fā)生；而與體脂率呈正相關的irisin水平的增加可能是作為一種保護性因素，代償在肥胖人群中紊亂的脂代謝過程。但仍不能確定在不同程度的肥胖、胰島素抵抗階段或不同時期(shíqī)的糖尿病病程中內(nèi)源性irisin的變化。潘玲玲，張惠杰，陳政，等．血清irisin水平與腹型肥胖成人體(réntǐ)脂率相關[J]．中華糖尿病雜志，2013，5(8)：472-476．DOI：10．3760／cma．i．issn．1674-5809．2013．08．005．共六十一頁低骨量女性血清irisin水平與年齡、血清甲狀旁腺激素和肌酐水平呈負相關，Irisin與疾病關系的研究已取得一定成果，今后實驗方案的設計和實施(shíshī)應充分考慮irisin作為代謝性激素的特點，如溫度敏感性、應激性、適應性、代償性、失代償性等，盡可能避免環(huán)境溫度、受試者饑餓程度和藥物服用、采樣時間、樣品保存時間、irisin抗體質量、測定時間等因素的影響共六十一頁Irisin在代謝性疾病方面

的運用前景(qiánjǐng)和瓶頸1.Irisin有望成為預防治療代謝性疾病的新靶點肥胖的關鍵即為白色脂肪組織比例增多；而導致T2DM發(fā)生、發(fā)展的主要因素即為胰島素抵抗和胰島B細胞功能(gōngnéng)受損。Irisin能夠介導白色脂肪細胞棕色化，提高棕色脂肪(樣)細胞占比，強化致熱效應、減少體質量，并通過多種途徑增加外周組織對胰島素的敏感性，對胰島B細胞也具有一定程度的保護作用。從生理功能(gōngnéng)上分析，irisin具有成為預防或治療代謝性疾病新靶點的可行性。共六十一頁2.運動療法和“運動抵抗”問題規(guī)律、適當?shù)倪\動是預防和管理肥胖、T2DM等的關鍵所在。規(guī)律的體育鍛煉有助于平衡血糖、血脂代謝，預防、延緩(yánhuǎn)代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展，調(diào)節(jié)血壓、改善心血管事件結局，提高生活質量。共六十一頁Bostrm等發(fā)現(xiàn)，正常情況下，運動可誘導骨骼肌表達PGC-1a，刺激FNDC5的生成(shēnɡchénɡ)、增加血漿irisin水平65％；進行l(wèi)0周耐力性訓練后的健康成人，相比不運動者，其irisin水平增加了2倍共六十一頁而有研究表明，能量限制(calorierestric．tion)療法有助于改善胰島素抵抗、降低大鼠脂肪含量，但并不伴有irisin水平的顯著提高，從而(cóngér)提示運動可能是irisin改善代謝的唯一途徑。SharmaN．CastorenaCM，CarteeGD．GreaterinsulinsensitivityinCalorierestrictedratsoccurswithunalteredcirculatinglevelsofseveralimportantmyokinesandcytokines『J]．NutrMetab(Lond)，2012，9(1)：90．DOI：10．1186／1743-7075-9-90．共六十一頁盡管irisin能夠介導白色脂肪棕色化、顯著改善糖脂代謝，仍然有部分人群無法在這個層面上從運動獲益。Hernandez-Alvarez等發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在“運動抵抗(dǐkàng)”現(xiàn)象：運動后并不能誘導骨骼肌PGC-1a表達、提高血漿irisin水平。造成該現(xiàn)象的原因可能是Myostatin-AMPK—PGC-1a僅-FNDC5-PPAR~-ifisin-UCP1通路異常?！斑\動抵抗”可能是導致肥胖、T2DM患者irisin平均水平偏低的主要原因。而irisin減少本身進一步延緩白色脂肪棕色化及胰島素抵抗的解除，可能還會加重“運動抵抗”的程度，形成惡性循環(huán)。Hemdndez．AlvarezMI．ThabitH．BurnsN，eta1．Subjectswithearly．onsettype2diabetesshowdefectiveactivationoftheskele—talmusclePGC-1{alpha}／Mitofusin-2regulatorypathwayinre—sponsetophysicalactivity[J]．DiabetesCare，2010，33(3)：645-651．D0I：10．2337／dc09．1305．共六十一頁3.外源性irisin替代技術有待開發(fā)如果患者是因為基因突變而導致“運動抵抗”并造成代謝性疾病患病風險和控制難度的增加，除了設計針對基因的靶向治療之外，通過生物技術開發(fā)具有生物活性的irisin進行(jìnxíng)外源性替代也是醫(yī)學研究值得努力的一個方向。共六十一頁作為FNDC5表達后被剪切、分泌(fēnmì)的部分，irisin的序列在所有已經(jīng)測序的哺乳類動物種類中高度保守。相比小鼠和人胰島素、胰高血糖素和瘦素的同源性分別僅為85％、90％和83％，irisin100％同源?。這意味著外源性生產(chǎn)、替代、發(fā)揮生理功能的可能性共六十一頁Irisin完整的屬性，如血漿中的存在形式、半衰期，生物學功能、病理生理及其表達調(diào)控(diàokònɡ)，受體的分布、結構特點及作用機制、影響因素等都有待進一步研究以了解、證實。共六十一頁目前關于外源性irisin替代的體內(nèi)實驗仍止步于通過靜脈注射導入FNDC5基因的腺病毒，使小鼠體內(nèi)表達irisin并發(fā)揮作用，尚未有研究證明直接外源性皮下注射的irisinfl~使體內(nèi)的白色脂肪組織發(fā)生棕色化轉變。而且給予正常飲食小鼠外源性irisin對其體重并無明顯作用，提示外源性irisin可能只有在肥胖狀態(tài)下才能發(fā)揮減輕體重的作用，或者只能緩解飲食誘導的胰島素抵抗；也說明了irisin并不是完全通過降低體重來達到緩解胰島素抵抗的目的。而在將皮下注射irisin運用于臨床治療(zhìliáo)或預防T2DM等代謝性疾病前，調(diào)試出安全范圍內(nèi)最優(yōu)白色脂肪棕色化轉變率的注射方案也是一項無法回避的任務。共六十一頁展望肌肉因子irisin的發(fā)現(xiàn)在一定程度上解釋了運動的“減肥”機制。而因其能夠增加能量消耗、降低體質量、改善胰島素敏感性、穩(wěn)定糖脂代謝，醫(yī)學工作者更多地期待于它能夠為靶向治療，甚至預防肥胖、糖尿病等代謝性疾病提供新的解決思路和治療方案，例如發(fā)展為類似胰島素的外源性irisin皮下注射來誘導皮下脂肪棕色化，從而起到防治肥胖、抗胰島素抵抗的作用。另外，從某一角度來講，irisin作為模擬運動效果的藥物被開發(fā)，受眾不僅是肥胖患者，還有希望通過口服或注射irisin來替代骨骼肌運動以保持苗條身材的部分健康人群。這并不意味著單純的外源irisin可以完全代替運動本身。若外源irisin有望研制成功，對于其適應證的界定也需要多方(duōfāng)斟酌。共六十一頁共六十一頁Irisin與糖尿病Choi等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的血清(xuèqīng)Irisin水平是降低的，并且與新發(fā)2型糖尿病的發(fā)病率呈反比，表明Irisin可能在糖耐量和2型糖尿病中發(fā)揮關鍵作用。L