自身免疫性溶血性貧血診療規(guī)范2022版

自身免疫性溶血性貧血診療規(guī)范2022版

一、概述

【定義】

自身免疫性溶血性貧血(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)是一種獲得性自身免疫性

疾病。B淋巴細(xì)胞功能異?？哼M(jìn)，產(chǎn)生抗紅細(xì)胞自身抗體，與自身紅細(xì)胞膜表面的抗原結(jié)

合,然后活化補(bǔ)體,激活巨噬細(xì)胞，使紅細(xì)胞破壞加速;或是自身抗體促進(jìn)補(bǔ)體與紅細(xì)胞結(jié)合，

使紅細(xì)胞壽命縮短，從而引起獲得性溶血性貧血的一組疾病。

【分類】

根據(jù)自身抗體與紅細(xì)胞反應(yīng)的最佳溫度，可分為溫抗體型、冷抗體型和溫冷抗體混合型。

(一)溫抗體型溫抗體與紅細(xì)胞最佳反應(yīng)溫度為37t,可分為溫性不完全抗體及溫性自

身溶血素。前者常為IgG,吸附在紅細(xì)胞膜上，通過單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)時(shí)被巨噬細(xì)胞大量吞噬

而破壞，為血管外溶血，溶血主要發(fā)生在脾臟;后者主要為IgM,罕見。按化學(xué)結(jié)構(gòu)，分為IgG、

IgM、IgA三類,主要是IgG,極少數(shù)為IgM.IgA很罕見;IgG又分為IgGNgGJgG,和IgG4亞型,

主要是IgG］和IgGj,IgG2和IgG*少見。直接抗球蛋白試驗(yàn)(directantiglobulintest,DAT)為

IgG陽性或IgG+C3陽性。

(二)冷抗體型冷抗體與紅細(xì)胞的最佳反應(yīng)溫度為0~,主要為完全抗體IgM,容易凝集紅

細(xì)胞，可結(jié)合補(bǔ)體，稱為冷凝集素(coldagglutinin,CA),多見于冷凝集素病(coldagglutinin

disease,CAD).也稱為冷凝集素綜合征(coldagglutininssyndrome,CAS),為血管內(nèi)溶血。另

有一種特殊冷抗體，稱為冷熱溶血素(Donath-Landsteiner抗體,D-L抗體)，為7SIgG抗體，

見于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥(paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH),DAT多為C3陽性

IgG陰性。

(三)混合型溫抗體與冷抗體各自識(shí)別紅細(xì)胞膜上的抗原，反應(yīng)溫度在4~37t,通常紅細(xì)

胞破壞更嚴(yán)重。

根據(jù)病因明確與否,AIHA還可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。由于診斷技術(shù)日趨完善，

繼發(fā)性病例的比例逐漸增高。見表16-2-9-1。

表16-2-9-1自身免疫性溶血性貧血的分類

分類病因

溫抗體型原發(fā)性無基礎(chǔ)疾病或病因不明

(1)淋巴細(xì)胞增殖性疾病:CLL,非霍奇金淋巴瘤，意義未明的單克隆IgM丙種球蛋白血癥，雷奇金淋

繼發(fā)性

巴瘤，自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征

(2)實(shí)體瘤/卵巢皮樣囊腫

(3)自身免疫性疾病:SLE,橋本甲狀腺炎，潰瘍性結(jié)腸炎

(4)感染:支原體;EBV,CMV,HIV,微小病毒，肝炎病毒，輪狀病毒及其他腸道病毒，腺病毒，呼吸道合

胞病毒和流感病毒;結(jié)核桿菌,布魯氏桿菌,梅毒

(5)免疫缺陷:常見變異型免疫缺陷病，原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病

(6)藥物:瞟吟類似物，頭抱菌素，哌拉西林，內(nèi)酰胺酶抑制劑

冷抗體型由冷凝集素介導(dǎo)(1)原發(fā)性CAD：通常與B淋巴細(xì)胞克隆性增殖相關(guān)

(2)繼發(fā)性CAD：支原體肺炎，傳染性單核細(xì)胞增多癥(EB病毒)，腺病毒、CMV、流感病毒、水痘

-帶狀皰疹病毒和HIV感染等;與惡性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病相關(guān)

⑴原發(fā)性：罕見

由冷熱溶血素介導(dǎo)PCH

(2)繼發(fā)性PCH：病毒感染或梅毒感染

混合型原發(fā)性無基礎(chǔ)疾病或病因不明

繼發(fā)性自身免疫性疾病如SLE；HIV(+)、免疫缺陷者的CMV感染

注:CLL慢性淋巴細(xì)胞目血病；CAD.冷凝集素病;PCH.陣發(fā)性冷性血紅蛋臺(tái)尿癥:CMV.巨細(xì)胞病毒。

【流行病學(xué)】

可在兒童(主要在5歲前)和成人發(fā)病,年發(fā)病率約為0.8-3/10萬(國外)，兒童患者男性

多于女性，成人男女患病比約1：(1.5~2)。成人患者多超過40歲，發(fā)病高峰年齡70歲，

這可能與淋巴增殖性腫瘤在老年人群高發(fā)相關(guān)。絕大多數(shù)為散發(fā)病例，家族性病例罕見。

溫抗體型占成人病例的70%~80%,兒童病例的90%；CAD約占AIHA的7.7%~25%,

幾乎都在50歲以上發(fā)病；PCH約占AIHA的1.7%~5.1%,可發(fā)生在所有年齡，以兒童常見，

男女患病比約2.1：1,無種族差異；混合型少見,50歲以上發(fā)病居多，男女患病比為1：1.5。

二、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血

【發(fā)病機(jī)制】

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的多步驟的過程，不僅涉及自

身抗體，還涉及免疫系統(tǒng)的各種效應(yīng)，包括補(bǔ)體系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞及B、T淋巴細(xì)胞。機(jī)制已

部分闡明，主要包括抗體依賴、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒以及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒。但自身耐受性

遭到破壞的機(jī)制尚未明了。

(一)紅細(xì)胞自身抗體源于B淋巴細(xì)胞對(duì)自身紅細(xì)胞抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，這是由于自

身免疫耐受狀態(tài)的破壞、免疫調(diào)節(jié)的異常和免疫監(jiān)視功能的異常等原因。樹突狀細(xì)胞和T、

B淋巴細(xì)胞在自身免疫耐受過程中起重要作用，而Thl/Th2細(xì)胞的平衡以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

(Treg)則在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，某些疾病如淋巴增殖性疾病會(huì)造成免疫監(jiān)視或識(shí)別功

能的紊亂，不能識(shí)別自身抗原而產(chǎn)生自身抗體。此外，還與遺傳素質(zhì)相關(guān)。

(二)紅細(xì)胞的破壞巨噬細(xì)胞的Fc受體(FcR)有FCRkFCRII和FCR皿三種類型，溫

抗體型的自身抗體多為不完全抗體,致敏紅細(xì)胞在通過單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)時(shí)被巨噬細(xì)胞識(shí)

別,FcR與IgG的Fc片段結(jié)合,完整吞噬致敏紅細(xì)胞，或吞噬部分紅細(xì)胞膜使紅細(xì)胞變成球

形，最后在脾臟破壞,發(fā)生血管外溶血。FcRI與IgG,及IgG,有高度親和力，通過FcRD和

FcRIH對(duì)吸附有自身抗體的紅細(xì)胞發(fā)生吞噬作用。IgG］與FcRHI結(jié)合后主要反應(yīng)為吞噬

作用,IgGs與FcRDI結(jié)合后為細(xì)胞毒溶解，最后都在脾內(nèi)破壞,IgGs對(duì)致敏紅細(xì)胞的破壞遠(yuǎn)

較其他亞型嚴(yán)重，IgG?和IgG《幾乎無反應(yīng)。溫抗體的Fc還有Clq的結(jié)合位點(diǎn)，可激活補(bǔ)體

C1,但只能到達(dá)C3階段,不能形成C5-C9膜攻擊復(fù)合物，不造成血管內(nèi)溶血。

溫抗體型AIHA的溶血速度與紅細(xì)胞表面自身抗體的數(shù)量、親和力相關(guān)，也與巨噬細(xì)

胞的數(shù)量和活動(dòng)度相關(guān)。貧血程度則與紅細(xì)胞的破壞速度和骨髓紅系代償增生的能力相關(guān)。

紅細(xì)胞的半衰期縮短至10天左右(正常半衰期約30天)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)貧血。骨髓通過增加紅

系祖細(xì)胞的數(shù)量、加速網(wǎng)織紅細(xì)胞的釋放甚至允許有核紅細(xì)胞進(jìn)入外周血來代償紅細(xì)胞的

破壞。

【臨床表現(xiàn)】

主要為貧血，以黃疸為首發(fā)表現(xiàn)者較少見。原發(fā)性AIHA通常呈慢性過程，但也有數(shù)

天內(nèi)突發(fā)嚴(yán)重貧血和黃疸。臨床癥狀依年齡、貧血程度、原發(fā)或繼發(fā)、有無其他基礎(chǔ)疾病

等而不同。在穩(wěn)定代償階段，紅細(xì)胞數(shù)可接近正常。蒼白及黃疸約見于1/3患者。超半數(shù)

有輕至中度脾大，質(zhì)硬不痛。1/3有中等肝大,不痛。淋巴結(jié)多不腫大。急性發(fā)病多發(fā)生于

小兒，特別是伴有感染者，偶見于成年，起病急驟，有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐和腹瀉，

可有休克及頭痛、煩躁以至昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。繼發(fā)性者常伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)。

血栓栓塞性疾病以抗磷脂抗體陽性者為甚，發(fā)生血栓時(shí)應(yīng)注意篩查抗磷脂抗體。妊娠可促

使溫抗體型AIHA加重或誘發(fā)首次發(fā)作，但絕大多數(shù)癥狀較輕，如治療及時(shí)，胎兒總體預(yù)后

良好。

在感染和葉酸相對(duì)缺乏時(shí)可發(fā)生危象，有的患者以危象為首發(fā)表現(xiàn)而就診。溶血危象

(hemolyticcrisis)特點(diǎn)有:①貧血突然加重，黃疸加深;②血管外溶血，尿色呈濃茶樣，血管

內(nèi)溶血?jiǎng)t有血紅蛋白尿;③網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯增高;④脾大;⑤白細(xì)胞和血小板數(shù)一般正

常;⑥骨髓為增生性貧血象。再生障礙性貧血危象(aplasticcrisis)特點(diǎn)有:①貧血突然加重,

但黃疸不加深；②網(wǎng)織紅細(xì)胞減低，甚而闕如;③全血細(xì)胞減少,如為純紅細(xì)胞AA危象則

白細(xì)胞和血小板數(shù)正常;④骨髓象增生減低,類似再生障礙性貧血，如為純紅細(xì)胞AA危象,

則僅紅系減少或缺如。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

(一)血常規(guī)檢查多數(shù)為正細(xì)胞、正色素性貧血，血片上可見多數(shù)球形紅細(xì)胞,1/3患者有

數(shù)量不等的幼紅細(xì)胞，偶見吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象。網(wǎng)織紅細(xì)胞多增高，極個(gè)別可達(dá)50%,因而

MCV增大;因網(wǎng)織紅細(xì)胞和球形紅細(xì)胞形態(tài)不同，RDW也增大。白細(xì)胞數(shù)多正常，急性溶

血階段白細(xì)胞增多，甚至有類白血病反應(yīng)，但也有并發(fā)白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少。血小板

數(shù)正常或增多。

(二)骨髓象檢查以幼紅細(xì)胞增生為特征,粒/紅比例倒置,偶見紅細(xì)胞輕度巨幼樣變。

AA危象時(shí)骨髓呈增生低下。

(三)生化檢查指標(biāo)血清總膽紅素升高，以非結(jié)合膽紅素為主，乳酸脫氫酶升高,急性溶

血時(shí)結(jié)合珠蛋白降低。

(四)抗球蛋白試驗(yàn)抗球蛋白試驗(yàn)(antiglobulintest,Coombstest)是診斷AIHA的經(jīng)典實(shí)

驗(yàn)室檢查。有直接(directantiglobulintest,DAT)和間接(indirectantiglobulintest,IAT)兩種。

DAT采用多價(jià)抗血清測(cè)定吸附在紅細(xì)胞膜上的不完全性抗體(IgG、IgA、IgM)和補(bǔ)體(C3),

稱廣譜DAT；IAT檢測(cè)血清中游離抗體或補(bǔ)體,對(duì)診斷藥物誘發(fā)的免疫性溶血及同種抗體

介導(dǎo)的溶血有價(jià)值。廣譜DAT陽性，還需用特異單價(jià)抗血清檢測(cè)亞型。抗IgG和抗C3

型占67%,紅細(xì)胞破壞最嚴(yán)重,貧血最重。單獨(dú)抗IgG型占20%,溶血中等。單獨(dú)抗C3型占

13%,溶血最輕?？笽gA和抗IgM型均罕見。

DAT陽性必須每個(gè)紅細(xì)胞上至少有300-400個(gè)IgG分子或60~115個(gè)C3分子，抗體量

不夠或低親和力抗體被洗脫時(shí)可出現(xiàn)假陰性。更敏感的檢測(cè)方法如流式細(xì)胞術(shù)可能檢出抗

紅細(xì)胞抗體。真正DAT陰性的AIHA極少。

DAT陽性不一定有溶血性貧血。在正常獻(xiàn)血者和普通住院患者中，可檢出1/15

000-1/100的DAT陽性而無臨床溶血表現(xiàn)，稱DAT假陽性，主要是由于紅細(xì)胞表面吸附有

非特異性、低親和力的IgG。假陽性時(shí)，洗脫的抗體不能結(jié)合到正常紅細(xì)胞上。通過洗脫

紅細(xì)胞上的抗體并檢測(cè)其結(jié)合到正常紅細(xì)胞上的能力可以區(qū)別DAT陽性的真假。其他假陽

性的原因有:①標(biāo)本中有血塊微粒;②用硅膠管采血;③靜脈血混有低離子強(qiáng)度溶液;④高

免疫球蛋白血癥;⑤某些藥物如頭抱菌素可致血漿蛋白非特異性吸附于紅細(xì)胞表面。極少數(shù)

情況下并不是假陽性，而是AIHA進(jìn)展的一個(gè)預(yù)兆。DAT陰性IAT陽性可能系同種免疫

抗體所致，與輸血或妊娠相關(guān)，而不是自身免疫所致。

【診斷與鑒別診斷】

按下列步驟進(jìn)行診斷:①貧血是否為溶血性；②溶血是免疫性還是非免疫性;③如為

AIHA,進(jìn)一步鑒定抗體類型;④確定AIHA是原發(fā)還是繼發(fā)。

診斷標(biāo)準(zhǔn):①Hb水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)。②檢測(cè)到紅細(xì)胞自身抗體。③至少符合以下一條：

網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比＞4%或絕對(duì)值＞120x109/L；結(jié)合珠蛋白＜100mg/L；總膽紅素M17.1

Ixmol/L,以非結(jié)合膽紅素升高為主。

球形紅細(xì)胞增多要與遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥鑒別?有的AIHA可有PNH樣缺陷，使

Ham試驗(yàn)陽性,CD55和CD59表達(dá)減少，與PNH的鑒別點(diǎn)在于AIHA時(shí):①CD55和CD59

缺陷僅見于自身抗體致敏的紅細(xì)胞而骨髓有核紅細(xì)胞表達(dá)正常；②粒細(xì)胞表達(dá)CD55和

CD59正常或輕度異常;③緩解后CD55和CD59表達(dá)恢復(fù)正常。

【治療】

（-）病因治療積極尋找病因，迅速脫離病因（如藥物），控制原發(fā)病（如感染、腫瘤）。

（-）支持治療與輸血溶血活動(dòng)期補(bǔ)充葉酸（5~10mg/d）可預(yù)防因紅系增生所致的葉酸耗

竭，避免危象。應(yīng)盡量避免或減少輸血，因自身抗體會(huì)增加交叉配血難度，增大同種抗體

致溶血性輸血反應(yīng)的危險(xiǎn)。急性溶血出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)能排除同種抗體者須立刻輸注紅細(xì)胞。

慢性溶血者,Hb＞70g/L可不必輸血;Hb在50~70g/L時(shí)如有不能耐受的癥狀時(shí)可適當(dāng)輸

血;Hb＜50g/L時(shí)應(yīng)輸血。交叉配血不完全相合時(shí)，選用多份標(biāo)本交叉配血中反應(yīng)最弱的，緩

慢輸注，密切觀察有無輸血反應(yīng)。搶救時(shí)不強(qiáng)調(diào)應(yīng)用洗滌紅細(xì)胞。輸血前加用糖皮質(zhì)激素可

減少和減輕輸血反應(yīng)。注意堿化利尿、利膽去黃、電解質(zhì)平衡。

（三）一線治療無禁忌者首選糖皮質(zhì)激素。其作用機(jī)制可能為:抑制抗體產(chǎn)生;降低抗體

對(duì)紅細(xì)胞膜抗原的親和力;減少巨噬細(xì)胞FcR和C3受體數(shù)量。僅對(duì)溫抗體型療效較好，約

80%以上可獲得早期完全或部分緩解，但停藥后多數(shù)復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)較顯著。起

始劑量為（均按潑尼松計(jì)算）1~

1.5mg/（kg?d）,至HCT＞30%或Hb穩(wěn)定〉100g/L考慮減量。每周減量1次,每次減

5Tomg/d,4周內(nèi)減至20~30mg/do以后每月遞減2.5-10.Omg/d,至5mg/d,并持續(xù)2~3個(gè)月停

藥。如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則須回至先前最后一次有效劑量，至獲療效為止。如足量治療4周無改

善，則視為無效。無效或維持量＞15mg/d者，應(yīng)考慮其他療法。

（四）二線治療以下情況建議二線治療:①對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥或維持劑量＞15mg/d;②其

他禁忌或不耐受糖皮質(zhì)激素治療；?AIHA復(fù)發(fā);④難治性/重型AIHA。二線治療包括脾切

除術(shù)、給予利妥昔單抗和免疫抑制劑等。

I.脾切除術(shù)脾既是溫抗體型AIHA致敏紅細(xì)胞破壞的主要場(chǎng)所，又是產(chǎn)生抗體的器官。

脾切除術(shù)適應(yīng)證:①糖皮質(zhì)激素治療無效;②糖皮質(zhì)激素維持量＞15mg/d；③不能耐受或

有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證?？傆行?0%-75%,尚無指標(biāo)能預(yù)示其療效。一般不適用于

冷抗體型，因冷性抗體往往是依賴于補(bǔ)體的完全抗體，可直接在血液循環(huán)中引起溶血，凝

集的紅細(xì)胞有時(shí)在肝內(nèi)破壞。術(shù)后感染是主要危險(xiǎn)，其他并發(fā)癥有靜脈血栓、肺栓塞、肺

動(dòng)脈高壓等。推薦腹腔鏡切脾。有禁忌者可行脾區(qū)放療。

2.利妥昔單抗是一種與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原具有高親和力的嵌合體單抗，可迅

速清除循環(huán)中和淋巴組織中的B淋巴細(xì)胞,劑量為375mg/m2,每周1次，共4次。也有報(bào)道

小劑量利妥昔單抗在降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少不良反應(yīng)的同時(shí)，并不降低療效。監(jiān)測(cè)B淋巴細(xì)

胞水平可以指導(dǎo)控制利妥昔單抗的并發(fā)癥，包括感染、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。HBV感

染者應(yīng)在抗病毒藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。

3.免疫抑制劑非細(xì)胞毒類免疫抑制劑環(huán)抱素A多以3mg/（kg-d）起給藥，維持血藥

濃度（谷濃度）不低于150-200人￡。因環(huán)抱素A需達(dá)到有效血藥濃度后才起效,建議初期與

糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。他克莫司和霉酚酸酯用于難治性AIHA也有報(bào)道。細(xì)胞毒性免疫抑制劑

最常用的有環(huán)磷酰胺、硫睦瞟吟、長(zhǎng)春堿類藥物等，有效率為40%~60%,多數(shù)情況下仍與

糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。環(huán)磷酰胺50~150mg/d,開始3個(gè)月與糖皮質(zhì)激素合用，以后糖皮質(zhì)激素

減量以至停用，再單用免疫抑制劑6個(gè)月。硫哩瞟吟50~200mg/d。需密切觀察不良反應(yīng)。

（五）繼發(fā)性AIHA積極治療原發(fā)疾病，其余治療同原發(fā)性AIHA。

（六）其他包括靜脈丙種球蛋白、血漿置換。靜脈丙種球蛋白400mg/（kg-d）,連

用5天，但療效并不肯定。血漿置換對(duì)IgM型冷抗體效果較好（37t時(shí)80%IgM型抗體呈

游離狀態(tài)），對(duì)其他吸附在紅細(xì)胞上的溫抗體療效有限。但在嚴(yán)重病例，血漿置換可能挽

救生命。

【預(yù)后】

繼發(fā)性AIHA的預(yù)后取決于原發(fā)病的控制程度。原發(fā)性AIHA通過糖皮質(zhì)激素或/和脾

切除治療,75%的患者貧血能被糾正。少數(shù)患者溶血證據(jù)可消失，但多數(shù)患者DAT持續(xù)陽

性，可有輕度溶血復(fù)發(fā),需間斷用糖皮質(zhì)激素治療。

[Evans綜合征】

AIHA同時(shí)或相繼發(fā)生免疫性血小板減少時(shí)稱為Evans綜合征（Evanssyndrome）,可

出現(xiàn)于部分成人和兒童急性AIHA中，國內(nèi)統(tǒng)計(jì)約占AIHA的17.8%-23%,女性多于男性

（3.3：1）o少數(shù)病例還可伴有顯著粒細(xì)胞減少，可診斷為免疫性全血細(xì)胞減少，其自身抗

體直接針對(duì)紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。IgG+C3型占70%~100%,C3型17.6%~25.5%,IgG

型11.8%~14.9%,也有冷抗體或溫冷抗體混合型、Coombs試驗(yàn)陰性的Evans綜合征。病

程遷延，容易復(fù)發(fā)。通常糖皮質(zhì)激素用于控制急性發(fā)作,有些持續(xù)性血細(xì)胞減少的患者需要

延長(zhǎng)激素療程或更積極的治療。行脾切除術(shù)可能獲益，但兒童患者脾切除后感染風(fēng)險(xiǎn)增高

且易復(fù)發(fā)。

【發(fā)病機(jī)制】

（-）冷凝集素（CA）多為IgM型單克隆免疫球蛋白，在低于閾值溫度下，與紅細(xì)胞

膜抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體途徑，當(dāng)紅細(xì)胞循環(huán)到高于閾值溫度的中央部位時(shí)，紅細(xì)胞與CA解

離，結(jié)合了C3b的紅細(xì)胞被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，發(fā)生血管外溶血。CA與紅細(xì)胞抗原的親

和力弱，表現(xiàn)為溫度依賴，反應(yīng)可逆。多數(shù)CA主要針對(duì)紅細(xì)胞表面的i抗原和I抗原，少

數(shù)針對(duì)Pr抗原。由于把i抗原轉(zhuǎn)化為I抗原的酶在出生后才活化，因此成人紅細(xì)胞上都是

I抗原而沒有i抗原。支原體肺炎感染相關(guān)的CA具有抗-I特異性，傳染性單核細(xì)胞增多癥

相關(guān)的CA具有抗-i特異性?？?I抗體的重鏈段由VH4-34基因編碼，抗Pr的C4基因位于

輕鏈可變區(qū)KIVO約有10%的正常B淋巴細(xì)胞有W/4-34基因片段，這可能就是正常血清中

低滴度CA的來源。

（二）紅細(xì)胞的破壞在CAD中，紅細(xì)胞破壞的基礎(chǔ)是IgM抗體固定補(bǔ)體的能力。IgM

分子有兩個(gè)Clq結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)IgM分子足以結(jié)合C1,啟動(dòng)補(bǔ)體瀑布。正常紅細(xì)胞上有補(bǔ)體

抑制物。溫度較低的血液提供CA與紅細(xì)胞結(jié)合，啟動(dòng)紅細(xì)胞表面C3b和C4b的產(chǎn)生。進(jìn)

入溫暖的內(nèi)臟循環(huán)后，紅細(xì)胞釋放CA,但保留了C3片段。補(bǔ)體C1和免疫球蛋白重鏈Fc

段結(jié)合后，經(jīng)過經(jīng)典補(bǔ)體活化途徑,活化的C3插入紅細(xì)胞膜，引起膜滲透性的不穩(wěn)定，造

成血紅蛋白漏出。該過程的效力依賴于紅細(xì)胞表面CA的數(shù)量、激活補(bǔ)體途徑的能力及熱

波幅。熱波幅比CA效價(jià)更具有臨床意義，僅在非常低溫時(shí)有活性的CA所導(dǎo)致的損害很

輕，而在接近37七時(shí)有活性的CA導(dǎo)致的溶血?jiǎng)t很嚴(yán)重。

【臨床表現(xiàn)】

遇冷后肢體末端、耳垂、嘴唇等青紫，部分病例有網(wǎng)狀青斑，極少數(shù)出現(xiàn)肢端壞死。

此外,可出現(xiàn)貧血。黃疸不常見，肉眼血尿發(fā)生頻率低。

高親和力的CA遇冷可使紅細(xì)胞在毛細(xì)血管循環(huán)中大量凝集，手足發(fā)綃，發(fā)生血管內(nèi)

溶血，出現(xiàn)血紅蛋白尿，罕見情況下出現(xiàn)急性腎衰竭.手足發(fā)綃與Raynaud現(xiàn)象不同，沒

有蒼白、反應(yīng)性充血和局部壞疽，也不是冷球蛋白血癥的血管炎。脾大不常見，除非與B

細(xì)胞腫瘤相關(guān)。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

1-室溫時(shí)紅細(xì)胞有自凝現(xiàn)象，加熱后凝集現(xiàn)象消失常提示CAD的可能性。血液凝集使

紅細(xì)胞形成錢串狀，可能干擾自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀。

2.慢性輕度至中度貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與貧血程度成比例。可有輕度的高膽紅素血

癥，反復(fù)發(fā)作者可有含鐵血黃素尿。

3.CA試驗(yàn)陽性,4t時(shí)效價(jià)高達(dá)1：1000,甚至1：16000,3()t時(shí)在白蛋白或生理鹽水內(nèi)

凝集效價(jià)仍高者有診斷意義。

4.如果CA有寬溫幅，若DAT陽性，幾乎全為C3型。

5.如有B細(xì)胞淋巴瘤，可在血清中檢出單克隆IgM的CA。

【診斷與鑒別診斷】

CAD的診斷需同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn):①典型的臨床表現(xiàn)和體征:有溶血性貧血相關(guān)的

臨床表現(xiàn),90%的患者有遇冷后肢體末端、耳垂、嘴唇等部位青紫，部分病例有網(wǎng)狀青斑，

極少數(shù)出現(xiàn)肢端壞死;?DAT為C3陽性和/或IgM陽性;③CA滴度Ml：64。

需與PNH.PCH和冷球蛋白血癥進(jìn)行鑒別,進(jìn)一步做冷熱溶血試驗(yàn)和冷球蛋白試驗(yàn)以分

別除外PCH和冷球蛋白血癥。紅細(xì)胞自凝集現(xiàn)象明顯，應(yīng)與紅細(xì)胞錢串形成相區(qū)別，自凝

集現(xiàn)象加熱至N37P時(shí)可消失。

【治療】

尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法。原發(fā)性慢性CAD往往處于穩(wěn)定狀態(tài)，主要需避免寒冷。繼發(fā)于

感染的急性CAD以保暖及支持療法最為重要，溶血程度重時(shí)需及時(shí)輸注預(yù)加溫至接近37%

的紅細(xì)胞懸液。繼發(fā)于肺炎鏈球菌感染應(yīng)使用抗生素，繼發(fā)于病毒(EBV)感染的嚴(yán)重

CAD可考慮用短程糖皮質(zhì)激素以縮短病程。切脾無效。在慢性CAD和B細(xì)胞淋巴瘤患者，

治療主要針對(duì)腫瘤，抑制單克隆IgM的合成，降低抗體滴度，減輕溶血程度?？捎帽蕉?/p>

酸氮芥和環(huán)磷酰胺，但療效不確切。對(duì)烷化劑耐藥的原發(fā)性CAD可考慮使用氟達(dá)拉濱。

利妥昔單抗(375mg/m2每周1次,4~8次)在某些病例有效。血漿置換對(duì)IgM型冷抗體更

有效，需用5%白蛋白做置換液，以避免血漿中的補(bǔ)體加劇溶血。

【預(yù)后】

較溫抗體型好，多數(shù)患者能耐受輕度貧血,對(duì)勞動(dòng)力影響較少，能長(zhǎng)期生存,僅少數(shù)嚴(yán)重

病例死于貧血或輸血反應(yīng)。

四、陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥

【發(fā)病機(jī)制】

紅細(xì)胞表面產(chǎn)生的D-L（Donath-Landsteiner）抗體,低溫時(shí)可直接與紅細(xì)胞膜上的P

抗原結(jié)合并激活補(bǔ)體Clq,37t時(shí)與紅細(xì)胞分離，但Clq仍結(jié)合在紅細(xì)胞膜上并引發(fā)補(bǔ)體瀑布

式反應(yīng)，造成紅細(xì)胞膜真性穿孔，導(dǎo)致血管內(nèi)溶血。D-L抗體多為多克隆抗體。

【臨床表現(xiàn)】

發(fā)作前有寒冷環(huán)境暴露史，在返回溫暖環(huán)境時(shí)引發(fā)急性血管內(nèi)溶血，典型表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、

高熱（可高達(dá)40P）、無力、腰背痛、腹部不適和血紅蛋白尿，尊麻疹常見，但急性腎衰

竭罕見，嚴(yán)重血管內(nèi)溶血可致貧血。發(fā)作為自限性，多數(shù)持續(xù)數(shù)小時(shí)，偶有持續(xù)幾天者。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

發(fā)作時(shí)貧血嚴(yán)重，進(jìn)展較迅速，急性期有網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，但最終會(huì)增多。周圍血可見

紅細(xì)胞大小不一及畸形，并有球形紅細(xì)胞、紅細(xì)胞碎片、嗜堿點(diǎn)彩細(xì)胞及幼紅細(xì)胞。初始

可有短暫的白細(xì)胞減少,隨后有白細(xì)胞增多。血小板數(shù)通常正?；蛟龈摺＜t細(xì)胞滲透脆性

增加常伴有球形紅細(xì)胞增多。反復(fù)發(fā)作者有含鐵血黃素尿。D-L試驗(yàn)陽性。D